Godne uwagi przykłady wysiłków związanych z odkrywaniem leków przeciwstarzeniowych obejmują manipulacje farmakologiczne sirtuin

Proszę o kontaktoscar.xiao@wecistanche.compo więcej informacji

Choroby związane z wiekiem są głównymi przyczynami zgonów i kosztów opieki zdrowotnej. Zmniejszenie tempa starzenia przyniosłoby ogromne korzyści medyczne i finansowe. Wiadomo, że niezliczone geny i szlaki regulują starzenie się organizmów modelowych, sprzyjając rozwojowi nowych firm przeciwdziałających starzeniu się. Podejścia obejmują próby odkrywania leków, metody oparte na dużych zbiorach danych i strategie bezpośredniego kontaktu z konsumentem (DTC). Wyzwania i pułapki komercjalizacji obejmują poleganie na wynikach krótko żyjących organizmów modelowych, słabe biologiczne zrozumienie starzenia się oraz przeszkody w przeprowadzaniu badań klinicznych dotyczących starzenia. Istnieje wiele potencjalnych interwencji i celów związanych ze starzeniem się, ale biorąc pod uwagę długi czas walidacji, tylko niewielką część można zbadać pod kątem zastosowań klinicznych. Jeśli jednak uda się choćby jednej firmie, wpływ będzie ogromny.

Kliknij tutaj, aby dowiedzieć się więcej

Leczenie wielu chorób związanych z wiekiem poprzez opóźnianie procesu starzenia Marzenie o odpieraniu starości jest tak stare, jak ludzka cywilizacja. Biorąc pod uwagę globalne starzenie się populacji, opracowywanie interwencji, które chronią zdrowie w starszym wieku i opóźniają wystąpienie chorób związanych z wiekiem, jest ważniejsze niż kiedykolwiek.flawonoidy,Ponadto wiemy teraz, że możliwe jest opóźnienie starzenia w modelach zwierzęcych. Wykazano, że różne interwencje genetyczne, dietetyczne i farmakologiczne wydłużają życie, w niektórych przypadkach dramatycznie (obecnie dziesięciokrotnie) w krótko żyjących organizmach modelowych, takich jak drożdże, robaki, muchy, ryby zabijające, myszy i szczury. }}]. Co ważne, interwencje przedłużające życie nie tylko zwiększają długowieczność, ale mogą opóźnić wystąpienie chorób związanych z wiekiem, co skutkuje wydłużeniem okresu zdrowia (tj. długości życia w dobrym zdrowiu). Te przełomowe odkrycia w biologii starzenia się i jego wpływu na zdrowie i choroby, określane przez niektórych jako „nauka o człowieku”, doprowadziły do ​​obietnicy, że będziemy w stanie opóźnić lub spowolnić starzenie się człowieka, co przyniesie bezprecedensowe korzyści zdrowotne [4].

Głównymi przyczynami zgonów na całym świecie, a zwłaszcza w krajach uprzemysłowionych, są choroby związane z wiekiem, takie jak choroby układu krążenia, nowotwory i choroby neurodegeneracyjne (Rysunek 1). Ze względu na silny związek między procesem starzenia a chorobami związanymi z wiekiem [5, 6] korzyści wynikające z nauki o przeciwdziałaniu starzeniu się mają ogromny potencjał. Stosując model przyszłej opieki zdrowotnej i wydatków w USA, efekt opóźnionego starzenia się skutkujący 2,2 roku dłuższą średnią długością życia przyniesie 7 bilionów dolarów oszczędności w ciągu 50 lat; mając na uwadze, że zajęcie się pojedynczymi patologiami, takimi jak rak i choroby serca, przyniosłoby mniejsze rezultaty, głównie ze względu na konkurencyjne ryzyko [7].

Cistanche może przeciwdziałać starzeniu

Starzenie się można zdefiniować jako postępujące pogorszenie funkcji fizjologicznych, któremu towarzyszy wzrost podatności i śmiertelności wraz z wiekiem [8. W tym przypadku terapie przeciwstarzeniowe są definiowane jako te, które opóźniają wystąpienie wielu patologii poprzez podstawowe procesy biologiczne związane z pogorszeniem funkcji związanym z wiekiem. Chociaż niektóre terapie mogą być określane jako pojedyncza patologia z powodów finansowych, biznesowych lub regulacyjnych, uwzględniamy je jednak, jeśli są ukierunkowane na procesy związane ze starzeniem się lub szlaki i geny determinujące długowieczność.

Rysunek 1. Główne przyczyny zgonów w USA.zastosowania hesperydynyOd 2010 do 2015 r. w USA odnotowano średnio 2 577 202 zgonów rocznie ze średniej rocznej wielkości populacji 315 109 368 (0,818 procent). Wykres przedstawia osiem głównych przyczyn zgonów, przy czym głównymi przyczynami są choroby przewlekłe i związane z wiekiem, takie jak rak, choroby serca, udar i choroba Alzheimera. Kategorie na wykresie kołowym zostały pogrupowane na podstawie kodów ICD w następujący sposób: choroba serca (l00-l09, I11, I13, I20-I51); rak (C00-C97); przewlekłe choroby dolnych dróg oddechowych (J40-J47); udar (I60-I69); urazy niezamierzone (O1-X59, Y85-Y86); choroba Alzheimera (G3O); cukrzyca (E10-E14); oraz grypy i zapalenia płuc (J09-J18). Dane z Centrów Kontroli i Zapobiegania Chorobom (CDC) Szerokie Dane Online do Badań Epidemiologicznych (CDC WONDER) (https://wonder.cdc.gov/ucd -icd10.html). Biorąc pod uwagę ogromne potencjalne korzyści finansowe, nauka przeciwdziałająca starzeniu się ma ogromne możliwości komercyjne. Branża przeciwstarzeniowa borykała się w przeszłości z problemami reputacji [9], ale napędzana przez nowsze przełomy naukowe znacznie się rozwijała dzięki kilku młodym firmom wspieranym przez wiodące światowe marki, takie jak Google [10]. Tutaj najpierw omówimy firmy i podejścia w biotechnologii przeciwdziałającej starzeniu się (Tabela 1). Następnie omawiamy niektóre wyzwania i pułapki w rozwoju biznesu w oparciu o naukę o przeciwdziałaniu starzeniu się, a na koniec przedstawiamy wizję tego, jak ta dziedzina może się rozwijać w przyszłości.

Przeciwstarzeniowe firmy biotechnologiczne i podejścia Farmakologiczne ukierunkowanie na starzenie

Podobnie jak w przypadku większości chorób, tradycyjne podejścia farmakologiczne są najprostszym i najszerzej zbadanym sposobem zwalczania starzenia się. Temat ten został zrecenzowany[1,4,11,12]i dlatego omówiono go tutaj tylko pokrótce (ramka 1).

Ramka 1. Mnóstwo potencjalnych celów leków

Mnogość genów, procesów i szlaków modulujących starzenie się w krótko żyjących organizmach modelowych dostarcza mnóstwo potencjalnych celów do odkrywania leków[1]. W organizmach modelowych zidentyfikowano setki genów modulujących starzenie się i/lub długowieczność [2], z których większość można pogrupować w wspólne szlaki i procesy, takie jak sygnalizacja insulinowa/insulinopodobna, autofagia, fosforylacja oksydacyjna i sygnalizacja TOR [6]. Istnieją również dowody na to, że ścieżki przedłużające życie mają tendencję do ewolucyjnego zachowania [62]. Na przykład.utracone imperium cistanchewykazano, że zakłócenie szlaku insulina-IGF1 wydłuża życie u drożdży, robaków, much i myszy, a mutacje IGF1R są związane z długowiecznością człowieka [3]. Zatem ewolucyjnie zachowane geny przedłużające życie i szlaki są ważnymi celami odkrywania leków [1].

Godnymi uwagi przykładami wysiłków na rzecz odkrywania leków przeciwstarzeniowych są farmakologiczne manipulacje sirtuinami, w szczególności sirtuiną 1 (SIRT1) (ukierunkowaną na resweratrol) i TOR (ukierunkowanym na rapamycynę), które są obecnie badane [1]. Hamowanie TOR przez rapamycynę powoduje wydłużenie życia od drożdży do ssaków[1,13]. W małym, ale przełomowym badaniu klinicznym przeprowadzonym przez Novartis, rapamycyna poprawiła funkcje odpornościowe u starszych ochotników [14]. Ponieważ rapamycyna ma różne skutki uboczne, firmy i laboratoria próbują opracować bezpieczniejsze analogi, zwane „rapalogami”. Jedną z firm skupiających się na ścieżce TOR jest Navitor Pharmaceuticals, której celem jest leczenie chorób związanych z wiekiem poprzez selektywną regulację szlaku mTOR. Inna podobna firma zajmująca się rapalogami, Mount Tam Biotechnologies, posiada ogólnoświatowe prawa licencyjne do zasobów badawczych Instytutu Bucka związanych z chorobami autoimmunologicznymi, w tym rapalogu TAM-01 (http://www.buckinstitute.org/buck-news/buck -mt-tam-biosciences-cel-toczeń).

Badania nad resweratrolem i sirtuinami cieszyły się dużym zainteresowaniem w 2008 r., kiedy GlaxoSmithKline (GSK) za 720 mln USD zakupiła skoncentrowaną na sirtuinie firmę biotechnologiczną Sirtris (opartą na pracy w Harvard Medical School). Entuzjazm dla resweratrolu i sirtuin jako związków przeciwstarzeniowych prawdopodobnie spadł w ostatnich latach.mikronizowana oczyszczona frakcja flawonoidów 1000 mg zastosowańkrótko mówiąc, wyniki były od tego czasu w dużej mierze rozczarowujące [1], a resweratrol nie przedłużał życia w badaniach na myszach [15], wśród innych kontrowersji [16]. GSK zamknął Sirtris, chociaż badania nad sirtuinami i nowymi substancjami chemicznymi, które są uważane za aktywne sirtuiny [17], podobno nadal trwają w GSK (http://blogs.nature.com/news/2013/03/gsk-absorbs -kontrowersyjna-długowieczność-firma.html). Chociaż Sirtris wykazał, że przeciwdziałające starzeniu się firmy biotechnologiczne mogą szybko zyskać na wartości i odnieść sukces finansowy dla założycieli i wczesnych inwestorów, to jego nowsze problemy mogły zaszkodzić kolejnym przeciwdziałającym starzeniu się przedsiębiorstwom opartym na nauce, zniechęcając inwestorów i przedsiębiorców.

Historycznie rzecz biorąc, przeciwutleniacze były głównym przedmiotem zainteresowania tej dziedziny. Jednak obecnie koncepcja, że ​​szlaki antyoksydacyjne odgrywają główną rolę w starzeniu się, jest kwestionowana [8,18,19], a badania epidemiologiczne w dużej mierze nie potwierdzają domniemanych korzyści antyoksydantów [20]. Podczas gdy wiele suplementów diety nadal koncentruje się na przeciwutleniaczach, niewiele firm w tej dziedzinie skupia się na tym. Wyjątkiem jest firma Antoxis, założona w 2005 roku, która projektuje i syntetyzuje terapeutyczne przeciwutleniacze.

Telomery, struktury związane z białkami na końcach chromosomów, skracają się wraz z podziałem komórek, a przynajmniej w niektórych tkankach z wiekiem [8,21].oteflawonoidChociaż genetyczne manipulacje telomerazy u myszy przyniosły sprzeczne wyniki [8, 21, jedno z badań wykazało, że nadekspresja telomerazy u dorosłych myszy doprowadziła do 24% wzrostu mediany długości życia, bez zwiększania częstości występowania raka [23, 24]. Dlatego idea aktywowania telomerazy Asanti-aging pozostaje potężna, prowadząc nawet do jednego samodzielnego eksperymentu z wykorzystaniem terapii genowej BioViva [25]. Jedna godna uwagi firma pracująca nad aktywacją telomerazy, Sierra Science, twierdzi, że przeprowadziła badania przesiewowe 250 000 związków. Inne firmy koncentrują się na konkretnych chorobach związanych z wiekiem, takich jak Telocyte, który pracuje nad aktywacją telomerazy w chorobie Alzheimera.

Skrócenie telomerów, jak również różne stresory, mogą spowodować, że proliferujące komórki przestaną się dzielić i wejdą w prozapalny stan starzenia. Istnieją dowody na to, że starzejące się komórki gromadzą się z wiekiem, przynajmniej w niektórych tkankach [8,26]. W przełomowym badaniu, wywołany lekami klirens komórek p16'nk4a-dodatnich (wskaźnik starzenia) raz w tygodniu od 1 roku życia wydłużył medianę długości życia w dwóch normalnych szczepach myszy o 24-27 procent, chociaż maksymalna długość życia był (nieznacznie) zwiększony tylko w jednym szczepie. Nowotwory i związane z wiekiem pogorszenie pracy serca i nerek były opóźnione lub spowolnione [27]. W rezultacie Unity Biotechnology, firma założona przez naukowców z Mayo Clinic zaangażowanych w wyżej wymienione prace oraz Buck Institute, zebrała 116 mln USD od inwestorów, w tym założyciela Amazona Jeffa Bezosa, na opracowanie senolytic (tj. agenta). który niszczy starzejące się komórki). Kontynuowane przez współzałożycieli badania koncentrowały się na środkach senolitycznych, w tym na zabijaniu starzejących się fibroblastów za pomocą linguiny pipery i ABT-263 [28]. Co ciekawe, uzyskali również patent dotyczący przeciwciała ze starzejących się komórek do obrazowania i dostarczania środków terapeutycznych [29].

Inne firmy zajmujące się analizą obejmują Oisin Biotechnologies, chociaż według ich strony internetowej wydają się opracowywać genetycznie ukierunkowaną interwencję w celu oczyszczenia starzejących się komórek, co sugeruje inne podejście niż Unity. Co więcej, Everon Biosciences wykazało, że znaczna część komórek z ekspresją p16nk4 może być podklasą makrofagów zwaną makrofagami związanymi ze starzeniem się (SAM) [30]. Po tym odkryciu Everon ogłosił, że skupi się na środkach SAMolytic. Wreszcie, Siwa Therapeutics koncentruje się na opracowywaniu przeciwciał przeciwko markerom starzejących się komórek, zdolnym do identyfikowania i usuwania starzejących się komórek.

Biorąc pod uwagę wiele genów, procesów i ścieżek związanych ze starzeniem się, istnieje wiele możliwości opracowania podejść farmakologicznych przeciwko ulubionemu celowi (ramka 1). Na przykład pomysł, że homeostaza białek jest ważna podczas starzenia, doprowadził do stworzenia Proteostasis Therapeutics, którego celem jest opracowanie leków kontrolujących homeostazę białek organizmu, co może prowadzić do terapii przeciwko zaburzeniom genetycznym i zwyrodnieniowym, w tym kilku chorobom związanym z wiekiem.purytanie witamina cRetrotope koncentruje się również na opracowywaniu leków przywracających zdrowie mitochondriów. Ich pierwszy kandydat na produkt, RTO01, jest testowany klinicznie w ataksji Friedreicha. Tymczasem Cohbar ma plany przeprowadzenia w 2018 roku prób fazowych nad analogiem mitochondrialnego peptydu MOTS-c, który, jak wykazano, zapobiega zależnej od wieku insulinooporności u myszy [31]. Wreszcie, większość wspomnianych dotychczas wysiłków opiera się na odkryciach w organizmach modelowych, obiecujące są również leki ukierunkowane na ludzkie geny związane z długowiecznością [1]. Na przykład, Androcyte skupia się na superstulatkach – osobach powyżej 110 roku życia w nadziei na zidentyfikowanie unikalnych determinantów tych odstających wartości ludzkiej długowieczności, które mogą być następnie ukierunkowane farmakologicznie.

Ten artykuł pochodzi z Trends in Biotechnology, 2 listopada 017, tom. 35, nr 11 http://dx.doi.org/10.1016/j.tibtech.2017.07.004 © 2017 Autorzy. Opublikowane przez Elsevier Ltd. Jest to artykuł z otwartym dostępem na licencji CC BY (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).