Onkoodporność i terapeutyczne zastosowanie amigdaliny: przegląd, część 2

6. Farmaceutyczne zastosowania amigdaliny

Rozkład amigdaliny, który tworzy kwas cyjanowodorowy, może spowolnić ruchy oddechowe i leczyć astmę poprzez blokowanie układu oddechowego.54 Eksperymentalny model zwierzęcy z chorobami układu oddechowego wykazał wzrost syntezy płucnego środka powierzchniowo czynnego.55 Wykazano, że amigdalina chroni typ II komórki nabłonka pęcherzyków płucnych (AECII) oddzielają się od płuc młodych myszy poddawanych niedotlenieniu.56 Ta sytuacja powstrzymuje proliferację komórek AECII i obniża poziom mRNA środka powierzchniowo czynnego w płucach in vitro, powodując uszkodzenie płuc u wcześniaków.57 W stężeniu 200 μmol/L , amigdalina stymuluje proliferację komórek AECII u wcześniaków i zwiększa poziom SP mRNA.58

Kwas cyjanowodorowy jest trującą substancją chemiczną, a spożycie dużej dawki może spowodować poważne szkody dla organizmu ludzkiego, w tym zatrucie, uszkodzenie układu oddechowego i układu sercowo-naczyniowego itp. Ponieważ kwas cyjanowodorowy jest silnie kwaśną substancją chemiczną, ma bezpośredni wpływ działanie korozyjne na komórki ludzkie, co spowoduje pęknięcie błony komórkowej i utratę funkcji komórek, wpływając w ten sposób na zdrowie ludzi.

Jeśli chodzi o związek między kwasem cyjanowodorowym a odpornością, nie ma bezpośrednich dowodów naukowych na poparcie tej hipotezy. Jednak długotrwałe narażenie na toksyczne chemikalia, takie jak kwas cyjanowodorowy, może spowodować uszkodzenie układu odpornościowego organizmu, zmniejszając w ten sposób odporność i zwiększając ryzyko infekcji. Dlatego unikanie narażenia na toksyczne chemikalia jest ważnym środkiem utrzymania dobrego zdrowia i odporności. Dlatego musimy poprawić naszą odporność. Cistanche może wzmacniać odporność. Cistanche ma również działanie przeciwwirusowe i przeciwnowotworowe, które mogą wzmocnić zdolność układu odpornościowego do walki i poprawić odporność organizmu.

Kliknij korzyści zdrowotne cistanche

Poza tym Semen Armeniacae Amarum (SAA), który zawiera amigdalinę jako aktywny składnik, ma działanie przeciwastmatyczne w modelu astmy alergicznej poprzez indukcję albuminy jaja kurzego (OVA).59 Uważa się, że SAA zmniejsza funkcję pomocniczych komórek T typu 2 i zmniejsza interleukinę (IL{3}}).60 Konsekwencje astmy, takie jak nadaktywność dróg oddechowych (AHR) i zapalenie dróg oddechowych, są zmniejszone z powodu zmienionej odpowiedzi Th2 na alergen.

Zmniejszona nadreaktywność i zapalenie dróg oddechowych, które są objawami astmy, mogą wynikać ze zmienionej odpowiedzi Th2 na alergen.61 Ponadto amigdalina hamuje ostre uszkodzenie płuc wywołane przez lipopolisacharyd. Amigdalina może być również stosowana w leczeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP).62 W kilku badaniach wykazano, że amigdalina może częściowo hamować transmisję nabłonkowo-mezenchymalną generowaną przez palenie.63 Wpływ ten można przypisać zdolności amigdaliny do zmniejszania ekspresji TGF-B1 i smad2/ 3 fosforylacja, związana z supresją szlaku TGF/Smad.64

7. Amigdalina a układ odpornościowy

Amigdalina wykazuje działanie przeciwmiażdżycowe poprzez zmniejszenie odpowiedzi przeciwzapalnej i wzmocnienie układu odpornościowego poprzez modyfikację działania regulatorowych limfocytów T (Treg), co skutkuje eliminacją płytki nazębnej i poszerzeniem światła.65,66 Łuszczycę można skutecznie leczyć za pomocą T- peptyd (PT), oktapeptyd, który jest czasami określany jako analog amigdaliny ze względu na porównywalne łańcuchy peptydowe.67

W ludzkich keratynocytach wykazano, że PT zwiększa ekspresję integryn TGF-, HSP70 i -v, jednocześnie zmniejszając ekspresję ICAM{3}}. wykazano, że mają aktywność biologiczną identyczną z PT.69 Oba modulują układ odpornościowy w ludzkich keratynocytach, co sugeruje, że mogą być stosowane w leczeniu łuszczycy.70

Amigdalina zwiększa wzrost ludzkich komórek T krwi obwodowej in vitro (25–80{{1{12}}}} ug/ml, 0.055–1,75{ {22}} mmol/l).35 Może również zwiększyć wydzielanie IL-2 i interferonu w zakresie 25-400μg/ml (0,055–0,875 mmol/l).71 Amigdalina (100 –400 mg/l; 0,219–0,875 mmol/l) indukowało proliferację limfocytów T w dodatkowych badaniach, z największym wpływem przy 200 mg/l (0,437 mmol/l). Amigdalina (10 mg/kg) ogranicza wzrost komórek odpornościowych, osłabia układ odpornościowy i zwiększa przeżywalność myszy po przeszczepieniu nerki in vivo.72 Komórki odpornościowe odgrywają istotną rolę we wzroście i rozwoju endometriozy. Amigdalina (5 mg/kg) zmniejsza ogniska endometriozy, wpływając na lokalną aktywność komórek odpornościowych.48 Odkrycia te wskazują, że amigdalina może promować proliferację komórek odpornościowych w badaniach laboratoryjnych, a jednocześnie może hamować proliferację komórek odpornościowych i usprawniać przeszczep narządów wskaźniki powodzenia w testach przeszczepów narządów.55

Te dwa pozornie sprzeczne wyniki wskazują na możliwą regulację układu odpornościowego za pośrednictwem amigdaliny po obu stronach.64 Kolejną zaletą terapii amigdaliną wydaje się być możliwość złagodzenia bólu i stanu zapalnego.56 Chang i wsp.68 ustalili przeciwzapalne i przeciwbólowe działanie amigdaliny stosując hodowlę in vitro mysich komórek mikrogleju BV2 w 2005 r. Huang potwierdził te efekty in vitro na komórkach RAW 264.7 traktowanych LPS oraz badania in vivo na myszach z zapaleniem wywołanym przez karageninę.73 Transkrypcja TNF-a i IL-1b są hamowane przez 1 mM amigdaliny in vitro.74 Następna faza badania obejmowała wstrzyknięcie karageniny do stawu skokowego myszy w teście in vivo.75 Współczynnik rozkładu masy (WDR), obwód kostki i poziomy ekspresji trzech molekularnych wskaźników bólu i zapalenie (c-Fos, TNF-a i IL-1b) wykorzystano do analizy wpływu amigdaliny.76 Wykazano, że karagen powoduje obrzęk i obniża WDR, co czyni go dobrym wskaźnikiem poziomu bólu.77 Podawanie amigdaliny skutkowało zmniejszeniem WDR, co może sugerować, że amigdalina ma właściwości przeciwbólowe.78 Różne mediatory stanu zapalnego mogą powodować obrzęk kostek badanych zwierząt.79

Ekspresja c-Fos, TNF-a i IL-1b w rdzeniu kręgowym została znacznie zmniejszona po podaniu amigdaliny do mięśni w dawce 0,005 mg/kg.80 Redukcja Fos (indukowana karagenem) ekspresja w rdzeniu kręgowym przez amigdalinę czyni ją atrakcyjną opcją leczenia stanów zapalnych i łagodzenia bólu w tym badaniu.81 Stwierdzono, że leczenie amigdaliną zmniejsza zapalenie komórek indukowane przez LPS in vitro, jak również zapalenie wywołane karageniną i obrzęk u myszy.82 Ekspresja c-Fos, TNF-a i IL-1b w rdzeniu kręgowym jest znacznie zmniejszona dzięki tej terapii.19 W rezultacie działanie amigdaliny wiąże się z redukcją cytokin prozapalnych 83 W indukowanej lipopolisacharydem (LPS) linii komórkowej i mysim modelu zapalenia stawów wywołanego przez karagen badano właściwości przeciwbólowe i przeciwzapalne amigdaliny. 84

Amigdalina, związek wyizolowany z nasion owoców rozmarynu, zmniejsza przeczulicę bólową poprzez hamowanie produkcji głównych molekularnych markerów bólu i stanu zapalnego, takich jak czynnik martwicy (TNF-) i interleukina-1 (IL-1).85 Wyizolowana amigdalina Wykazano również, że Prunus Armeniacae zmniejsza ból wywołany formaliną u szczurów w dawkach mniejszych niż 1 mg/kg, co może wynikać z jego wpływu na produkcję cytokin zapalnych, takich jak interleukina-1beta (IL{ {7}} ) i czynnik martwicy nowotworów (TNF -), dwa główne typy cytokin wytwarzanych przez komórki odpornościowe.86 Ponadto hamuje produkcję cyklooksygenazy (COX{10}}) i syntazy tlenku azotu (iNOS), obniżając poziom prostaglandyn E2 i tlenku azotu, co skutkuje działaniem przeciwzapalnym i przeciwbólowym.87

8. Wpływ amigdaliny na układ pokarmowy

Rolę amigdaliny w ścianie jelita i związane z tym ryzyko przyjmowania pokarmu wykazano na podstawie degradacji amigdaliny w płynach żołądkowo-jelitowych człowieka i wchłaniania jej metabolitu w jelicie cienkim w przewodzie pokarmowym przewodu pokarmowego oraz hodowli ludzkich komórek jelitowych.88 Benzaldehyd pochodzący z amigdaliny może wpływać na funkcje przewodu pokarmowego poprzez hamowanie działania pepsyny.89 Przeciwnie, pepsyna hamuje aktywność ALT i wydłuża czas globalizacji u szczurów leczonych CCl{3}}, gdy jest podawana w dawce 500 mg/kg AST.90 Ponadto w obecności hydroliza soku migdałowego przez pepsynę, tkanka łączna wątroby szczura proliferuje mniej, mimo że proliferacja nie ma na nią wpływu, dzięki przywróceniu poziomów AST i ALT91 po indukcji di-galaktozaminy.30 Wykazano również, że amigdalina skutecznie leczy przewlekłe zapalenie błony śluzowej żołądka u szczurów z zanikowym zapaleniem żołądka zapalenie błony śluzowej żołądka.92 Naśladując laboratoryjny model układu pokarmowego człowieka, Shim i wsp.51 mogli symulować trawienie amigdaliny. Enzymy trawienne rozkładały doustnie podawaną amigdalinę do prunazyny i glukozy.93 Następnie prunazyna była rozkładana do mandelonitrylu w ludzkim jelicie cienkim, zawierającego beta-glukozydazę, w celu wytworzenia hydroksy-mandelonitrylu bez benzaldehydu, według naukowców.31 To odkrycie sugeruje, że bakterie jelitowe mogą wpływać na toksyczność amigdaliny.47

9. Wpływ amigdaliny na choroby neurodegeneracyjne

Według Chenga i wsp.49 amigdalina może być skuteczna w leczeniu zaburzeń neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Parkinsona. Oprócz osłaniania komórek przed neurotoksycznością wywołaną 6-hydroksydopaminą, wzmacnia rozwój neuronów poprzez stymulację ekspresji kalretikuliny.48

10. Wpływ amigdaliny na układ moczowo-płciowy

Amigdalina jest dobrze znana ze swoich silnych właściwości przeciwzwłóknieniowych i może być stosowana w leczeniu pacjentów ze zwłóknieniem nerek. Kiedy hodowane fibroblasty śródmiąższowe otrzymują amigdalinę, ich zdolność do proliferacji jest zmniejszona, a wytwarzanie przez nie czynnika wzrostu (TGF{2}}) jest zmienione.49 Ponadto, gdy amigdalinę podawano zwierzętom z neuropatią obturacyjną, tworzenie się macierz pozakomórkowa po zablokowaniu dróg moczowych została szybko zmniejszona. W dniu 21 amigdalina również wydawała się minimalizować uszkodzenie nerek.48 W rezultacie amigdalina może osłabiać fibroblasty nerkowe i powodować śródmiąższowe zwłóknienie nerek u szczurów.30 Estradiol -17beta jest uwalniany z komórek warstwy ziarnistej jajnika pod wpływem różnych dawek amigdaliny, ale nie obserwowano wydzielania progesteronu.41 W jajnikach świni amigdalina kontroluje również produkcję steroidów.47

Ponadto składniki lecznicze surowca Keishi-bukuryo-gan, japońskiego leku ziołowego stosowanego do stymulacji owulacji u niepłodnych kobiet, obejmują amigdalinę. Zarówno w warunkach in vivo, jak i in vitro, Keishi-bukuryo-gan promował steroidogenezę w pęcherzykach przedowulacyjnych i ciałku żółtym w jajnikach szczura.46 Zatem naturalny składnik znajdujący się w jądrach gorzkich migdałów może zmniejszać FSH i może odgrywać rolę w folikulogenezie w jajników królika.45 Jednak domięśniowe i doustne podawanie amigdaliny znacząco wpływa na stężenie niektórych regulatorów wydzielania wewnętrznego w osoczu (progesteron, estradiol -17}beta, testosteron), tarczycy (trójjodotyronina, tyroksyna, tyroksyna stymulująca) oraz hormonów (trójjodotyronina, tyroksyna, stymulujący hormon tarczycy).44 Średnia masa ciała i przednia część przysadki mózgowej (prolaktyna, hormon luteinizujący) królików użytych w badaniu pozostały niezmienione.43

11. Działanie przeciwnowotworowe amigdaliny

Uważa się, że amigdalina występuje w nasionach kilku roślin, a mianowicie w morelach, migdałach, jabłkach i brzoskwiniach, co pozwala na testowanie jej na wielu komórkach nowotworowych.32 Chen i wsp.49 odkryli, że amigdalina ma wpływ apoptotyczny na szyjkę macicy komórki rakowe Hela po raz pierwszy. Brzoskwiniową linię komórkową traktowaną amigdaliną barwiono 4, 6-diamino{5}}fenyloindolem (DAPI) przed potraktowaniem aneksyną V-FITC i jodkiem propidyny42. Tak więc BCL-2 zmniejsza się funkcja antyapoptotyczna białka, ale wzrasta funkcja białka Bax.41 Nastąpił również wzrost aktywności kaspazy i inicjacja wrodzonych szlaków apoptotycznych.40 Żywotność komórek HeLa in vitro została zmniejszona z powodu zastosowania amigdaliny, co sugeruje, że może mają terapeutyczny wpływ na komórki raka szyjki macicy. Identyczne odkrycie zaobserwowano również in vivo.39

Ponadto zbadano wpływ amigdaliny wyizolowanej z nasienia Armenlacae, członka rodziny prunazyn, na komórki raka gruczołu krokowego DU 145 i LN CAT.37 ze zmniejszoną ekspresją antyapoptotycznego białka BCL-2 i zwiększoną ekspresją białka Bax , stwierdzono wzrost aktywności enzymu kaspazy -3.94 Ponieważ ekspresja antyapoptotycznego białka BCL-2 była zmniejszona, a ekspresja białka Bax zwiększona, stwierdzono wzrost aktywności enzymu kaspazy -3 .84 Uważa się, że ekstrakt z amigdaliny powoduje śmierć komórek raka prostaty u ludzi poprzez apoptozę.85

Zdolność amigdaliny do hamowania chemicznego badano również in vitro w komórkach raka piersi. Może również powodować cytotoksyczność w komórkach MCF7 (ER), komórkach MDA MB{1}} i komórkach Hs 578T (linie komórkowe potrójnie ujemnego raka piersi (TNBC)). Wykazano, że BCL{4}}, Bax i kaspazy mają podobne działanie.86 Adhezja komórek Hs 578T TNBC była również zmniejszona przez aktywowaną mitogenem kinazę białkową (p38 MAPK) i apoptotyczną cząsteczkę sygnałową z dodatkowymi leczenie amigdaliną.87 Amigdalina wykazuje właściwości przeciwnowotworowe w odniesieniu do komórek raka piersi.30 Podobny przykład wzoru adhezji zaobserwowano w komórkach raka pęcherza moczowego. Poza tym komórki nowotworowe UMUC{11}}, komórki RT112 i komórki TCCSUP wykazywały znaczące zmniejszenie adhezji po 24 godzinach lub dwóch tygodniach podawania amigdaliny.79 Pierwsze dwie linie komórek rakowych wykazywały zmniejszoną migrację, podczas gdy TCCSUP wykazywały zwiększoną migrację . Twierdzono, że działanie przeciwnowotworowe amigdaliny jest ograniczone do pewnych typów komórek nowotworowych.78 Podobna sytuacja miała miejsce w przypadku komórek raka szyjki macicy, gdzie amigdalina miała terapeutyczny wpływ na linię komórkową HeLa, ale nie na komórki FL. Stwierdzono, że przekształcenie amigdaliny w neo-amigdalinę w roztworze wodnym hamuje jej działanie przeciwnowotworowe w komórkach białaczki promielocytowej. Za pomocą chromatografii HPLC wykazano, że ekstrakt amigdaliny z nasienia Persicae jest aktywną formą D. Tak więc ekstrakt był gotowany, aby uniknąć epimeryzacji przed użyciem do komórek białaczki promielocytowej (HL-60). Odnotowano również zwiększoną śmierć komórek, co sugeruje, że zachodzi apoptoza.77

Ponadto wykryto fizyczne zmiany w jądrze, a także fragmentację DNA komórki. Ponadto in vitro zaobserwowano działanie terapeutyczne amigdaliny na komórki H1299 i PALM z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC).76 Hamowanie proliferacji komórek występowało przy wysokich stężeniach amigdaliny, a hamowanie migracji i inwazji komórek występowało przy niskich stężeniach . Wykazano, że amigdalina zmniejsza liczbę dojrzałych mikrotubul w pierścieniu aorty szczurów z cukrzycą leczonych amigdaliną, hamując indukowane streptozotocyną komórki śródbłonka w indukowanych streptozotocyną komórkach śródbłonka szczurów z cukrzycą.75 Po siedmiu dniach inkubacji pierścień aorty szczura poruszył się i pomnożone bez leczenia amigdaliną. Zaproponowano również, że właściwości antyangiogenne amigdaliny mogą przyczyniać się do jej właściwości hamujących nowotwory, a potencjalną rolę terapeutyczną amigdaliny przedstawiono na ryc. 3. [92]

12. Wpływ flory bakteryjnej jelit na amigdalinę

GIT, światło, mikroorganizmy jelitowe i jelitowe wpływają na metabolizm leków i innych obcych substancji chemicznych, które dostają się do organizmu, zwłaszcza gdy są przyjmowane doustnie. Firmicutes, bakteroidy i aktynobakterie to najpowszechniejsze bakterie beztlenowe, które pomagają uwalniać cyjanek w jelicie.30 Nukleazy, lipazy, transferazy, peptydazy i enzymy mikroflory należą do licznych enzymów występujących w jelicie. Odkryto, że beta-glukozydaza jelitowa i beta-glukozydaza drobnoustrojowa tworzą odrębne produkty.79 Beta-glukozydaza, znana również jako hydrolaza laktazy fluoresceinowej (LPH) i beta-glukozydaza cytozolowa (CBG), jest niszczycielem wiązań glikozydowych, który działa na inne substancje, w tym żółć. Kwas cyjanowodorowy nie jest generowany, gdy amigdalina jest przekształcana w prunazynę przez beta-glukozydazę jelitową. Inny mikroorganizm jelitowy, beta-glukozydaza, przekształca amigdalinę w HCN.75 W kilku badaniach wykazano obecność bakterii jelitowych, w których amigdalina jest hydrolizowana do cyjanku, co jest proporcjonalne do składu drobnoustrojów w jelicie.74 Poza tym, gdy wzrost drobnoustrojów jelitowych jest promowana u myszy dostarczanych w dawce 300 mg/kg, toksyczność hydrolizy amigdaliny jest zmniejszona, ale powoduje toksyczność i większą śmiertelność u nieleczonych myszy.68

Porównując myszy i małpy, wykazano, że ludzkie odchody hydrolizują około 50 procent amigdaliny do cyjanku z powodu obecności obfitej flory bakteryjnej. Bakteroidy są najczęściej używane do produkcji glukozydazy. Prebiotyki i probiotyki mają wpływ na populację bakterii w jelicie i są regulowane.64,73,74 Poza tym prebiotyki są cząsteczkami biologicznymi, podczas gdy probiotyki to organizmy, które kontrolują działanie mikroflory jelitowej z korzyścią dla gospodarza. Prebiotyki mogą wiązać lub wchłaniać czynniki rakotwórcze, zmniejszając niebezpieczeństwo zatrucia cyjankiem wywołanego przez amigdalinę. Bakteriobójcza aktywność beta-glukozydazy została zmniejszona przez Lactobacillus i Bifidobacterium.56,85,90

13. Wpływ amigdaliny na przebieg cyklu komórkowego i apoptozę

Amigdalina ma również właściwości przeciwnowotworowe, ponieważ wpływa lub modyfikuje białka biorące udział w cyklu komórkowym. Oprócz wyzwalania apoptozy w komórkach PC3 i LNCaP w raku prostaty po 24 godzinach i dwóch tygodniach terapii wykazano również, że amigdalina zwiększa liczbę komórek fazy G0/G1 i zmniejsza liczbę komórek fazy G2/M. Opisano również modulację niektórych białek cyklu komórkowego, takich jak kinazy cyklinozależne (Cdks).35,70,71 W komórkach SNu-C4 linii komórkowej raka jelita grubego traktowanych amigdaliną zaobserwowano identyczny scenariusz, w którym pewne białka cyklu, głównie egzonukleaza, topoizomeraza i białko wiążące, były regulowane. Naukowcy zmniejszyli ekspresję białek za pomocą analizy mikromacierzy cDNA, a także zaobserwowali spadek poziomu ekspresji mRNA za pomocą analizy RT-PCR.64,65,72 Udowodniono, że amigdalina zmniejsza ekspresję genów związanych z cyklem komórkowym w okrężnicy i odbytnicy SNU-C4 komórki nowotworowe, takie jak egzonukleaza 1 (EXO1), topoizomeraza (DNA) I (TOP1), podrodzina F i kaseta wiążąca ATP. Może zatem wpływać na cykl komórkowy guza, zapobiegać proliferacji komórek i wykazywać działanie przeciwnowotworowe. Można stwierdzić, że amigdalina może kontrolować cykl komórkowy i ograniczać proliferację komórek poprzez modulację białek lub genów cyklu komórkowego, a w szczególności amigdalina może zmniejszać proliferację komórek nowotworów złośliwych, szczególnie w raku prostaty i okrężnicy.55,64-66

Chen i wsp. 49 odkryli, że amigdalina może powodować apoptozę w komórkach HeLa impregnowanych DAPI poprzez zwiększenie ekspresji kaspazy -3, co obniżyło ekspresję BCL -2 i podwyższyło ekspresję Bax w komórkach HeLa poddanych działaniu amigdaliny , wskazując na istotną ścieżkę zaangażowaną w inicjację apoptozy opartej na amigdalinie. Może również powodować apoptozę w komórkach raka prostaty.14,16,17 Po leczeniu amigdaliną Chang i in. odkryli, że ekspresja enzymu Bax i aktywność kaspazy -3 były podwyższone, podczas gdy ekspresja BCL-2 spadła w komórkach DU145 i LNCaP, powodując apoptozę w komórkach raka prostaty.8 Lee i wsp.15 ocenili ekspresję białek apoptotycznych w komórkach DU145 i LNCaP. komórki raka piersi leczone amigdaliną w różnych dawkach. Odkryli, że amigdalina zwiększa ekspresję proapoptotycznego białka Bax, jednocześnie zmniejszając ekspresję antyapoptotycznego białka BCL{15}} prokaspazy 3. Degradację PARP obserwowano również w komórkach raka piersi leczonych amigdaliną w tym samym czasie.8 odkrycia sugerują, że amigdalina hamuje wzrost guza poprzez indukcję apoptozy i modulację białek związanych z apoptozą, co jest istotne w komórkach raka prostaty i szyjki macicy (ryc. 4).74-77

14. Związek między amigdaliną a B-glukozydazą

Beta-glukozydazy (glukohydrolaza -D-glukopiranozydu) [EC3.2.1.21] to enzymy, które hydrolizują wiązania glikozydowe w węglowodanach, uwalniając końcowe reszty glikozylowe, glikozydy i oligosacharydy. Występują w wielu gatunkach, w tym u eukariontów, archeonów i bakterii.30 Są również zaangażowane w kluczowe działania, takie jak konwersja biomasy, rozkład glikolipidów, lignifikacja, obrona przed szkodnikami, aktywacja fitohormonów i katabolizm ściany komórkowej. Choroba Gauchera (wywołana niedoborem beta-glukozydazy), w której glikozydy gromadzą się w tkankach lizosomalnych, jest podobnie leczona beta-glukozydazami. Beta-glukozydazy są najczęściej wykorzystywane jako rośliny komórkowe do hydrolizy celulozy na skalę przemysłową.90 W temperaturach do 90°C glukozydazy odporne na ciepło są wykorzystywane do produkcji glukozy z celulozy, a izoflawony mogą również wytwarzać korzystne aglikony. Beta-glukozydaza, znana również jako emulsja, jest obecna w roślinach jadalnych, takich jak pestki moreli (które są również bogate w przeciwutleniacze), pestki migdałów, grzyby, sałata i zielony pieprz, i jest wytwarzana przez mikroorganizmy, takie jak czarny aspergillus, obecny w mikroflorę jelitową.

Rośliny, grzyby i bakterie mają identyczną sekwencję i strukturę beta-glukozydazy. Do ich klasyfikacji można wykorzystać aktywność substratu lub tożsamość ich sekwencji nukleotydowych.88 Beta-glukozydazy można podzielić na trzy klasy w zależności od rodzaju substratu: (1) arylobeta-glukozydazy (które mają znaczną preferencję dla -beta-glukozydy), (2) celuloza (która hydrolizuje tylko disacharydy) oraz (3) glukozydazy o dużej specyficzności (wykazują aktywność na wielu typach substratów i są powszechnymi beta-glukozydazami). Beta-glukozydazy są podzielone na dwie podrodziny w oparciu o jednorodność sekwencji: BGA, która obejmuje beta-glukozydazy i fosfo-beta-glukozydazy (od bakterii do ssaków) oraz BGB, która zawiera tylko beta-glukozydazy (z drożdży, pleśni i bakterii) ).86 Dla hydrolazy glikozydowej ustalono również alternatywne ramy kategoryzacji według sekwencji aminokwasów i podobieństwa strukturalnego. W tej metodzie oceniane są enzymy z jednej rodziny o szerokim podobieństwie sekwencji aminokwasów i sekwencje całkowicie chronione.87 Strona internetowa Carbohydrate Active Enzym (CRAZY) (http://www.cazy.org) zawiera obecnie listę 133 rodzin hydrolaz glikozydowych (GH) .84 Większość tych rodzin dzieli się na podgrupy. Jedna grupa składa się z rodzin z chronionymi aminokwasami katalitycznymi, identycznymi strukturami domen katalitycznych oraz wspólną rasą i mechanizmem katalitycznym. Rodzina GH-A ma najwięcej członków, w tym beta-glukozydazy z rodzin GH1, GH5 i GH30.81

Rodzina GH1 ma najbardziej znane beta-glukozydazy. Glukozydazy z bakterii, roślin i zwierząt należą do rodziny GH1, podczas gdy glukozydazy z bakterii, pleśni i drożdży należą do rodziny GH3.73 Rodzina GH jest podzielona na rodziny strukturalne przez Międzynarodową Unię Biochemii i Biologii Molekularnej. Ponieważ trudno jest zdefiniować całe spektrum substratów dla określonych enzymów, ten schemat kategoryzacji, oparty na cechach strukturalnych enzymów, jest bardziej wartościowy niż właściwość substratu74. Korzystając z narzędzi bioinformatycznych i metody biologicznej trzeciego systemu struktury, cechy strukturalne jednej rodziny pomagają analizować strukturę innych członków tej samej rodziny, szczególnie w pozycji aktywnej, mechanizmie enzymatycznym i charakterystyce substratu. Ewolucję hydrolazy glikozydowej można również wyjaśnić kategoryzacją produkowanych rodzin enzymów73, co ogranicza oddychanie komórkowe i powoduje śmierć komórki (ryc. 2). Komórki nowotworowe mają niższe stężenie hydroksylazy siarkowej niż zdrowe. W rezultacie zdolność tych komórek do detoksykacji kwasu cyjanowodorowego uwalnianego przez hydrolizę amigdaliny jest ograniczona. Przeciwnowotworowe działanie amigdaliny jest wzmocnione, gdy jest ona połączona z beta-glukozydazą.56 W komórkach nowotworowych najpowszechniejszą drogą jest glikoliza beztlenowa. Kwaśne warunki zwiększają aktywność beta-glukozydazy, która powoduje wytwarzanie większej ilości kwasu cyjanowodorowego i benzaldehydu w komórkach nowotworowych, co powoduje śmiertelne skutki. Kwas cyjanowodorowy jest środkiem niespecyficznym w porównaniu z innymi lekami o małej masie cząsteczkowej, ponieważ dyfunduje z powodu toksyczności cyjanku i powoduje jego usuwanie. niż 15 mmol/l. Niemniej jednak stymulacja beta-glukozydazy zmniejszyła wzrost i migrację komórek. Apoptoza wzrastała w sposób zależny od dawki, a komórki kończyły się w fazie S.77

15. Amigdalina i beta-glukozydaza w leczeniu nowotworów

Amigdalina została zastosowana jako adiuwant w terapii raka ze względu na jej właściwości przeciwnowotworowe. Wykazano, że amigdalina pomaga ludziom z zaawansowanymi objawami raka i przedłuża ich życie. Amigdalina może w pewnym stopniu leczyć i łagodzić raka opłucnej lub raka bocznego.76 In vitro produkty hydrolizy amigdaliny, kwas cyjanowodorowy i benzaldehyd wykazują działanie przeciwnowotworowe. Kwas cyjanowodorowy niszczy komórki nowotworowe, zapobiegając powstawaniu trójfosforanu adenozyny i hamując CCO, końcowy enzym w mitochondrialnym łańcuchu transportu elektronów, dzięki aktywności beta-glukozydazy na amigdalinie.77 Zastosowanie kombinacji specyficznych aktywatorów beta-glukozydazy z Oceniono, że amigdalina leczy myszy z wszczepionymi guzami.76 Amigdalinę można również stosować w połączeniu z innymi lekami w leczeniu raka skóry. Traktowanie komórek LoVo kombinacją amigdaliny (0.1, 0.5 i 1,1 mmol/l) i beta-glukozydazy (250 nmol/l) przez 24 godziny promowało apoptozę i martwicę, według jednego badania. Charakterystyczne zmiany morfologiczne zachodzące podczas apoptozy zostały potwierdzone za pomocą elektroforezy żelowej DNA i cytometrii przepływowej.75 W rezultacie amigdalina może być nowym czynnikiem w leczeniu nowotworów poprzez promowanie apoptozy. Amigdalina była również stosowana w leczeniu raka okrężnicy jako prolek. Amigdalina jest uważana za naturalny cyjanek wytwarzający prolek, który promuje ekspresję Bax i aktywność kaspazy -3 w komórkach LoVo, z których oba są zaangażowane w apoptozę.90

Podstawową ideą terapii enzymatycznej z terapią prolekową w leczeniu nowotworów przy użyciu określonego kompleksu przeciwciało-beta-glukozydaza z użyciem czynnika sieciującego i enzymu aktywującego in vitro jest zastosowanie określonego kompleksu przeciwciało-beta-glukozydaza z enzymem aktywującym i czynnik sieciujący.89 Antygeny powierzchniowe komórek nowotworowych zostaną wykryte przez beta-glukozydazę z użyciem przeciwciał po podaniu tej kombinacji dożylnie. Prolek Amigdalina jest aktywowany przez beta-glukozydazę i przyłącza się do docelowej lokalizacji guza, dając mu możliwość jego zniszczenia. Lian i współpracownicy opracowali mysi model ludzkiego raka jelita grubego. Cząsteczka anty-CEA McAb beta-glukozydazy została wstrzyknięta do żył ogonowych szczurów, a następnie amigdalina w dawce 50 mg/kg trzy razy w tygodniu przez sześć tygodni.19,84–86,88 Przed i po wstrzyknięciu guz określono hamowanie i objętość guza. W związku z tym zidentyfikowano zmiany patologiczne w tkankach nowotworowych myszy i narządach pierwotnych.90 Ich odkrycia na szczurzym modelu raka jelita grubego sugerują, że układ sprzężonego proleku amigdaliny w połączeniu z cząsteczką beta-glukozydazy anty-CEA McAb znacznie ogranicza rozwój ksenoprzeszczepu.84 narządy, z drugiej strony, nie wykazywały oznak cytotoksyczności. Peptydy błony komórkowej to polipeptydy1 zawierające 30 lub mniej aminokwasów, które mogą przenosić do komórki szeroki zakres związków biologicznych.88 W rezultacie te peptydy błony komórkowej kompensują niedociągnięcia obróbki enzym-prolek.90 Wiązanie peptydów błony komórkowej na beta-glukozydazę ułatwia penetrację enzymu do komórek śródbłonka naczyń włosowatych i głębokich zewnątrzkomórkowych guzów litych, powodując śmierć komórek nowotworowych.87

16. Wniosek

Amigdalina została zasugerowana jako terapia wielu różnych problemów medycznych, w tym leukodermy, trądu, zapalenia oskrzeli, nudności i kaszlu. Badania laboratoryjne i na zwierzętach potwierdziły korzyści dla trawienia i reprodukcji, a także zmniejszenie neurotoksyczności, przerostu mięśnia sercowego i poziomu glukozy. Poprzednie badania koncentrowały się głównie na farmakologicznej skuteczności i bezpieczeństwie amigdaliny, więc nasza wiedza na temat szlaków molekularnych leżących u podstaw jej działania jest wciąż w powijakach. Ponieważ obecnie brakuje danych potwierdzających to leczenie, należy zachować ostrożność. Niewiele wiadomo na temat farmakokinetyki amigdaliny lub jej ogólnoustrojowej toksyczności. Konieczne są innowacyjne badania w celu określenia potencjału terapeutycznego związku, bezpieczeństwa i działań niepożądanych. Więcej badań jest wymagane, aby w pełni zrozumieć skutki zdrowotne. Niektóre przykłady obejmują nadczynność serca, cukrzycę, stany zapalne, problemy trawienne, neurodegenerację i reprodukcję. Chociaż obecnie dostępnych jest więcej informacji niż kiedykolwiek wcześniej, nie są one jeszcze wystarczające do rozstrzygającej analizy. Ostatnie badania wykazały, że przyjmowanie amigdaliny doustnie jest bardziej niebezpieczne niż wstrzykiwanie. Pomimo obiecujących wyników in vitro sprzężenia amigdaliny z nanonośnikiem, wymagane jest dalsze potwierdzenie tych wyników in vivo. Badania kliniczne wykazały, że amigdalina/-Glu MDEPT jest skuteczną strategią. Korzyści terapeutyczne i skutki uboczne amigdaliny można zwiększyć dzięki dalszym badaniom nad jej potencjałem kapsułkowania i przeciwnowotworowym.

Dostępność danych

Dane wykorzystane do poparcia wyników tego badania są dostępne u odpowiedniego autora na uzasadnione żądanie.

Deklaracja konfliktu interesów

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

Podziękowanie

Badania te były wspierane przez sekcję immunogenetyczną Katedry Immunologii i Alergii Wydziału Lekarskiego Uniwersytetu Medycznego w Mashhad.

Bibliografia

1 Makarevic J, Tsaur I, Juengel E, et al. Amigdalina blokuje wzrost komórek raka pęcherza moczowego in vitro poprzez zmniejszanie cykliny A i CDK

2. PLoS jeden. 2016;147(8):137–142. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0105590. 2 Boehm SMEL, Milazzo S, Horneber M, Ernst E, Stefania MilazzoMarkus HorneberEdzard Ernst. Letril w leczeniu raka. Br Biomed Bull. 2017;5(4):296.https://doi.org/10.1002/14651858.CD005476.pub4.

3 Jamshidzadeh A, Rasekh HRR, Amin LM i in. Aktywność rodanazy i arginazy w normalnych i nowotworowych tkankach ludzkiej piersi, przełyku, żołądka i płuc. Arch Iran Med. 2001;4(2):88–92, 242514105_RODAŃSKI_ORAZ_ARGINAZOWY_AKTYWNOŚĆ_ W_NORMALNYM{{12 }}ORAZ_RAKOTWOROWE_TKANKI__LUDZKIEJ_PIERSI_przełyku_ ŻOŁĄDKA_ ORAZ_PŁUC.

4 Moon JYY, Kim SWW, Yun GMM i in. Hamowanie wzrostu komórek i regulacja w dół aktywności telomerazy przez amigdalinę w ludzkich liniach komórkowych raka. Anim Cell System. 2015;19(5):295–304. https://doi.org/10.1080/19768354.2015.1060261.

5 Chen C, Xu F, Yuan S i in. Konkurencyjna analiza ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z pierwotnym rakiem pęcherzyka żółciowego. Rak Med; 2022. https://biblioteka internetowa. wiley.com/doi/full/10.1002/cam4.5104.

6 Syrigos ON, Rowlinson-Busza G, Epenetos AA, Syrigos KN, Rowlinson-Busza G, Epenetos AA. In vitro, cytotoksyczność po specyficznej aktywacji amigdaliny przez -glukozydazę skoniugowaną z przeciwciałem monoklonalnym związanym z rakiem pęcherza moczowego. Int J Rak. 1998;78(6):712–719. https://doi.org/10.1002/(sici)1097-0215(19981209) 78:6<712::aid-ijc8>3.0.co;2-d.

7 Chang HK, Shin MS, Yang HY i in. Amigdalina indukuje apoptozę poprzez regulację ekspresji Bax i Bcl{1}} w ludzkich komórkach raka prostaty DU145 i LNCaP. Biol Pharm Bull. 2006;29(8):1895–1904. https://doi.org/10.1248/bpb.29.1597.

8 Newton GW, Schmidt ES, Lewis JP, Lawrence R, Conn E. Badania toksyczności amigdaliny na szczurach przewidują przewlekłe zatrucie cyjankiem u ludzi. West J Med. 1981;134(2):97.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7222669/.

9 Torre LA, Siegel RL, Ward EM, Jemal A. Globalne wskaźniki i trendy zachorowalności na raka i umieralności — aktualizacja.

10 Rayan A, Raiyn J, Falah M. Natura jest najlepszym źródłem leków przeciwnowotworowych: indeksowanie produktów naturalnych pod kątem ich bioaktywności przeciwnowotworowej. PLoS Jeden. 2017;12(11), e0187925.https://doi.org/10.1371/journal.pone.0187925.

11 Makarevic J, Tsaur I, Juengel E, et al. Amigdalina opóźnia progresję cyklu komórkowego i blokuje wzrost komórek raka prostaty in vitro. Nauka o życiu. 2016;147:137–142. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2016.01.039.

12 Ogata K, Volini M. Mitochondrialny rhodanese: aktywność związana z błoną i złożona. J Biol Chem. 1990;265(14):8087–8093. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2335518/.

13 Koˇzich V, Ditroi´T, Sokolova´J, et al. Metabolizm związków siarki w homocystynurii. Br J Pharmacol. 2019;176(4):594–606. https://doi.org/10.1111/bph.14523. 14 Cipollone R, Ascenzi P, Tomao P, Impperi F, Visca P. Enzymatyczna detoksykacja cyjanku: wskazówki z Pseudomonas aeruginosa Rhodanese. J Mol Microbiol Biotechnol. 2008;15(2-3):199–211. https://doi.org/10.1159/000121331.

15 Ayaz Z, Zainab B, Khan S i in. Uwierzytelnianie in silico amigdaliny jako silnego związku przeciwnowotworowego w gorzkich ziarnach rodziny Rosaceae. Arabia J Biol Sci. 2020; 27(9):2444-2451. https://doi.org/10.1016/j.sjbs.2020.06.041.

16 Kleessen B, Sykura B, Zunft HJ, Blaut M. Wpływ inuliny i laktozy na mikroflorę kału, aktywność drobnoustrojów i nawyk jelit u osób starszych z zaparciami. Am J Clin Nutr. 1997;65(5):1397-1402. https://doi.org/10.1093/ajcn/65.5.1397.

17 Albogami S, Hassan A, Ahmed N i in. Ocena skutecznej dawki amigdaliny dla poprawy ekspresji genów przeciwutleniaczy i supresji uszkodzeń oksydacyjnych u myszy. PeerJ. 2020;8, e9232. https://doi.org/10.7717/peerj.9232.

18 Mani J, Rutz J, Maxeiner S i in. Poziomy cyjanku i mleczanu u pacjentów podczas przewlekłego doustnego przyjmowania amigdaliny, a następnie dożylnego podawania amigdaliny. Compl Ther Med. 2019;43:295–299. https://doi.org/10.1016/j.ctim.2019.03.002.

19 długo Li Y, Xing Li Q, Jiang Liu R, Qian Shen X. Medycyna chińska Amigdalina i -glukozydaza w połączeniu z enzymatycznym układem proleku przeciwciała jako możliwa terapia przeciwnowotworowa. Chin J Integr Med. 2018;24(3):237–240, 0,1007/s11655-015- 2154-x.

20 Aminlari M, Malekhusseini A, Akrami F, Ebrahimnejad H. Enzym metabolizujący cyjanek rodanese w tkankach ludzkich: porównanie ze zwierzętami domowymi. Comp Clin Pathol. 2007;16(1):47–51. https://doi.org/10.1007/s00580-006-0647-x.

For more information:1950477648nn@gmail.com