Część 1: Badanie z gwiazdami wskazuje, że naprzemienne leczenie kortykosteroidami i cyklofosfamidem jest lepsze niż leczenie sekwencyjne takrolimusem i rytuksymabem w pierwotnej nefropatii błoniastej
Mar 11, 2022
Część 1: Badanie STARMEN wskazuje, że naprzemienne leczenie kortykosteroidami i cyklofosfamidem jest lepsze niż sekwencyjne leczenie takrolimusem i rytuksymabem w pierwotnej nefropatii błoniastej
Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Gema Ferna´ndez-Jua´rez i ect.
Cykliczny kortykosteroid-cyklofosfamidschemat jest zalecany u pacjentów zpierwotna nefropatia błoniastaz wysokim ryzykiem progresji. Postawiliśmy hipotezę, że sekwencyjna terapia takrolimusem irytuksymabjest lepszy od cyklicznego leczenia naprzemiennego zkortykosteroidyorazcyklofosfamidw wywoływaniu trwałej remisji u tych pacjentów. Zostało to przetestowane w randomizowanym, otwartym, kontrolowanym badaniu z udziałem 86 pacjentów zpierwotna nefropatia błoniastai przetrwały zespół nerczycowy po sześciomiesięcznej obserwacji i przydzielono po 43 osoby do cyklicznego leczenia przez sześć miesięcy kortykosteroidami icyklofosfamidlub sekwencyjne leczenie ztakrolimus(pełna dawka przez sześć miesięcy i stopniowo zmniejszana przez kolejne trzy miesiące) orazrytuksymab(jeden gram w szóstym miesiącu). Pierwszorzędowym punktem końcowym była całkowita lub częściowa remisja zespołu nerczycowego po 24 miesiącach. Ten złożony wynik wystąpił u 36 pacjentów (83,7 procent) leczonych kortykosteroidami-cyklofosfamidi 25 pacjentów (58,1 proc.) wtakrolimus-rytuksymab(ryzyko względne 1,44; 95% przedział ufności 1,08 do 1,92). Całkowita remisja po 24 miesiącach wystąpiła u 26 pacjentów (60%) w grupie kortykosteroidów z cyklofosfamidem i 11 pacjentów (26%) w grupietakrolimus-rytuksymabgrupa (2,36; 1,34 do 4,16). Miana anty-PLA2R wykazały znaczny spadek w obu grupach, ale odsetek pacjentów anty-PLA2R-dodatnich, którzy osiągnęli odpowiedź immunologiczną (ubytek przeciwciał anty-PLA2R) był znacząco wyższy po trzech i sześciu miesiącach w grupie kortykosteroidów.cyklofosfamid(odpowiednio 77 proc. i 92 proc.) w porównaniu do grupytakrolimus-rytuksymab(odpowiednio 45 proc. i 70 proc.). Nawroty wystąpiły u jednego pacjenta wcyklofosfamidgrupy i trzech pacjentów wtakrolimus-rytuksymabGrupa. Poważne zdarzenia niepożądane były podobne w obu grupach. Zatem leczenie remisją wywołaną kortykosteroidami i cyklofosfamidem u istotnie większej liczby pacjentów zpierwotna nefropatia błoniastaniżtakrolimus-rytuksymab.
Nerka International (2021) 99, 986-998;
j.kint.2020.10.014
cistanchemoże leczyćnerkachorobapoprawićczynność nerek
SŁOWA KLUCZOWE:czynność nerek, choroba nerek, schyłkowa choroba nerek, ostre uszkodzenie nerek, przewlekłą chorobę nerek, pierwotna nefropatia błoniasta, rytuksymab, kortykosteroidy, cyklofosfamid
Copyright ª 2020, Międzynarodowe Towarzystwo Nefrologiczne. Opublikowane przez Elsevier Inc. Jest to artykuł z otwartym dostępem na licencji CC BY-NC-ND
Pierwotna nefropatia błoniasta(PMN) jest jedną z najczęstszych przyczyn zespołu nerczycowego u dorosłych.1W 70-80% przypadków choroba jest mediowana przez autoprzeciwciała skierowane na receptor fosfolipazy A2 (PLA2R) wyrażony w podocytach, a 3% -5% przez autoprzeciwciała przeciwko 7A zawierającej domenę trombospondyny typu 1 (THSD7A).2–4 Remisja spontaniczna występuje u 1/3 pacjentów,5dlatego zaleca się okres obserwacji trwający co najmniej 6 miesięcy.6–8I odwrotnie, około 50 procent przypadków z uporczywym zespołem nerczycowym ostatecznie rozwija się do:schyłkowa choroba nereku tych pacjentów zaleca się leczenie immunosupresyjne.
Nadal kontrowersje dotyczą najskuteczniejszego rodzaju leczenia immunosupresyjnego. 2012Choroba nerek: W wytycznych Improving Global Outcomes (KDIGO) dotyczących kłębuszkowego zapalenia nerek zalecono 6-miesięczny cykliczny schemat naprzemiennych środków alkilujących (zwykle cyklofosfamid) orazkortykosteroidydla pacjentów z wysokim ryzykiem progresji, ponieważ był to jedyny schemat, który okazał się skuteczny w zapobieganiuschyłkowa choroba nerek. 8–12Jednak biorąc pod uwagę dużą liczbę poważnych zdarzeń niepożądanych związanych ze skumulowanymi dawkami środków alkilujących, wprowadzono alternatywy leczenia. Inhibitory kalcyneuryny (zarówno cyklosporyna, jak itakrolimus) wykazały skuteczność w wywoływaniu remisji zespołu nerczycowego u około 70 procent pacjentów.13,14Jednak głównym ograniczeniem tych leków jest wysoki wskaźnik nawrotów po odstawieniu. Badanie obserwacyjne wykazało zmniejszenie częstości nawrotów, gdyrytuksymabbył podawany w momencie zmniejszania dawki cyklosporyny lubtakrolimus, 15 badanie pilotażowe wykazało zachęcające wyniki terapii skojarzonej z cyklosporyną plusrytuksymabu pacjentów wysokiego ryzyka PMN.16
Zaleca się terapię immunosupresyjnąschyłkowa choroba nerekorazpierwotna nefropatia błoniasta.
Ostatnio skutecznośćrytuksymabmonoterapia zyskała dużą uwagę.17 Pojedyncza dawkarytuksymabsugerowano, że jest skuteczny w indukcji remisji w kohorcie obserwacyjnej,18 chociaż w ostatnich badaniach klinicznych do uzyskania optymalnej skuteczności potrzebne były wyższe dawki.19–21Rzeczywiście, wyższa skutecznośćrytuksymabw porównaniu z cyklosporyną w ostatnim badaniu MENTOR (Nefropatia błoniastaPróbaRytuksymab) badanie osiągnięto przy całkowitej dawce 4 grytuksymab.20
Konieczność bezpośrednich badań porównujących 6-miesięczny cykl leczenia naprzemiennego zkortykosteroidyorazcyklofosfamidz nowszymi alternatywami terapeutycznymi (inhibitory kalcyneuryny,rytuksymab) zostało podkreślone na niedawnej konferencji KDIGO.22 Zaprojektowaliśmy STARMEN (Sekwencyjne Leczenie zTakrolimusorazRytuksymabKontra naprzemiennieKortykosteroidyorazCyklofosfamidw PMN) w celu porównania cyklicznego naprzemiennego leczeniakortykosteroidyorazcyklofosfamidz sekwencyjnym leczeniemtakrolimusorazrytuksymabw indukcji i utrzymaniu remisji zespołu nerczycowego do 24 miesięcy. Ponadto zbadaliśmy występowanie nawrotów po remisji i rolę autoprzeciwciał anty-PLA2R w leczeniu.
WYNIKI
Pacjenci
Od czerwca 2014 r. do czerwca 2017 r. 130 pacjentów zostało ocenionych pod kątem kwalifikacji, z których 44 (33 procent) zostało wykluczonych z badania. Głównymi przyczynami niepowodzenia badania przesiewowego były: niespełnienie kryteriów kwalifikacji (21 pacjentów), niechęć do udziału w badaniu (14 pacjentów) oraz rozpoznanie wtórnej przyczynynefropatia błoniasta(9 pacjentów). Pozostałych 86 pacjentów, którzy spełnili kryteria kwalifikacyjne, zostali losowo przypisani dokortykosteroid-cyklofosfamid(43 pacjentów) lubtakrolimus-rytuksymab(43 pacjentów) (ryc. 1). Jak przedstawiono w Tabeli 1, na początku badania nie zaobserwowano istotnych różnic między grupami. Próbki surowicy przechowywane w stanie początkowym były dostępne od 69 pacjentów, a anty-PLA2R było pozytywne u 53 (77%). Analizy wrażliwości nie wykazały różnic w punkcie początkowym między pacjentami anty-PLA2R-dodatnimi i anty-PLA2R-ujemnymi, ani między pacjentami z lub bez oznaczeń anty-PLA2R na początku badania (tabele uzupełniające S1 i S2). Jeden pacjent miał pozytywny wynik anty-THSD7A. Biopsje nerek wykonano 8 (zakres, 6–18) miesięcy przed randomizacją. Siedemdziesięciu trzech pacjentów (85 procent) miało PMN de novo, a 13 (15 procent) nawracające PMN (Tabela 1).
Wszyscy pacjenci otrzymali co najmniej 1 miesiąc przydzielonej interwencji terapeutycznej. Dwóch pacjentów wkortykosteroid-cyklofosfamidgrupy (4,6 proc.) i 6 (13,9 proc.) w grupietakrolimus-rytuksymabgrupa przerwała interwencję (wykres 1). Pozostałe 41 wkortykosteroid-cyklofosfamidgrupa i 37 wtakrolimus-rytuksymabgrupy) otrzymała pełną interwencję. Pacjenci przypisani dokortykosteroid-cyklofosfamidgrupa otrzymała medianę doustnej dawki metyloprednizolonu {{0}},49 ± 0,05 mg/kg/dobę w miesiącach 1., 3. i 5., z całkowitą dawką skumulowaną 3,4±0,9 g. Całkowita skumulowana dawka dożylnego metyloprednizolonu wynosiła 8,2 ± 1,4 g. Całkowita skumulowana dawkacyklofosfamidwynosiła 10 ± 3,5 g. Dawki i poziomy we krwitakrolimuswtakrolimus-rytuksymabgrupy przedstawiono w Tabeli Uzupełniającej S3. Trzech pacjentów z tej grupy otrzymało drugą dawkęrytuksymab(0,5 g u 2 pacjentów, 1 g u 1 pacjenta) odpowiednio w 12., 12. i 18. miesiącu, a 2 inne osoby otrzymały dodatkowe dawkitakrolimuspoza miesiąc 9.
W okresie obserwacji po zakończeniu przydzielonej interwencji, 5 pacjentów z każdej grupy zostało przestawionych na interwencję niebędącą badaniem ze względu na brak skuteczności przydzielonego leczenia. wkortykosteroid-cyklofosfamidgrupy, 2 pacjentów leczonorytuksymabw 14. miesiącu otrzymało 2 pacjentówtakrolimusod 18. miesiąca i 1 pacjent cyklosporyna od miesiąca16. wtakrolimus-rytuksymab5 pacjentów otrzymywało 6-miesięczne cykliczne leczenie kortykosteroidem icyklofosfamidw 12. miesiącu (2 pacjentów), 14. miesiącu (2 pacjentów) lub 21. miesiącu (1 pacjent). Wszystkich pacjentów, których zmieniono na interwencję niebędącą badaniem, uznano za niereagujących na leczenie (ryc. 1). Obserwacja została zakończona u wszystkich 86 włączonych pacjentów.
Wynik pierwszorzędowy Trzydziestu sześciu pacjentów (83,7 procent) wkortykosteroid-cyklofosfamidi 25 pacjentów (58,1 proc.) wtakrolimus-rytuksymabgrupa miała pierwszorzędowy wynik całkowitej/częściowej remisji po 24 miesiącach (ryzyko względne [RR] 1,44, 95% przedział ufności [CI] 1,08 do 1,92) (Tabela 2; Ryc. 2a). Analiza według protokołu potwierdziła istotne różnice w pierwotnym wyniku między grupami: 35 z 41 (85 procent) wkortykosteroid-cyklofosfamidi 22 z 37 (59 proc.) wtakrolimus-rytuksymab(RR 1,44, 95% CI 1,07 do 1,93) (tab. 2). Różnica w liczbie pacjentów z całkowitą lub częściową remisją w obu grupach była znacząca już w 3. miesiącu i utrzymywała się przez całe badanie (tab. 2; ryc. 2a).
Jak pokazano w tabeli 3 i na rysunku 2b, 26 pacjentów (60 procent) wkortykosteroid-cyklofosfamidgrupa osiągnęła całkowitą remisję po 24 miesiącach. wtakrolimus-rytuksymab11 pacjentów (26%) osiągnęło całkowitą remisję po 24 miesiącach (RR 2,36, 95% CI 1,34 do 4,16).
Tendencja do większej skutecznościkortykosteroid-cyklofosfamidleczenie stwierdzono w różnych, nieokreślonych z góry podgrupach, zdefiniowanych na podstawie wyjściowych wartości białkomoczu, albumin w surowicy, kreatyniny w surowicy, poziomów anty-PLA2R. i wieku, chociaż nie stwierdzono różnic u kobiet (rysunek uzupełniający S1). Gdy porównano wyjściową charakterystykę pacjentów między tymi, którzy osiągnęli całkowitą/częściową remisję, a tymi bez odpowiedzi, znacznie wyższy odsetek mężczyzn (80% vs. 57%) i znacznie wyższy białkomocz zaobserwowano wśród osób nieodpowiadających na leczenie (tabela uzupełniająca S4).
Wyniki drugorzędne
Białkomocz zmniejszył się z mediany 7,4 g/24 h (zakres międzykwartylowy 4,8–11,3) na początku badania do 00,35 g/24 h (0,2–9) po 24 miesiącach wkortykosteroid-cyklofosfamidi od 7,4 g/24 h (6,7–11,6) na początku do 1 g/24 h (0,3–3,3) po 24 miesiącach w grupietakrolimus-rytuksymabgrupa (różnica międzygrupowa P ¼ 0.005) (Rysunek 3a; Tabela uzupełniająca S5). Poziom albuminy w surowicy wzrósł ze średnio 2,6 ± 0,1 g/dl na początku badania do 4 ± 0,1 g/dl po 24 miesiącachcyklofosfamidi od 2,6 ± 0,1 g/dl na początku do 3,9±0,1 g/dl po 24 miesiącach wtakrolimus-rytuksymabgrupa (różnica międzygrupowa P ¼ 0.2) (Rysunek 3b; Tabela uzupełniająca S5). Wystąpił nieistotny trend w kierunku wyższych wartości szacowanego współczynnika filtracji kłębuszkowej (eGFR) w okresiekortykosteroidcyklofosfamidgrupa niż wtakrolimus-rytuksymabprzez cały okres obserwacji (Rysunek 3c; Tabela uzupełniająca S6). Po 24 miesiącach liczba pacjentów z większym lub równym 50-procentowym wzrostem wyjściowego stężenia kreatyniny w surowicy wynosiła 1 (2 procent)kortykosteroid-cyklofosfamidgrupy i 5 (12 proc.) wtakrolimus-rytuksymabgrupa (P ¼ 0.2). Liczby pacjentów z zachowanymiczynność nerek(eGFR Większy lub równy 45 ml/min na 1,73 m2 ) po 24 miesiącach wynosił 40 (93%) wkortykosteroid-cyklofosfamidgrupa i 37 (86 procent) wtakrolimus-rytuksymabgrupa (P ¼ 0.48). Jedyny pacjent, u którego rozwinął sięschyłkowa choroba nerekbył 73-letnim mężczyzną, który został przydzielony dokortykosteroid-cyklofosfamidGrupa. Trzy miesiące po zakończeniu leczenia został wykluczony z badania z powodu utrzymującej się masywnej białkomoczu i spadkówczynność nereki przełączyłem się narytuksymab(2 dawki po 1 g w odstępie 15 dni). Nie zaobserwowano odpowiedzi, a przewlekłą dializę rozpoczęto 16 miesięcy po randomizacji.
Poziomy anty-PLA2R wykazały znaczny spadek w obu grupach (Tabela 4; Figura 3a). Odsetek pacjentów anty-PLA2R–dodatnich, którzy osiągnęli odpowiedź immunologiczną w 3. i 6. miesiącu, był istotnie wyższy wkortykosteroidcyklofosfamid(odpowiednio 77 proc. i 92 proc.) niż w grupietakrolimus-rytuksymab(odpowiednio 45 procent i 70 procent) (Tabela 4). Większość pacjentów (80 procent), którzy osiągnęli odpowiedź immunologiczną podczas badania, wykazała remisję zespołu nerczycowego po 24 miesiącach. Odpowiedź immunologiczna po 3 miesiącach (p=0,036) i 6 miesiącach (p=0,005) była związana z remisją po 24 miesiącach. Pacjenci nieodpowiadający na leczenie wykazywali wolniejszy spadek poziomu przeciwciał anty-PLA2R i znacząco niższy odsetek odpowiedzi immunologicznych w porównaniu z pacjentami, którzy osiągnęli całkowitą lub częściową remisję zespołu nerczycowego (tabela uzupełniająca S7).
Jeden z 36 pacjentów (2,7 procent) wkortykosteroidcyklofosfamidi 3 z 25 pacjentów (12%) wtakrolimus-rytuksymabgrupa, która osiągnęła częściową remisję, wykazała nawrót (tabela uzupełniająca S8). 3 nawroty wtakrolimus-rytuksymabgrupa wystąpiła w 12 miesiącu, 3 miesiące późniejtakrolimuszaprzestanie. Dwa z nich wystąpiły u pacjentów anty-PLA2R-dodatnich, którzy osiągnęli odpowiedź immunologiczną w 6. miesiącu i nie towarzyszyło im ponowne pojawienie się przeciwciał anty-PLA2R. Pozostały nawrót wystąpił u pacjenta, u którego przeciwciała anty-PLA2R nie były mierzone na początku badania.Takrolimuswznowiono u 2 pacjentów, a u drugiego leczonorytuksymab. Nawrót wkortykosteroid-cyklofosfamidgrupa wystąpiła w 9. miesiącu u pacjenta z dodatnim wynikiem anty-PLA2R, który uzyskał odpowiedź immunologiczną w 3. miesiącu. W tym przypadku nawrotowi towarzyszyło ponowne pojawienie się przeciwciał anty-PLA2R i pacjent był leczonytakrolimus.
Zdarzenia niepożądane Wszyscy pacjenci z wyjątkiem 6 (1 zkortykosteroid-cyklofosfamidgrupa i 5 ztakrolimus-rytuksymabgrupa) miała co najmniej 1 zdarzenie niepożądane (Tabela 5). Większość zdarzeń niepożądanych miała niewielkie (345, 84 procent) lub średnie (56, 13 procent) nasilenie, ale17 (4 proc.) było poważnych. Wystąpiło więcej zdarzeń niepożądanych i więcej zdarzeń niepożądanych na pacjenta w ciągukortykosteroid-cyklofosfamidgrupa niż wtakrolimus-rytuksymabgrupa (P ¼ 0.04). Więcej pacjentów na kortykosteroidziecyklofosfamidgrupa miała leukopenię i zespół Cushinga, podczas gdyostre uszkodzenie nerek, hiperkaliemia, biegunka i drżenie dystalne były częstsze wtakrolimus-rytuksymabGrupa. Istniał statystycznie istotny związek między obecnością leukopenii a rozwojem zakażeń, zarówno w całej badanej kohorcie, jak i w każdej grupie leczenia (P < 00,0001="" dla="" całej="" grupy="">cyklofosfamidgrupa, P ¼ 0.041 dla takrolimusu/rytuksymabGrupa). Większość zdarzeń niepożądanych wystąpiła w ciągu pierwszych 9 miesięcy badania (304 z 409, 74 procent), ale tylko 5 z 17 poważnych zdarzeń niepożądanych wystąpiło w tym okresie.
Nie było statystycznie istotnych różnic w częstości występowania poważnych zdarzeń niepożądanych między grupami. Jedyny poważny przypadekostre uszkodzenie nerekmiało miejsce wtakrolimus-rytuksymabgrupy, podczas gdy 4 z 5 poważnych zakażeń wystąpiły wkortykosteroid-cyklofosfamidGrupa. Zgłoszono trzy przypadki raka, chociaż żaden z nich nie został uznany za związany z otrzymanym leczeniem. Dwa nowotwory wystąpiły wkortykosteroidcyklofosfamidgrupy (gruczolakorak żołądka i rak piersi, wykryte odpowiednio po 12 i 11 miesiącu) oraz 1 w grupietakrolimus-rytuksymabgrupa (rak odbytnicy, wykryty po 1 miesiącu). Anty-PLA2R był dodatni na początku badania u 3 pacjentów z rakiem. W momencie wykrycia nowotworu 2 pacjentów wkortykosteroid-cyklofosfamidgrupa była w remisji klinicznej.
Cistanchemoże skorzystaćpierwotna nefropatia błoniasta.
KliknijTUTAJdla części 2
