Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Pls kliknij tutaj, aby przejść do części 1!

Pls kliknij tutaj, aby przejść do części 3

Roślina Cistanche ma bardzo dobre działanie neuroprotekcyjne

3.2 Podejścia neuroregeneracyjne

W zmianach SM remielinizacja jest naturalnie występującym mechanizmem naprawczym, przywracającymneuroaksonalnyfunkcje [86]. Poprzez przywrócenie przewodnictwa soli, remielinizacja powoduje wyleczenie objawów klinicznych [6]. Warto zauważyć, że niewystarczająca naprawa mieliny została opisana we wszystkich kursach SM, co sprawia, że ​​terapie promujące remielinizację są obiecującym podejściem zarówno w przypadku nawracających, jak i postępujących postaci SM [87].

3.2.1 LINGO‑1 — Opicinumab

3.2.1.1 Tło

Jeśli chodzi o dane przedkliniczne, jednym z najbardziej obiecujących celów wpływających na remielinizację jest białko oddziałujące z receptorem Nogo bogate w leucynę i domenę podobną do immunoglobuliny -1 (LINGO- 1). LINGO-1 jest wysoce konserwatywnym białkiem transbłonowym eksprymowanym selektywnie naneurony, oligodendrocyty i OPC [88].

Hamowanie LINGO-1 jest związane z regeneracją aksonów, terminalnym różnicowaniem OPC i zwiększoną przeżywalnościąneuronyjak również oligodendrocyty [89]. W konsekwencji blokada szlaków, w których pośredniczy LINGO-1-doprowadziła do poprawy klinicznej i remielinizacji w kilku modelach zwierzęcych, które obejmują różne patofizjologiczne aspekty SM [90–92]. Wśród nich są AON, EAE oraz modele niezapalne, takie jak demielinizacja indukowana kuprizonem. Oprócz procesów naprawy mieliny, wyniki eksperymentów EAE z transferem adoptywnym wskazują, że korzystne efekty anty-LINGO-1-w obniżonej (np. zachowanie integralności neuroaksonów) są niezależne od immunomodulacji [92].

Aby wzmocnić remielinizację, zaprojektowano ludzkie przeciwciało monoklonalne IgG ipilimumab (BIIB003) w celu zahamowania szlaków pośredniczonych przez LINGO-1-poprzez bezpośrednie wiązanie [93]. Dwufazowe, I badanie oceniające leczenie ipilimumabem zdrowych ochotników i pacjentów z nawracającym stwardnieniem rozsianym wykazało tolerowany profil bezpieczeństwa [94].

cistanche tubulosa vs deserticoladla AD

3.2.1.2 Badania

Opicinumab w AON Rozpoczęte w 2012 roku badanie II fazy z podwójnie ślepą próbą (RENEW) zostało przeprowadzone u 82 pacjentów z pierwszym jednostronnym AON [95]. Po standardowym leczeniu dużymi dawkami dożylnego metyloprednizolonu (IVMPS) uczestnicy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej:

100 mg/kg ipilimumabu lub placebo w ciągu 28 dni od wystąpienia objawów. Leczenie podawano co cztery tygodnie do tygodnia 20., po czym następował 12-tygodniowy okres obserwacji. pSE oceniało regenerację zajętego przewodnictwa nerwu wzrokowego pod względem wzrokowo wywołanych potencjałów (VEP) po 24 tygodniach. Chociaż leczenie ipilimumabem złagodziło opóźnienie P100, różnica ta nie była znacząca. Istotność osiągnięto dopiero w populacji zgodnej z protokołem w 32. tygodniu. Ponadto leczenie ipilimumabem nie poprawiło drugorzędowych punktów końcowych, takich jak VA lub zachowanie grubości RNFL ocenianych za pomocą optycznej tomografii koherentnej.

Do dodatkowego badania włączono 39 pacjentów, w którym do oceny naprawy nerwu wzrokowego wykorzystano wieloogniskowe pomiary VEP [96]. W grupie leczonej aktywnie obserwowano nieistotne tendencje w kierunku zmniejszonego wydłużenia latencji i zwiększonego powrotu amplitudy VEP.

Niedawno ogłoszono pierwsze dane z 2-rocznej obserwacji badania RENEW (RENEWED) [97]. Spośród wszystkich uczestników badania RENEW, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę ipilimumabu lub placebo, a zatem mogli dołączyć do tego badania, 52 wzięło udział w badaniu. Badanie pSE (opóźnienie VEP) wykazało, że obserwowany pozytywny trend w grupie ipilimumabu utrzymywał się przez 2 lata. Tendencja ta nie była jednak znacząca.

Opicinumab w RRMS i SPMS Do badania fazy II SYNERGY z podwójnie ślepą próbą włączono 330 pacjentów z RRMS i 89 SPMS z nawrotami, którzy zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:2:2:2:2 do 3, 10, 30 lub 100 mg/ kg ipilimumabu lub placebo [98]. Pacjenci otrzymywali aktywne leczenie lub placebo co cztery tygodnie przez 72 tygodnie jako lek dodatkowy do interferonu- 1a. pSE obejmował odsetek uczestników z potwierdzoną poprawą wyniku EDSS, Timed 25-Foot Walk (T25FW) [99], 9-otworowy test kołkowy (9HPT) [100] lub 3s Paced Auditory Serial Addition Test (PASAT). -3) [101]. Nie wykazano istotnych korzyści z leczenia ipilimumabem w dawce 3, 10 i 100 mg/kg [98]. Znacząco wyższy odsetek uczestników z poprawą niepełnosprawności wykryto tylko przy dawce 30 mg/kg m.in. w porównaniu z placebo. Jednak nie można było zaobserwować znaczącej poprawy liniowej w stosunku do dawki. Ocena drugorzędowego (odsetek pacjentów z potwierdzonym pogorszeniem choroby mierzonym według tych samych kryteriów) i trzeciorzędowego punktu końcowego (ogólna punktacja odpowiedzi składająca się z wymienionych kryteriów) wykazała kilka łagodnych efektów, na korzyść leczenia ipilimumabem w dawce 10 lub 30 mg/kg.

W 2017 r. 263 pacjentów z RRMS i SPMS zostało włączonych do randomizowanego, podwójnie ślepego badania fazy II z kontrolą placebo (AFFINITY) [102, 103]. W badaniu tym oceniano podanie 750 mg ipilimumabu, co odpowiada dawce 10 mg/kg [104], jako dodatek do DMT. pSE obejmowało zintegrowany wynik odpowiedzi stosowany już w badaniu SYNERGY. W październiku 2020 r. Biogen ogłosił, że badanie AFFINITY nie spełniło wymagań pSE [105].

3.2.1.3 Komentarz

Hamowanie LINGO-1 przyniosło imponujące wyniki dotyczące różnicowania OPC i remielinizacji w modelach zwierzęcych [90–92], ale jak dotąd nie udało się skutecznie poprawić parametrów klinicznych u pacjentów. Przykład ipilimumabu prototypowo przedstawia wyzwania związane z przełożeniem podejść promujących remielinizację na zastosowanie u ludzi. Po pierwsze, właściwy czas na rozpoczęcie tych terapii jest wciąż nieuchwytny. Wydaje się, że remielinizacja rozpoczyna się natychmiast po wystąpieniu demielinizacji i kończy się w ciągu kilku tygodni lub miesięcy [6]. Dlatego można spekulować, że strategie promujące remielinizację są najskuteczniejsze, gdy są podawane natychmiast po demielinizacji, a zatem na początku objawów. Hipotezę tę dodatkowo potwierdza analiza post hoc badania RENEW, która ujawnia, że ​​pacjenci, którzy rozpoczęli leczenie ipilimumabem wcześniej po wystąpieniu AON, odnieśli większe korzyści [106]. W tym samym badaniu średni czas od początku wady wzroku do pierwszego podania ipilimumabu wynosił 24 dni [95]. Jednak w tym czasie większość ścieńczenia siatkówki już wystąpiła, co ogranicza potencjalną poprawę wywołaną przez leczenie anty-LINGO-1 [95].

Co więcej, nadal nie jest jasne, w jaki sposób można wiarygodnie zmierzyć remielinizację zarówno klinicznie, jak i paraklinicznie.

Dlatego w badaniu SYNERGY zastosowano nowe pSE. Co zaskakujące, ten punkt końcowy oceniał raczej poprawę niepełnosprawności niż opóźnienie lub zatrzymanie progresji choroby [98]. W związku z tym bardziej odpowiedni wydaje się zintegrowany wynik stosowany jako trzeciorzędowy cel w badaniu SYNERGY oraz jako pSE w badaniu AFFINITY [102]. Ponadto w badaniu SYNERGY wykorzystano innowacyjne techniki obrazowania, takie jak współczynnik transferu magnetyzacji (MTR) lub obrazowanie tensora dyfuzji (DTI) do specyficznej oceny remielinizacji jako celów eksploracyjnych [98]. Jednak ważność tych metod nie została odpowiednio zweryfikowana. W konsekwencji wspomnianego braku doświadczenia z (para-)klinicznymi parametrami remielinizacji i niepewności co do wielkości efektu, nie dziwi fakt, że omawiane badania (SYNERGY i RENEW) również były niewystarczające [95, 98].

Wreszcie brak jest doświadczenia w odpowiednim doborze pacjentów, którzy mogliby odnieść korzyści z podejść promujących remielinizację. W badaniu RENEW analiza post hoc wykazała, że ​​ipilimumab przyniósł korzyści starszym pacjentom z AON (w wieku co najmniej 33 lata) oraz z cięższymi zaburzeniami widzenia na początku badania [106]. Najprawdopodobniej wynika to ze zmniejszonego wewnętrznego potencjału wyzdrowienia bez leczenia w tych subpopulacjach. Na przykład zdolność do remielinizacji maleje wraz z wiekiem [107]. Spadek ten wydaje się być spowodowany raczej upośledzonym różnicowaniem OPC w oligodendrocyty tworzące osłonkę niż brakiem liczby OPC [108]. Dlatego ipilimumab potencjalnie przywraca zróżnicowanie wciąż dostępnych OPC, które mogą stać się niewystarczające częściej u starszych pacjentów. Jednak obserwacja, że ​​leczenie ipilimumabem przyniosło największe korzyści pacjentom z ciężkimi zaburzeniami widzenia na początku badania, może również wynikać z regresji do średniego artefaktu.

W odniesieniu do nawracającego stwardnienia rozsianego analizy subpopulacji w badaniu SYNERGY zidentyfikowały predyktory skuteczności ipilimumabu u pacjentów z RRMS i SPMS [98, 109]. Analizy te sugerują, że zwłaszcza pacjenci z krótszym czasem trwania choroby (krótszy lub równy 20 lat od wystąpienia objawów) i kryteriami MRI, wskazującymi na zachowaną integralność mózgu na początku badania (mniejsza dyfuzja promieniowa DTI), odnoszą korzyści z ipilimumabu. Wspomniane predyktory są zgodne z raportami określającymi funkcjonalne nienaruszone aksony jako warunek wstępny remielinizacji [6]. Ponadto przywrócenieneuronalnyfunkcjonalność zależy nie tylko od stopnia remielinizacji, ale także od czynników specyficznych dla regionu, a także od zakresu nieodwracalnegoneuronalnyuszkodzenie sieci [110]. Najprawdopodobniej pacjenci z krótszym czasem trwania choroby mają wyższą integralnośćneuronalnysieci w porównaniu do tych w zaawansowanych stadiach choroby [111] i dlatego mogą odnieść korzyści z podejść promujących remielinizację. Jednak w przypadku ipilimumabu nawet długi okres obserwacji i włączenie pacjentów z krótkim czasem trwania choroby nie przyniosło pozytywnego wyniku w badaniu AFFINITY. Badanie AFFINITY obejmowało tych pacjentów, u których wykazano największe korzyści podczas badania SYNERGY. W związku z tym niepowodzenie tego badania rodzi pytanie, czy pozytywne wyniki wykazane w analizach podgrup mogą być raczej związane z błędami statystycznymi w zakresie wielokrotnych testów.

Biorąc pod uwagę niepowodzenie ipilimumabu we wspomnianych badaniach klinicznych, korzystny wpływ ipilimumabu w nawracającym SM jest bardzo mało prawdopodobny. Inline firma Biogen ogłosiła zaprzestanie rozwoju ipilimumabu w SM w 2020 roku [105].

Korzyści z salsy cistanchedla AD

3.2.2 Receptor histaminowy H3 — GSK239512

3.2.2.1 Tło

Receptor histaminowy H3 (H3R) jest hamującym receptorem sprzężonym z białkiem G, wyrażanym głównie w OUN [112]. Aktywacja H3R hamuje uwalnianie histaminy, a także innych neuroprzekaźników, takich jak acetylocholina, norepinefryna, dopamina i serotonina [113]. W oparciu o tę funkcję H3R stał się atrakcyjnym celem leczenia zaburzeń neuropsychiatrycznych [114]. Ze względu na wysoki poziom spontanicznej sygnalizacji H3R, badania (przed)kliniczne koncentrowały się na odwrotnych agonistach tego receptora [115]. Odwrotni agoniści to środki, które nie tylko hamują wiązanie agonistów, ale, co więcej, wywołują przeciwne efekty poprzez hamowanie konstytutywnej, tj. spontanicznej aktywności receptora [116]. Tak więc selektywny odwrotny agonista H3R GSK239512 wszedł do badań klinicznych II fazy w terapii zaburzeń poznawczych w schizofrenii [117] i AD [118].

W dziedzinieneurozapalneW badaniach naukowych uwagę zwrócił H3R, ponieważ Chen i wsp. wykazali, że odwrotni agoniści tego receptora promują różnicowanie OPC [115]. Ponadto zaobserwowali zwiększoną ekspresję H3R na oligodendrocytach w demielinizowanych ludzkich zmianach stwardnienia rozsianego. Co ciekawe, podanie odwrotnego agonisty H3R spowodowało zwiększoną remielinizację, której towarzyszyła zachowana integralność aksonów w mysim modelu demielinizacji. Dalsze poparcie dla zaangażowania H3R w patogenezę stwardnienia rozsianego wywodzi się ze związku między egzonowym polimorfizmem pojedynczego nukleotydu (SNP) w ludzkim genie kodującym H3R i zwiększoną podatnością na stwardnienie rozsiane [115].

3.2.2.2 Badania

Po wykazaniu akceptowalnego profilu bezpieczeństwa w badaniu fazy I [119], przeprowadzono podwójnie ślepą próbę fazy II na GSK239512 w RRMS [120]. W badaniu wzięło udział 131 pacjentów z aktywnością choroby w ciągu ostatniego roku (większa lub równa 1 GEL w MRI lub zgłoszone nawroty). GSK239512 został przetestowany jako dodatek do leczenia interferonem- 1a lub octanem glatirameru (GA). Raz dziennie pacjenci otrzymywali placebo lub GSK239512, zwiększane w ciągu 4-5 tygodni do maksymalnej tolerowanej dawki do 80 µg/dobę. Ostateczna dawka odpowiadała zajętości H3R w mózgu ponad 90 procent [121]. Co-pSE oceniały średnie zmiany w MTR w nowo powstałych zmianach GEL lub Delta-MTR. Jednak po 43-44 tygodniach leczenia GSK239512 nie osiągnął docelowej wielkości efektu 0,5. Co więcej, nie było istotnej poprawy drugorzędowych klinicznych punktów końcowych (np. wynik EDSS, wydajność na baterii CogState [122], ARR). Analiza skanów MRI przemawiała nawet na korzyść placebo pod względem rozwoju nowych lub powiększających się zmian w obrazach T2. Ostatecznie, podczas gdy tylko trzech pacjentów otrzymujących placebo przerwało badanie (żaden nie był spowodowany działaniami niepożądanymi), 14 z leczonej grupy wycofało się (siedem z powodu działań niepożądanych, dwóch według uznania badacza).

3.2.2.3 Komentarz

Oprócz krótkiego czasu obserwacji, jednym z wyjaśnień małych rozmiarów efektów może być mała liczba uczestników kończących badanie. Jednym z podstawowych powodów była wysoka częstotliwość rezygnacji w aktywnej grupie leczenia [120]. Ponadto, biorąc pod uwagę, że uwzględniono tylko pacjentów z wysoką wyjściową aktywnością choroby, niespodziewanie duża liczba pacjentów nie rozwinęła nowych zmian w MRI. Tylko 55 ze 114 uczestników wniosło zmiany do analizy. W związku z tym aktywność choroby w badanej kohorcie była niewystarczająca, aby odpowiednio ocenić potencjalne skutki leczenia GSK239512. Biorąc pod uwagę wysoki wskaźnik rezygnacji i niski wskaźnik nowych zmian MRI, badanie było najprawdopodobniej niewystarczające. Ponadto należy ogólnie zakwestionować docelową wielkość efektu 0,5. Biorąc pod uwagę złożoność podstawowych mechanizmów, zmniejszoną wielkość próby i niejednorodność kohorty, wielkość docelowego efektu mogła zostać przeszacowana. Dlatego GSK239512 nie należy odrzucać wyłącznie na podstawie niespełnienia tego rozmiaru efektu.

Ponadto patofizjologiczna rola H3R wzapalenie układu nerwowegojest nadal kontrowersyjny. Wbrew korzystnej roli odwrotnych agonistów H3R w SM, myszy z niedoborem H3R wykazywały wcześniejszą i bardziej intensywną progresję choroby w aktywnym EAE [123]. Zaostrzeniu objawów towarzyszyła zwiększona przepuszczalność BBB, prowadząca do nasilenia nacieku zapalnego. Odpowiednio, dane uzyskane w modelach malarii mózgowej [124] i uszkodzenia rdzenia kręgowego [125] wskazują na ochronny wpływ H3R na integralność BBB. Obserwacje te mogą również wyjaśniać zwiększoną częstość występowania zmian w obrazach T2 u pacjentów leczonych GSK239512 [120]. Zgodnie z tymi wynikami, leczenie myszy środkiem aktywującym H3R złagodziło objawy EAE i zmniejszyło naciek OUN [126]. Dlatego nawet agoniści H3R są uważani za opcje terapeutyczne w SM [127].

Innym uderzającym punktem jest wpływ modulacji H3R na komórki glejowe. Na przykład w mikrogleju H3R hamuje produkcję cytokin prozapalnych, chemotaksję oraz fagocytozę [128]. Jeśli chodzi o wpływ na astrocyty, H3R przyczynia się do indukowanej przez astrocyty redukcji cytokin prozapalnych i wydzielania czynników neurotroficznych [129]. Dodatkowo, zastosowanie agonisty H3R zmniejszało ekspresję kostymulujących cząsteczek komórek dendrytycznych (DC) i hamowało indukowane przez DC różnicowanie patogennych komórek T pomocniczych 1 (TH 1) i 17 (TH 17) [126]. Dlatego blokada H3R w komórkach glejowych i DC może raczej wzmacniać niż łagodzićzapalenie układu nerwowego.

Biorąc pod uwagę niedociągnięcia w projekcie badania i sprzeczne wyniki przedkliniczne, rola GSK239512 w SM pozostaje nieuchwytna.

3.3 Inne podejścia

3.3.1 Kanały K plus wrażliwe na ATP — Diazoksyd

3.3.1.1 Tło

Kanały potasowe są obiecującymi celami łagodzącymi autoimmunizację OUN [130, 131]. W ostatnich latach wzrasta zainteresowanie kanałami potasowymi (KATP) wrażliwymi na adenozynotrifosforan (ATP) ze względu na ichneuroprotekcyjnypojemności [132]. Kanały KATP są zlokalizowane zarówno w osoczu (sarcKATP), jak i błonie mitochondrialnej (mitoKATP) [133]. Jednym z dobrze znanych aktywatorów kanałów KATP jest diazoksyd, selektywny agonista kanałów mitoKATP podawany w małych dawkach [133]. Diazoksyd wydaje się być atrakcyjnym środkiem do leczenia zaburzeń neurologicznych, ponieważ indukuje działanie przeciwzapalne ineuroprotekcyjnyprocesy w zwierzęcych modelach udaru mózgu [134], PD [135] i AD [136].Neuroprotekcjazdaje się pośredniczyć poprzez utrzymanie homeostazy mitochondriów, redukcję stresu oksydacyjnego, ochronę przed ekscytotoksycznością oraz wprowadzenie korzystnego profilu energetycznego [137–139]. Ponadto diazoksyd oceniano również w EAE [140, 141]. Tam zarówno zastosowanie profilaktyczne, jak i terapeutyczne spowodowało złagodzenie objawów:zapalenie układu nerwowego. W tej poprawie pośredniczyło hamowanie aktywności prozapalnej mikrogleju, ograniczenie prezentacji antygenu przez DC i zmniejszona aktywność astrocytów.

3.3.1.2 Badania

W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym badaniu fazy IIa oceniano skuteczność i bezpieczeństwo diazoksydu u 102 pacjentów z RRMS [142]. Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1:1 do grupy otrzymującej placebo lub diazoksyd w dawce 0,3 lub 4 mg/dobę. Po 24 tygodniach leczenia pacjenci mogli dołączyć do dodatkowego 24-tygodniowego okresu obserwacji. Skumulowaną liczbę nowych T1 GEL zbadano jako pSE. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały dalsze MRI (np. nowe lub powiększające się zmiany w obrazach T2 i PBVC) oraz kryteria kliniczne (np. EDSS i stan bez nawrotów). Warto zauważyć, że pacjenci leczeni diazoksydem wykazywali znacznie wyższy odsetek nowych GEL i tendencję do częstszego występowania nowych lub powiększających się zmian w obrazach T2. Zaobserwowano również nieznaczny trend silniejszej progresji choroby związanej z kryteriami MRI w grupie 4 mg/dobę w porównaniu z pacjentami leczonymi diazoksydem w dawce 0,3 mg/dobę. Jednak leczenie znacząco zmniejszyło utratę objętości mózgu i wykazywało tendencję do zmniejszonej ewolucji zmian w obrazach T2 w czarne dziury. Nie zaobserwowano różnic dotyczących parametrów klinicznych.

3.3.1.3 Komentarz

Ze względu na ograniczenia metodologiczne wnioski wyciągnięte z tego badania należy interpretować z ostrożnością. Wyniki ujemne mogą przynajmniej częściowo wynikać z niejednorodnej charakterystyki wyjściowej. Leczone grupy wykazywały zwiększoną aktywność choroby, na co wskazywały większe i powiększone zmiany w obrazach T2 na początku badania [142]. Z drugiej strony grupa placebo wykazała większą objętość czarnych dziur. Tak więc pacjenci w grupie placebo mogli być w bardziej zaawansowanych stadiach choroby, związanych z dominującymneurodegeneracyjnyzamiastneurozapalnecechy. Może to jednak nie wyjaśniać w pełni wyższego odsetka nowych zmian i zmniejszonej atrofii mózgu obserwowanej w grupie leczonej aktywnie. Jeśli chodzi o atrofię mózgu, inne wyjaśnienia mogą obejmować przesunięcia płynów i bezpośrednie działanie diazoksydu rozszerzające naczynia [142]. Ponadto diazoksyd prawdopodobnie odgrywa bardziej znaczącą rolę w:neurodegeneracjaniżzapalenie układu nerwowego, biorąc pod uwagę jej wspomniany wpływ w modelach AD i PD wraz z rozległymi defektami na zachowanie neuronów [135, 136].

Autorzy tego badania wysunęli również hipotezę modulacji integralności BBB przez diazoksyd jako mechanizmu działania. Co uderzające, korzystne działanie diazoksydu związane z BBB nie zostało wykazane przedklinicznie. Co więcej, leczenie diazoksydem nie miało wpływu na limfocytarny naciek OUN w EAE [140]. Ponadto, chociaż wykazano hamujący wpływ diazoksydu na dehydrogenazę bursztynianową [143], wcześniejsze badania sugerują ochronny wpływ tego ostatniego na funkcję BBB [144]. Podsumowując, szczególnie biorąc pod uwagę wyższą częstość występowania GEL w grupie leczonej, korzystny wpływ diazoksydu na integralność BBB jest wysoce wątpliwy.

Co więcej, dane z badań na zwierzętach sugerują, że efekty, w których pośredniczy diazoid, w dużym stopniu zależą od dokładnej dawki. W kilku eksperymentach niższe dawki diazoksydu skutkowały lepszymi wynikami, potencjalnie z powodu bardziej selektywnego wiązania z kanałami mitoKATP [137, 141]. Niewielka tendencja do silniejszej aktywności choroby MRI obserwowana u pacjentów leczonych 4 mg/dobę w porównaniu z tymi otrzymującymi 0,3 mg/dobę [142] skłania do ponownego rozważenia wybranej dawki.

Ponadto wykazano, że diazoksyd promuje proliferację OPC i różnicowanie oligodendrocytów, prowadząc do zwiększonej mielinizacji in vivo [145, 146]. Niestety, remielinizacja nie była oceniana w omawianym badaniu.

Jak wspomniano wcześniej, inne typy kanałów potasowych, takie jak kanały potasowe bramkowane napięciem (VK), wzbudziły zainteresowanie jako potencjalni mediatorzyzapalenie układu nerwowegoorazneurodegeneracja[147]. Jeden dobrze znany bloker kanałów VK, 4-aminopirydyna (4-AP), jest już zatwierdzony do leczenia niepełnosprawności ambulatoryjnej w SM [148]. Oprócz leczenia objawowego najnowsze dane wskazują, że 4-AP może również zapobiegać utracie neuroaksonów. Na przykład 4-podawanie AP wydawało się łagodzić objawy kliniczne przewlekłego EAE i siatkówkineurodegeneracjapodczas eksperymentalnego AON [149]. W retrospektywnym badaniu obejmującym 103 pacjentów ze stwardnieniem rozsianym ci sami autorzy donosili o złagodzeniu utraty RNFL w plamce po 2 latach przyjmowania 4-AP bez znaczącej korzyści pod względem grubości okołobrodawkowej RNFL lub całkowitego zachowania siatkówki [149]. Przeciwstawiając się korzystnemu wpływowi 4-AP na uszkodzenie neuroaksonów, jednak Göbel i wsp. oraz Moriguchi i wsp. nie zaobserwowali żadnego wpływu leczenia 4-AP na nieporównywalne modele przewlekłego EAE [150, 151]. Co więcej, Ruck i inni nie byli w stanie wykryć znaczącej poprawy w MSFC (MSFC) [152] u pacjentów z SM leczonych 4-AP, co dalej kwestionuje złagodzenie progresji niepełnosprawności wywołanej przez 4- AP [153–155]. Te sprzeczne wyniki i niejednoznaczne działanie diazoksydu podkreślają krytyczną potrzebę ciągłych badań nad wykorzystaniem potencjału terapeutycznego modulatorów kanałów potasowych w SM.

Cistanche tubilosa ma bardzo dobre działanie neuroprotekcyjne

3.3.2.1 Tło

Minocyklina jest antybiotykiem drugiej generacji z klasy tetracyklin. Po raz pierwszy wzbudził zainteresowanie jakoneuroprotekcyjnyw 1998 roku, kiedy wykazano, że wywołuje korzystne efekty w niedokrwiennym uszkodzeniu mózgu [156]. Od tego czasu minocyklina była testowana w różnychneurodegeneracyjnychoroby [157]. W EAE leczenie minocykliną skutkowało poprawą kliniczną i histologiczną przy podawaniu zarówno jako pojedynczy środek [158], jak i w połączeniu z zatwierdzonymi DMT, takimi jak interferon [159] lub GA [160]. W tych ulepszeniach pośredniczy mnóstwo działań. Po pierwsze, wiadomo, że minocyklina jest silnym inhibitorem aktywacji mikrogleju [161] i astrocytów [162]. Po drugie, zmniejsza aktywność MMPs [163]. Pomimo innych szkodliwych skutków, MMPs degradują białka macierzy zewnątrzkomórkowej wokół naczyń krwionośnych [158, 163]. Tym samym aktywacja MMP ułatwia rozpad BBB i naciek zapalny OUN [158]. Po trzecie, wykazano, że minocyklina indukuje przesunięcie odpowiedzi immunologicznej z TH1 na komórki TH2 [162]. Oprócz wspomnianych efektów minocyklina jest również zdolna do zmniejszania apoptozy [162], ekscytotoksyczności glutaminianu [164] i stresu oksydacyjnego [165].

Dalsze wsparcie dlaneuroprotekcyjnya immunomodulacyjna rola minocykliny pochodzi z badań klinicznych. Badania te pokazują zmniejszoną konwersję klinicznie izolowanego zespołu do SM i zmniejszoną liczbę GEL u pacjentów z RRMS [166–168].

3.3.2.2 Badania

Rola minocykliny w RRMS była dalej testowana w podwójnie ślepej, randomizowanej fazie II fazy (RECYCLING) [169]. Po okresie wstępnym trwającym trzy miesiące, 149 i 155 pacjentów otrzymywało odpowiednio minocyklinę lub placebo, oba w skojarzeniu z interferonem- 1a przez 96 tygodni. W pSE oceniano czas do pierwszego kwalifikującego nawrotu, natomiast drugorzędowe punkty końcowe obejmowały ARR, liczbę nowych lub powiększających się zmian w obrazach T2 oraz zmiany objętości mózgu. Jednak badanie nie spełniło żadnego z tych punktów końcowych. Zaobserwowano jedynie tendencję do zmniejszenia ARR w grupie minocykliny, podczas gdy wyniki progresji niepełnosprawności i zmiany objętości mózgu wykazywały tendencję do faworyzowania placebo. Warto zauważyć, że badanie zostało przedwcześnie zakończone z powodu zatrzymania produkcji minocykliny. Jednak tylko dwóch pacjentów zostało dotkniętych zakończeniem badania.

3.3.2.3 Komentarz

Najbardziej uderzający w metodologii badania RECYCLING jest nieoczekiwanie niski odsetek nawrotów. Tylko 23 procent wszystkich pacjentów doświadczyło nawrotu w ciągu 96 tygodni leczenia [169]. Dlatego ocena pSE, czyli czasu do pierwszego kwalifikującego nawrotu, jest utrudniona.

Pomimo tego ograniczenia można również wątpić w długoterminową poprawę wywołaną przez minocyklinę. Supresja astrocytów i mikrogleju, a także zmniejszona aktywność MMP są korzystne podczas ostrej odpowiedzi zapalnej. Jednak te komórki i białka pełnią kluczowe funkcje w rozwiązywaniu stanów zapalnych i naprawie tkanek [6]. Na przykład usunięcie mieliny jest warunkiem wstępnym remielinizacji [170]. Co więcej, mikroglej i astrocyty dostarczają istotnych czynników i tworzą korzystne mikrośrodowisko niezbędne do remielinizacji [171, 172]. To samo dotyczy MMP. Na przykład MMP9 ułatwia remielinizację poprzez usunięcie proteoglikanu neuronowego/glejowego antygenu 2 [173]. W związku z tym nieselektywne hamowanie mikrogleju, astrocytów i MMP może przeciwdziałaćneuroregeneracja. Zaburzona naprawa tkanek i remielinizacja mogą również częściowo wyjaśniać tendencję do zwiększonej progresji niepełnosprawności po leczeniu minocykliną w badaniu RECYCLINE [169].

Wreszcie, interferon- może nie być optymalnym lekiem skojarzonym w leczeniu minocykliną. Podobnie jak minocyklina, korzystny wpływ interferonu zależy przynajmniej częściowo od zmniejszonej aktywności MMP [37] i przesunięcia różnicowania limfocytów T w kierunku odpowiedzi TH2 [174]. Połączenie zlecznictwoindukowanie innych procesów niż minocyklina może być bardziej odpowiednie do zajęcia się różnymi celami.