Sirtuiny jądrowe i starzenie się układu odpornościowego

Proszę o kontaktoscar.xiao@wecistanche.compo więcej informacji

Abstrakcyjny:Z wiekiem układ odpornościowy ulega poważnym zmianom, które skutkują zmienioną populacją układu odpornościowego, uporczywym stanem zapalnym i zmniejszoną zdolnością do wywoływania skutecznych odpowiedzi immunologicznych przeciwko patogenom i komórkom nowotworowym. Związane z wiekiem zmiany w układzie odpornościowym są powiązane z innymi chorobami związanymi z wiekiem, co sugeruje, że odmłodzenie układu odpornościowego może stanowić możliwą drogę do poprawy ogólnego stanu zdrowia osób starszych. Rodzina białek Sir2, zwana także sirtuinami, jest szeroko powiązana z homeostazą genomu, metabolizmem komórkowym i starzeniem się. Sirtuiny są kluczowymi reakcjami na stres komórkowy i środowiskowy, a w przypadku sirtuin jądrowych robią to poprzez kierowanie odpowiedziami na chromatynę, które obejmują regulację ekspresji genów, represję retrotranspozonów, zwiększoną naprawę uszkodzeń DNA i wierną segregację chromosomów. W układzie odpornościowym sirtuiny instruują różnicowanie komórek od prekursorów krwiotwórczych oraz promują polaryzację i aktywację leukocytów. W hematopoetycznych komórkach macierzystych sirtuiny zapewniają spokój i łodygę, aby zapobiec wyczerpaniu komórek. Regulacja produkcji cytokin, która w wielu przypadkach wymaga regulacji NF-kB, jest najlepiej scharakteryzowanym mechanizmem, za pomocą którego sirtuiny kontrolują wrodzoną reaktywność immunologiczną. W odporności nabytej sirtuiny promują różnicowanie podzbiorów komórek T poprzez kontrolowanie głównych regulatorów, zapewniając w ten sposób optymalną równowagę odpowiedzi zależnych od komórek T pomocniczych (Th). Sirtuiny są bardzo ważne dla regulacji odporności, ale sposoby, za pomocą których regulują immunostarzenie nie są dobrze poznane. Niniejszy przegląd zawiera całościowy przegląd zmian związanych ze starzeniem się układu odpornościowego i jego potencjalnego związku z rolą sirtuin jądrowych w komórkach odpornościowych i ogólnym starzeniem się organizmu. Biorąc pod uwagę właściwości przeciwstarzeniowe sirtuin, zrozumienie, w jaki sposób przyczyniają się one do odpowiedzi immunologicznych, ma kluczowe znaczenie i może pomóc nam w opracowaniu nowatorskich strategii poprawy wydajności odpornościowej w starzejącym się organizmie.

Słowa kluczowe:sirtuiny; epigenetyka; starzenie się; układ odpornościowy; starzenie odpornościowe; zapalenie

1. Wstęp

Funkcje komórkowe i organizmy nieuchronnie ulegają pogorszeniu wraz z wiekiem.bioflawonoidyWraz ze wzrostem średniego wieku społeczeństw nastąpił wzrost wysiłku badawczego, który inwestuje się w molekularne i komórkowe podłoże starzenia się. Ostatecznym celem jest wydłużenie długości życia lub zdrowia poprzez terapie lub nawyki, które albo opóźniają pojawienie się zespołów zwyrodnieniowych, albo łagodzą ich konsekwencje. W 2013 r. Lopez-Otin i in. zdefiniowano dziewięć cech charakterystycznych starzenia się ssaków z perspektywy komórkowej. Obejmowały one zmiany w epigenomie, niestabilność genomu, dysfunkcję mitochondriów i komórek macierzystych oraz utratę proteostazy [1]. Utrata sprawności komórkowej wynikająca z postępującego rozwoju tych patologicznych defektów ostatecznie upośledza funkcje organizmu i oczekuje się, że będzie możliwa do zastosowania terapeutycznego.

Kliknij tutaj, aby dowiedzieć się więcej

W tym kontekście układ odpornościowy jest obecnie uznawany za ważną siłę napędową procesu starzenia. Na przykład, specyficzna delecja czynnika naprawy DNA Excision Repair Cross-Complementation Group 1 (ERCC1) w hematopoetycznych komórkach macierzystych skutkuje nie tylko większym uszkodzeniem DNA w podtypach komórek odpornościowych, ale także przedwczesnym starzeniem się i starzeniem się organizmu. Co więcej, przeszczepienie starych splenocytów młodym myszom wystarczy, aby przyspieszyć starzenie się fenotypu, podczas gdy przeszczepienie młodych splenocytów starym myszom zmniejsza markery starzenia w kilku nieodpornych tkankach [2].

Cistanche może przeciwdziałać starzeniu

Pomimo tych intrygujących niedawnych dowodów, od dawna przedmiotem zainteresowania były mechanizmy, dzięki którym starzenie się wpływa na funkcje odpornościowe. Prawidłowe funkcjonowanie układu odpornościowego w dużej mierze zależy od skoordynowanego działania jego różnorodnych składników, a starzenie się komórek układu odpornościowego obserwuje się praktycznie we wszystkich typach komórek układu odpornościowego. W związku z tym skumulowane zaburzenia w fizjologii układu odpornościowego ostatecznie zmniejszają jego zdolność do reagowania zarówno na zniewagi egzogenne, jak i endogenne[3]. Praktyczne konsekwencje immunosenescencji obejmują wadliwe usuwanie uszkodzonych i potencjalnie szkodliwych komórek; równoczesny wzrost markerów starzenia w narządach nieimmunologicznych; wyższe ryzyko zachorowania na raka, cukrzycę, zaburzenia neurodegeneracyjne, autoimmunizację i inne dolegliwości; oraz słabą reakcję na infekcje i szczepionki[4-6]. Jednym z głównych przejawów wrodzonego starzenia immunologicznego jest tworzenie się klisz, utrzymujące się stany zapalne o niskim nasileniu, które stopniowo prowadzą między innymi do wyczerpania krwiotwórczych komórek macierzystych (HSC) i komórek T, a tym samym upośledzają funkcje odpornościowe.kup cistanchePonadto uważa się, że stan zapalny ułatwia wystąpienie chorób zależnych od wieku [7] Na przykład zaostrzona reaktywność mikrogleju (typ makrofagów w mózgu) została powiązana z neurotoksycznością i chorobami neurodegeneracyjnymi [8]. Razem te defekty funkcji odpornościowej w ogromnym stopniu podważają fizjologię organizmu, podkreślając centralną rolę immunostarzenia się w ogólnym procesie starzenia.

Sirtuiny są ewolucyjnie konserwatywną rodziną białek, które posiadają aktywność enzymatyczną deacetylazy zależnej od NADt i ADP-rybozylotransferazy[9]. U ssaków występuje siedem sirtuin [10], które mogą być zlokalizowane albo w jądrze, jak w przypadku SIRT1, SIRT6 i SIRT7, albo w mitochondriach, jak w przypadku SIRT3, SIRT4 i SIRT5.SIRT2. znajduje się głównie w cytoplazmie, ale wiąże się z chromosomami podczas mitozy. Sirtuiny promują adaptację komórkową do stresu poprzez regulację epigenetyki w jądrze, metabolizmu komórkowego w mitochondriach oraz wzajemne oddziaływanie między nimi. Sirtuiny jądrowe regulują funkcję chromatyny poprzez złożone sieci regulacyjne substratów histonowych i niehistonowych. W związku z tym, zależna od sirtuiny regulacja informacji epigenetycznej jest ściśle związana z acetylacją lizyny (K) (ac) histonów H3 i H4, w tym H4K16ac, H3K9ac, H3K56ac, H3, H3K18ac i H3K36ac (ryc. 1). -zależna deacetylacja histonów jest ściśle powiązana z regulacją metylacji histonów (me) tych samych lub pobliskich reszt lizyny. Na przykład SIRT1 koordynuje tworzenie heterochromatyny poprzez deacetylację H3K9ac i aktywację supresora variegacji 3-9 homolog 1 (SUV39H1) [11]w ten sposób zwiększając H3K9me3, archetypowy znacznik heterochromatyczny. Podczas przejścia G2/M SIRT2 wspiera kondensację chromosomów poprzez deacetylację H4K16ac i jednoczesną aktywację białka 7 zawierającego domenę PR/SET (PR-SET7) w celu wywołania monometylacji H4K20 (H4K20mel) [12], innego markera epigenetycznego o funkcjach represyjnych. SIRT6 odgrywa ważną rolę w wyciszaniu genów [13], naprawie uszkodzeń DNA [14] i segregacji chromosomów [15] poprzez odpowiednio regulację H3K9ac, H3K56ac i H3K18ac oraz funkcje SIRT7 w wyciszaniu genów [16] i retrotranspozonów [17] i DNA naprawa uszkodzeń [18] poprzez deacetylację H3K18ac i H3K36ac. Na szczególną uwagę zasługuje fakt, że pod wpływem stresu komórkowego autorybozylacja SIRT7 prowadzi do jego rekrutacji do chromatyny poprzez oddziaływanie makro-H2Al, co skutkuje adaptacją transkrypcyjną genów [16]. Sirtuiny są powszechnie występującymi białkami, które pełnią ważną rolę w wielu tkankach [19]. Na poziomie organizmu sirtuiny jądrowe odgrywają główną rolę w określaniu początku starzenia się i zdrowia. SIRT1, SIRT6 i SIRT7 są związane z długowiecznością ludzi i gryzoni [20-22], a myszy z nadekspresją SIRT6 w całym ciele lub SIRT1 szczególnie w mózgu przedłużają życie [23,24]. W związku z tym myszy z niedoborem genów Sirt1, Sirt6 i Sirt7 rozwijają zespoły przypominające progeroidy [18,25,26], a myszy z niedoborem Sirt2- mają zwiększone ryzyko raka[12,27]. Sirtuiny są silnie wyrażane w komórkach odpornościowych i odgrywają wiele ról w produkcji cytokin, zapaleniu oraz rozwoju wrodzonych i adaptacyjnych odpowiedzi. Tutaj dokonujemy przeglądu roli sirtuin jądrowych w komórkach odpornościowych i omawiamy ich powiązania ze starzeniem się układu odpornościowego.

2.HSCS

HSC są odpowiedzialne za długoterminowe wytwarzanie typów komórek krwi i mogą być klasyfikowane jako HSCs długo- i krótkoterminowe. Długoterminowe HSC (LT-HSC) to populacja w stanie spoczynku, która podtrzymuje wytwarzanie typów komórek krwi przez całe życie. Najpierw różnicują się w krótkoterminowe HSC (ST-HSC), które są w stanie odtworzyć kompartmenty mieloidalne i limfoidalne przez kilka tygodni (ryc. 2). Podczas starzenia HSC ulegają znacznemu pogorszeniu związanemu z wiekiem. Zmiany wewnątrzkomórkowe i zewnątrzkomórkowe stopniowo pobudzają starzejące się komórki HSC, tworząc fenotyp podobny do aktywowanych młodych komórek HSC [28]. W stanie stacjonarnym młode komórki HSC pozostają w spoczynku, chyba że pojawią się problemy z organizmem, zwłaszcza infekcje, w którym to przypadku dramatycznie zmieniają swój metabolizm, aby podtrzymać masową produkcję prekursorów komórek odpornościowych de novo. Tak więc zwiększona częstotliwość tych wyzwań wraz z wiekiem, wraz z przewlekłym stanem zapalnym i stresorami organizmowymi, stopniowo zaburzają spoczynek HSC. Nieprawidłowa aktywność HSC ostatecznie prowadzi do wyczerpania HSC, zmniejszonej zdolności do regeneracji i błędu szpiku [29]. Co więcej, hematopoeza klonalna pomaga hierarchicznie tłumić sprawność układu odpornościowego w miarę starzenia się. W starych HSC wadliwa naprawa DNA, skumulowane uszkodzenia DNA i stres replikacyjny w coraz większym stopniu powodują niestabilność genomową, która może być dziedziczona klonalnie przez ich potomstwo komórkowe [30]. Tak więc starzenie się HSC wpływa na ilość i jakość komórek progenitorowych i dojrzałych komórek odpornościowych.

Rycina 2. Przegląd ontogenezy układu odpornościowego i jej związku z aktywnością sirtuiny jądrowej. Hematopoeza rozpoczyna się w szpiku kostnym poprzez sekwencyjne różnicowanie hematopoetycznych komórek macierzystych (HSC) w różne komórki progenitorowe układu odpornościowego (górna część). Komórki odporności wrodzonej pochodzą ze wspólnego progenitora szpiku (MCP) i obejmują różne typy komórek odpornościowych, w tym monocyty (Mo), makrofagi (Mϕ), eozynofile (Eos), bazofile (Baso) i neutrofile (Neu) (lewa część). Powszechne komórki progenitorowe limfoidalne (CLP) dają początek limfocytom B w szpiku kostnym i limfocytom T w grasicy (thy) (prawa dolna część). Komórki naturalnych zabójców (NK), mimo że mają pochodzenie limfoidalne, odgrywają ważną rolę w odporności wrodzonej przeciwko nowotworom i komórkom zakażonym wirusem. Komórki dendrytyczne (DC) mają pochodzenie limfoidalne i szpikowe (nie pokazane na tym rysunku) i znajdują się w interfazie odporności wrodzonej i nabytej. Ikony sirtuin oznaczają role specyficzne dla typu komórki sirtuiny. ST-HSC: HSC krótkoterminowy; LT-HSC: gong-term; MPP: multipotentny protoplasta. Figurka stworzona za pomocą BioRender.com.

Równocześnie deregulacja metaboliczna, zmiany epigenetyczne i utrata homeostazy mitochondrialnej są kluczowymi cechami starzenia HSC [28,29]. Wady te są ze sobą silnie powiązane, a sirtuiny proponowano, aby znajdowały się na ich skrzyżowaniu [29]. Rzeczywiście, SIRT1, SIRT2 i SIRT7 są regulowane w dół podczas starzenia się w HSC (ryc. 2 i 3), a ekspresja SIRT7 jest zmniejszona w starzejących się iPSC [31-33]. Co więcej, docelowy znacznik histonowy H4K16ac SIRT1 i SIRT2 jest zmniejszony w starszych HSC [34].W kilku badaniach stwierdzono, że SIRT1 ma zasadnicze znaczenie dla integralności HSC i utrzymania ich zdolności do samoodnowy oraz specyfikacji linii. Sirt1/HSCs podsumowują kilka cech starzejących się HSCs [39]. Podobnie do tego, co obserwuje się podczas starzenia, Sirtl/HSC wymykają się ze stanu spoczynku i wykazują zwiększone uszkodzenia DNA i akumulację ROS. Warto zauważyć, że aktywność czynnika transkrypcyjnego Forkhead Box (FOXO3), który utrzymuje uśpienie i zdolność do samoodnowy w HSC, jest pozytywnie regulowana przez deacetylację SIRT1 w HSC i innych typach komórek.cistanchDelecja SIRT1 u dorosłych myszy powoduje, że komórki HSC są stronnicze w stosunku do szpiku i indukuje anemię i limfopenię. Podobnie, kilka genów powszechnie podwyższonych w starych HSC wykazuje zwiększoną ekspresję po delecji Sirt1. Podczas starzenia liczba HSC paradoksalnie wzrasta w wyniku utraty spoczynku, co prowadzi do zmniejszenia zdolności regeneracyjnych HSC. W związku z tym, przy braku SIRT1, częstość LSK (Linage-Sca-1 plus Kit plus, heterogeniczna populacja komórek zawierająca HSC) i LT-HSC wzrasta, chociaż częstość ST-HSC pozostaje niezmieniona [39 W przeciwieństwie do tego, ostre farmakologiczne hamowanie SIRT1 za pomocą Sirtinolu (Tabela 1) w mysich komórkach LSK płodu zmniejsza częstość występowania komórek LSK, co wskazuje, że czasowa lub przewlekła utrata aktywności SIRTI może mieć różne konsekwencje dla biologii HSC. W komórkach LSK hodowanych ex vivo, inhibitor pansirtuiny, nikotynamid (NAM) promuje różnicowanie HSC, podczas gdy agonista sirtuiny, resweratrol, podtrzymuje łodygę poprzez hamowanie różnicowania HSC. Podobnie hodowane in vitro komórki LSK myszy Sirtl/ myszy wykazują niższą zdolność samoodnowy w wyniku mechanizmu obejmującego supresję FOXO, aktywację p53 i akumulację ROS [35].Chociaż w przypadku starszych komórek HSC odnotowano obniżenie poziomu SIRT1, istnieją pewne sprzeczne ustalenia w tym zakresie, więc jest to przedmiotem debaty. Rimmele i współpracownicy stwierdzili u myszy, że ekspresja SIRT1 była wyższa w komórkach LSK niż w całkowitych komórkach szpiku kostnego (BM), podczas gdy stare mysie HSC wyrażały obniżony poziom SIRT1 [39]. Natomiast Chambers i in. nie stwierdzili żadnej związanej z wiekiem regulacji w dół transkrypcji SIRT1 w mysich HSC [32]. Badanie przeprowadzone przez Xu i in. nie ujawniły również zróżnicowanej ekspresji SIRT1 w komórkach LSK od starszych myszy. Zgłosili jednak interesujący mechanizm, dzięki któremu poziomy białka SIRT1 ulegają potranskrypcyjnemu obniżeniu z powodu selektywnej autofagicznej degradacji białka SIRT1 [49].

Sirtuiny są również zaangażowane w zachowanie integralności mitochondriów w HSC podczas starzenia. Rzeczywiście, SIRT2 powiązano z utrzymaniem homeostazy HSC u starszych myszy poprzez supresję domeny pirynowej rodziny NLR zawierającej 3 (NLRP3)inflammasom, multimeryczny kompleks białkowy zaangażowany w wykrywanie wzorców molekularnych związanych z uszkodzeniami i patogenami. Stres mitochondrialny może wywołać aktywację NLRP3 i wiadomo, że nieprawidłowa aktywacja inflamasomu NLRP3 prowadzi do śmierci komórek i upośledzenia funkcji HSC podczas starzenia.cistanche AustraliaPodczas gdy młode myszy Sirt2/myszy mają normalne częstotliwości HSC z pełną zdolnością do regeneracji, częstotliwość HSC jest niższa u starszych myszy Sirt27. Warto zauważyć, że SIRT2 jest wyrażany na obniżonych poziomach w starszych HSC, co jest związane z większą aktywacją inflamasomu NLRP3, tym samym reprezentując wiarygodny mechanizm spadku HSC u starszych Sirt2-/myszy [36].

SIRT6 nie był bezpośrednio związany z HSC w kontekście starzenia się, ale wiadomo, że jest niezbędny do spoczynku i dobrostanu HSC. Niedobór SIRT6 skutkuje fenotypem progeroidalnym HSC z powodu epigenetycznej dysregulacji sygnalizacji Wnt. Na homeostazę HSC duży wpływ mają ligandy Wnt i sygnalizacja, które pomagają utrzymać integralność HSC [50,51]. SIRT6 oddziałuje z czynnikiem transkrypcyjnym Wnt LEF1 (czynnikiem wiążącym wzmacniacz limfoidalny 1), który rekrutuje SIRT6 do genów docelowych Wnt. Na promotorach tych genów SIRT6 deacetyluje swój docelowy H3K56ac i tym samym wycisza ich ekspresję.korzyści cistancheW przypadku braku SIRT6, docelowe geny Wnt ulegają nadekspresji, co skutkuje nieprawidłową proliferacją HSC, która ostatecznie prowadzi do wyczerpania HSC i zmniejszonej zdolności do samoodnowy. Ten fenotyp z niedoborem Sirt6 można odwrócić przez hamowanie sygnalizacji Wnt [37].

SIRT7 jest silnie wyrażany w całym układzie krwiotwórczym [52]. Myszy z nokautem SIRT7 wykazują fenotyp progeroidalny całego ciała [18], a Sirt7/HSCs wykazują kilka cech starzejących się HSC: utratę spokoju, błąd mieloidalny i zwiększoną skłonność do wejścia w cykl komórkowy po stymulacji cytokinami ex vivo [31] W HSC SIRT hamuje ekspresję kilku genów kodujących mitochondrialne białka rybosomalne i czynniki transkrypcyjne poprzez bezpośrednią interakcję z ich promotorami w sposób zależny od jądrowego czynnika oddechowego 1 (NRF1). Starzejące się komórki odpornościowe wykazują dysregulację mitochondrialną, która obejmuje nieefektywną funkcję mitochondriów i zwiększoną masę mitochondrialną [38] Dysfunkcja mitochondriów prowadzi do akumulacji nieprawidłowo sfałdowanych białek i wywołuje odpowiedź mitochondrialną na rozwinięte białka (mtUPR), reakcję adaptacyjną mającą na celu odzyskanie zaburzonej proteostazy mitochondrialnej . Sirt7/HSC wykazują zwiększoną masę mitochondrialną i zwiększoną podstawową ekspresję genów mtUPR, podczas gdy SIRT7-knock. komórki w dół (KD) wykazują nieefektywne usuwanie nieprawidłowo sfałdowanych białek. Sugeruje to, że komórki HSC Sirt7-h podlegają konstytutywnemu stresowi mitochondrialnemu, co powoduje, że przyjmują fenotyp starzejącej się komórki odpornościowej. W starych HSC transkrypcja rybosomalnego DNA (rDNA) została powiązana z replikacją i zwiększonym uszkodzeniem DNA. SIRT7 jest głównym regulatorem transkrypcji rDNA [52], działającym poprzez kontrolę różnych składników podstawowej maszynerii transkrypcyjnej, ale nie wiadomo, czy ta funkcja może odgrywać rolę w proteostazie i metabolizmie w starych HSC.

3. Odporność wrodzona

Odporność wrodzona obejmuje różne typy komórek, w tym komórki NK, różne populacje makrofagów, monocyty, komórki dendrytyczne, neutrofile, eozynofile i bazofile (ryc. 2). Komórki odporności wrodzonej pochodzą z hematopoetycznych komórek macierzystych w szpiku kostnym, a w niektórych przypadkach poprzez bezpośrednią samoodnowę [53]. W wieku dorosłym wrodzone komórki odpornościowe znajdują się w większości naszych tkanek, gdzie odgrywają ważną rolę w reagowaniu na zagrożenia zewnętrzne i homeostazie tkanek. Liczebność, dystrybucja i funkcja wrodzonych komórek odpornościowych ulegają znacznym zmianom wraz z wiekiem, a długotrwałe i konstytutywne wydzielanie cytokin prozapalnych o niskim stopniu jest ważną cechą przyczyniającą się do procesu starzenia. Rzeczywiście, ten stan przewlekłego zapalenia lub zapalenia jest typową cechą immunostarzenia, która aktywnie przyczynia się do pogorszenia stanu odpornościowego i nieodpornościowego [54]. Sirtuiny regulują funkcję wrodzonych komórek odpornościowych na wielu poziomach, co ma ważne implikacje dla starzenia odpornościowego i organizmu (ryc. 2). W większości przypadków obniżenie poziomu sirtuiny w ludzkich komórkach wrodzonej odporności jest związane z procesami prozapalnymi i uważa się, że ich nadekspresja chroni tkanki. Podobnie niedobór sirtuiny całego ciała lub specyficznej dla szpiku u myszy powoduje rozwój różnych stanów zapalnych, w tym autoimmunizacji, otyłości i neurodegeneracji [55-58].

Ten artykuł pochodzi z Genes 2021, 12, 1856. https://doi.org/10.3390/genes12121856 https://www.mdpi.com/journal/genes