Część 2 Oksygenaza hemowa 1: Defensywny mediator w chorobach nerek

Część 2

Anna Grunenwald¹, Lubka T. Roumenina¹i Marie Frimat^2,3,*

^{Kliknij tutaj, aby przejść do części 1}

^{Kontakt: ali.ma@wecistanche.com}

Kliknij, aby uzyskać korzyści płynące z cistanche i skutki uboczne w przypadku choroby nerek

4. HO-1 w chorobach nerek

HO-1 i jego indukcja w różnychnerkapatologie i stany fizjologiczne wzbudziły zainteresowanie dwadzieścia lat temu, szczególnie w kontekście masowych uwolnień wolnego hemu, takich jak związane z chorobami hemolitycznymi i rabdomiolizą [100]. Jednak HO-1 wykazywała ochronną rolę w wielu innych patologiach, które nie są klasycznie uważane za nefropatie zależne od hemu. Obejmuje to niedokrwienne/reperfuzyjne uszkodzenia nerek i nefropatie kanalikowe (które mogą być toksyczne), nefropatie septyczne i obturacyjne, a ponadto nefropatie kłębuszkowe. Ta klasyfikacja choroby reprezentuje spektrum różnych wkładów stresorów stymulujących HO-1 (ryc. 3). Rzeczywiście, niedokrwienie, po którym następuje reperfuzja, może być częścią mechanizmu uszkodzenia nerek w patologiach hemolitycznych [101] i rabdomiolizie [102]. Z drugiej strony, lokalne uwalnianie hemu zostało ostatnio odnotowane w eksperymentalnym niedokrwieniu-reperfuzji [103] i może być czynnikiem przyczyniającym się do patologii związanych z niedokrwieniem/reperfuzją, takich jak przeszczep nerki, chociaż nie jest to główny czynnik uszkadzający [104]. Co więcej, wysokie poziomy wolnego hemu w osoczu zostały zmierzone w niektórych patologiach, które nie są klasycznie uważane za związane z hemem, takich jak posocznica [105]. Powiedziawszy to, rozważymy dwie skrajne części spektrum, aby zilustrować ochronną rolę HO-1 zarówno w obecności, jak i przy braku wewnątrznerkowego przeciążenia hemem.

4.1. Choroby związane z masowym uwalnianiem wolnego hemu

Z masowym uwalnianiem hemu związane są dwie szerokie kategorie patologii, a mianowicie choroby hemolityczne i rabdomioliza. W chorobach hemolitycznych hem jest uwalniany z hemoglobiny po pęknięciu czerwonych krwinek. Utlenianie Hb i uwalnianie hemu może zachodzić w krążeniu lub w kanalikach po filtracji dimerów Hb w kłębuszkach. Podczas rabdomiolizy mioglobina z uszkodzonych włókien mięśni szkieletowych wchodzi

krążenie, ale hem nie jest tam uwalniany ze względu na jego większe powinowactwo do tego białka w porównaniu z Hb. Zamiast tego mioglobina jest filtrowana przez kłębuszki nerkowe, a hem jest uwalniany w tkance śródmiąższowej, zwłaszcza po przyjęciu tego białka przez kanaliki proksymalne. W obu przypadkach HO-1 jest znacznie podwyższona wnerka. Na kilku przykładach zilustrujemy i przeanalizujemy rolę HO-1 w chorobach związanych z masowym uwalnianiem hemu.

4.1.1. Choroby hemolityczne

Hemoliza jest stanem patologicznym o różnej etiologii, który może wystąpić zarówno wewnątrz, jak i zewnątrznaczyniowo. Hemoliza wewnątrznaczyniowa to niszczenie krwinek czerwonych (RBC) w krążeniu, które może być powikłaniem hemolizy pozanaczyniowej lub może wystąpić mechanicznie, np. w mikroangiopatii zakrzepowej, nadciśnieniu złośliwym lub mechanicznych implantach zastawek serca [28]. Hemoliza pozanaczyniowa to eliminacja krwinek czerwonych w śledzionie, wątrobie lub szpiku kostnym przez fagocyty. Wiąże się to głównie z defektami, które mogą być wewnętrzne (w tym choroby genetyczne, takie jak anemia sierpowata lub choroby nabyte, takie jak napadowa nocna hemoglobinuria (PNH)) lub zewnętrzne (takie jak autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna, marskość wątroby). W obu przypadkach poddane lizie krwinki czerwone uwalniają hemoglobinę, której samoutlenienie uwalnia wolny hem o właściwościach prooksydacyjnych i prozapalnych. Haptoglobina i hemopeksyna w krążeniu usuwają odpowiednio hemoglobinę i hem oraz napędzają ich eliminację. Jednak te mechanizmy ochronne szybko się wyczerpują i nie mogą zapobiec wyrządzeniu szkód przez hemoglobinę i hem podczas masowego kryzysu hemolitycznego. Rzeczywiście, wykazano, że poziomy wolnego hemu są podwyższone w osoczu pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową (SCD) (4–50 umol) [106–108] i mysim modelu SCD (75–120 uM) [109]. Prozapalne działanie pozostałego wolnego hemu i wolnej hemoglobiny może powodować uszkodzenia narządów, w tym:nerka[110]. Warto zauważyć, że nefropatię hemoglobinową obsadę zgłaszano u:nerkabiopsje pacjentów z hemolizą o różnej etiologii, takie jak PNH, autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna, hemoglobinopatie i wypadki poprzetoczeniowe [111]. Jeśli chodzi o wolny hem, który unika wymiatania hemopeksyny, tylko HO może go degradować, a ten etap detoksykacji jest krytyczny podczas hemolizy, jak pokazano podczas infuzji hemoglobiny u myszy z niedoborem HO-1-, które wykazywały ostrą niewydolność nerek i znaczną śmiertelność [112]. Jednak zanim opiszemy udział HO-1 w określonych patologiach hemolitycznych, najpierw zbadamy główne wyniki potwierdzonego i szeroko stosowanego mysiego modelu hemolizy wewnątrznaczyniowej, a mianowicie leczenia fenylohydrazyną (PHZ). Następnie skupimy się na głównych etiologiach hemolizy związanych znerkaurazy i zmiany w ekspresji HO-1, a mianowicie: anemia sierpowata, zespół hemolityczno-mocznicowy, malaria i PNH.

Model hemolizy indukowanej PHZ

Najczęściej stosowany model hemolizy wewnątrznaczyniowej in vivo wykorzystuje iniekcję leku hemolitycznego PHZ. Indukuje masową destrukcję krwinek czerwonych poprzez peroksydację lipidów błonowych [113] i destabilizację hemoglobiny. Zaproponowany w połowie-20wieku jako leczenie pacjentów z policytemią (bez większego powodzenia), został wykorzystany w ponad 200 pracach do badania hemolizy u zwierząt doświadczalnych. Myszy leczone PHZ wykazują zwiększoną ekspresję kanalikową HO-1 [114, 115], której można zapobiegać przez podawanie protoporfiryny cynkowej (ZnPP) [116]. Uważa się, że ta regulacja w górę jest zależna od Nrf2, ponieważ myszy z niedoborem Nrf2- wykazują cięższy, wywołany hemolizą fenotyp AKI, wzmocnione markery uszkodzenia kanalików (KIM-1 i NGAL) oraz śmierć komórek, a także niższe HO-1 i ferrytyny [117]. Jednak inne badania sugerują, że pomimo podwyższonej ekspresji HO-1, zmiany w nerkach w tym modelu są przynajmniej częściowo niezależne od hemu, ponieważ wstrzyknięcie wolnego hemu nie mogło ich odtworzyć, a podanie hemopeksyny wychwytującej hem nie mogło im zapobiec w modelu PHZ [115]. Jeśli nadaktywacja dopełniacza w hemolizie indukowanej przez PHZ jest zaangażowana w uszkodzenie tkanek [118], ekspresja HO-1 wydaje się być od niej niezależna, pomimonerkafenotyp uszkodzenia, ponieważ ekspresja HO-1 była porównywalna u myszy typu dzikiego (WT) i C3-/-, leczonych PHZ [118] i wstępnie leczonych czynnikiem H (FH) [119]. Dlatego też ekspresja HO-1 wydaje się zależeć od stanu hemolitycznego, a nie od uszkodzenia kanalików za pośrednictwem dopełniacza [119], a hemopeksyna zapobiegała aktywacji dopełniacza w modelu PHZ bez wpływu na ekspresję HO-1 [120]. Zatem HO-1 w modelu PHZ chroni nerkę przed zmianami nerkowymi zależnymi od hemu, prawdopodobnie bez wpływu na aktywację dopełniacza lub inne uszkodzenia niezależne od hemu.

Anemia sierpowata

Anemia sierpowata (SCA) jest chorobą monogenową, charakteryzującą się zmutowanym genem Hb (HbS), który może polimeryzować, a tym samym deformować erytrocyty, skracając ich żywotność [101]. Miejscowe niedotlenienie w ograniczonym obszarze, na przykład podczas przełomu naczynio-okluzyjnego, zwiększa ich zdolność do polimeryzacji i niestabilność oraz wywołuje masywną hemolizę wewnątrznaczyniową, która może zmienić strukturę i funkcję nerek [121, 122]. Zarówno NZK, jak i jego stan heterozygotyczny (cecha sierpowatokrwinkowa o atenuowanym fenotypie) wiążą się ze zwiększonym ryzykiem PChN [123]. Oprócz podatności sierpowatych komórek na hemolizę, HbS jest niestabilna i podatna na samoutlenienie i uwalnianie kofaktora hemu.Nerkaurazy w NZK opisywane są jako wynik ogólnoustrojowej waskulopatii śródbłonka, prowadzącej do upośledzenia hemodynamiki nerek i towarzyszącej przefiltrowaniu kłębuszkowemu i nadczynności kanalików proksymalnych. Te cechy są związane z uszkodzeniami kłębuszków, takimi jak ogniskowe stwardnienie kłębuszków nerkowych (FSGS) i przewlekłe zapalenie śródmiąższowe (wtórne do hipoperfuzji rdzenia), które są odpowiedzialne za CKD [121]. Ekspresja HO-1 jest zwiększona w kanalikach nerkowych, komórkach śródmiąższowych oraz w układzie naczyniowym pobranym od pacjentów z NZK w porównaniu z normalnymi nerkami [124]. Jednak HO-1 nie jest podwyższona w komórkach mezangialnych, pomimo częstej proliferacji komórek mezangialnych w SCA [125], co sugeruje, że może w nim pośredniczyć bezpośrednio hem, jak omówiono powyżej [76]. Co ciekawe, długie powtórzenia tandemowe GT, odpowiedzialne za zmniejszoną indukowalność ekspresji HO-1 [126], były niezależnie związane z występowaniem AKI w monocentrycznej kohorcie pacjentów z SCA [127], co zwiększa prawdopodobieństwo ochronnego działania HO -1 ekspresja u pacjentów; Ekspresja HO-1 jest również indukowana w nerkach różnych modeli myszy SCA [124,128,129]. Ta mysia ekspresja wydaje się być względnie specyficzna narządowo: w porównaniu z myszami kontrolnymi (Townes-AA), ekspresja HO-1 w nerkach i wątrobie była 10-krotnie większa u myszy Townes SS (zwalidowany model SCD), ale tylko 3- do 4-krotnie większego w sercu i śledzionie [128]. Ponadto, w globalnej analizie transkrypcyjnej pacjentów z SCA, HO-1 i jego produkty uboczne uległy zwiększeniu w krążących komórkach jednojądrzastych krwi wraz z genami zaangażowanymi w metabolizm hemu, regulację cyklu komórkowego, reakcje antyoksydacyjne i stresowe, stany zapalne i angiogenezy [130], co sugeruje, że krążące komórki jednojądrzaste mogą uczestniczyć w kompensacji uszkodzenia naczyń sierpowatych. Pacjenci z SCD wykazywali zwiększoną populację krążących monocytów z ekspresją wysokiego poziomu HO-1 o właściwościach przeciwzapalnych (37% w porównaniu z 7% w grupie kontrolnej) i mogli być zaangażowani w usuwanie komórek śródbłonka uszkodzonych przez hemolizę, potwierdzając w ten sposób kluczowe znaczenie rola krążących komórek wyrażających HO-1 [131]. Co ciekawe, sugerowano, że CO (jeden z produktów ubocznych degradacji hemu przez HO-1) bierze udział w hiperperfuzji i hiperfiltracji (oba obserwowane wnerkapacjentów z NZK [121,132,133]), a zatem może równoważyć zwężający naczynia efekt niedoboru NO przez zmiatanie hemoglobiny [108], jak również rozrzedzenie naczyń krwionośnych odbytu w rdzeniu [134].

Mikrocząsteczki (MP – wzbogacone w hem w SCA) są również zaangażowane w patologię nerek przez wywoływanie uszkodzenia śródbłonka i ułatwianie ostrych, zamykających naczynia zdarzeń u transgenicznych myszy SAD [129]; wykazano również, że zwiększają one ekspresję HO-1 w ludzkim EC [135]. Wreszcie, ostatnie badania zidentyfikowały kluczową rolę nadaktywacji dopełniacza w uszkodzeniu tkanek obserwowanym w SCD [115,136,137], ale jak omówiono w odniesieniu do modelu PHZ, ekspresja HO-1 wydaje się być niezależna od aktywacji dopełniacza. Inny model mysiego SCD podobno wykazał zmniejszone przekrwienie naczyń i regulację w dół genów związanych z urazem w porównaniu z nieleczonymi myszami (model SCD miał -globinę zastąpioną przez transgeny dla ludzkich globin S i S-Antylli na tle C57Bl6 i był leczony przewlekle z SnPP, krótkoterminowym inhibitorem HO-1, który również indukuje ekspresję HO-1 w dłuższym okresie [138]). Odzwierciedla to brak swoistości SnPP, który już sugerowano do stosowania przeciwko innej protoporfirynie [139,140]. Podsumowując, istnieją dowody zarówno na miejscowe, jak i ogólnoustrojowe (poprzez krążące komórki) ochronne działanie HO-1 na obienerkahemodynamika i poziomy stresu prooksydacyjnego w uszkodzeniach nerek związanych z NZK.

Tak więc HO-1 odgrywa rolę w NZK w odniesieniu do zachowania lokalnej hemodynamiki nerek i ochrony komórek śródbłonka i kanalików przed stresem oksydacyjnym.

Zespół hemolityczno-mocznicowy

Zespół hemolityczno-mocznicowy (HUS) jest rzadkim,nerka-dominująca mikroangiopatia zakrzepowa (TMA) związana z rozregulowaniem alternatywnego szlaku dopełniacza (AP — „atypowy” lub aHUS) i/lub obecnością toksyny Shiga-podobnej wydzielanej przez patogen („typowy” lub STEC-HUS ) [141]. Powstawanie skrzepów fibrynowo-płytkowych w kłębuszkowych mikronaczyniach, promowane przez prozapalną aktywację śródbłonka, prowadzi do wewnątrznerkowej hemolizy mechanicznej. Genetyczna lub nabyta dysregulacja dopełniacza w aHUS lub ekspresja toksyny Shiga-podobnej przez patogen w STEC-HUS nie wyjaśnia jednak w pełni występowania tych patologii, ponieważ w obu przypadkach jej penetracja jest niepełna, a zainteresowanie hemem jako dodatkowym czynnikiem w uszkodzeniu śródbłonka wzrosła [60]. Barwienie tubularne HO-1 za pomocą immunohistochemii opisano wnerkabiopsje od dwóch pacjentów z aHUS, na poziomie proporcjonalnym do stopnia hemolizy; nie zaobserwowano barwienia kłębuszkowego śródbłonka HO-1, natomiast dodatnie barwienie wykryto na podocytach [27]. Do niedawna w typowym HUS, pomimo hemolizy w tej patologii sugerującej udział hemu i HO-1, dane były skąpe. Tylko jeden artykuł sugerował, że toksyna Shiga-podobna (Stx), wydzielana przez E. coli, może hamować ekspresję HO-1 w komórkach nabłonka nerek [142]. Jednak niedawny artykuł donosił o istotnie podwyższonych poziomach hemu w osoczu u pacjentów ze STEC-HUS w porównaniu z grupą kontrolną, odwrotnie skorelowanych z niskimi poziomami hemopeksyny w osoczu, ale istotnie związanymi z podwyższonymi poziomami HO -1 w osoczu [64]. Co więcej, mikronaczyniowe kłębuszkowe EC są inkubowane z ekspresją HO-1 regulowaną w górę hemu, niezależnie od obecności STx.

Zdolność kłębuszkowej EC do podwyższenia poziomu HO-1 jest słabsza niż innych typów EC [27]; jednakże zmniejszona indukowalność HO-1 w kłębuszkowej EC może wyjaśniać ich specyficzną podatność w HUS.

Malaria

Zakażenie pasożytem Plasmodium jest odpowiedzialne za rozległą hemolizę z hemoglobiną i uwalnianiem wolnego hemu. Ostrynerkauraz jest kliniczną oznaką ciężkości choroby, a malaria jest również związana z zapadaniem glomerulopatii [143]. Stężenia labilnego hemu są zwiększone w osoczu pacjentów iw modelach mysich; co ciekawe, poziomy labilnego hemu w tym ostatnim wzrastały silniej w moczu niż w osoczu [144]. Wykazano, że ekspresja HO-1 ma działanie ochronne w mysim modelu malarii mózgowej P. berghei ANKA poprzez generowanie CO, który wiążąc się z hemoglobiną zapobiega jej utlenianiu i wytwarzaniu wolnego hemu [145]. Malaria była powiązana z regulacją w górę HO-1 w komórkach nabłonka proksymalnego kanalika w tym samym modelu, jak również w modelu myszy Plasmodium chabaudi chabaudi [144,146]. W drugim modelu myszy HO{{7}/- miały rozległą martwicę kanalików proksymalnych z wałeczkami hemoglobinowymi, a korzystny wpływ ekspresji HO-1 na przeżycie był zależny od jego specyficznej lokalizacji kanalików proksymalnych (w przeciwieństwie do wątroby, ekspresja śródbłonkowa lub mózgowa) i były zależne od Nrf2-[144]. HO-1 w komórkach nabłonka kanalików wydaje się zatem działać nerkoochronnie w kontekście malarii.

Napadowa hemoglobinuria w nocy

Paroxysmal nocturne hemoglobinuria (PNH) is an acquired clonal defect of phosphatidylinositol glycan anchor synthesis, responsible for enhanced RBC susceptibility to hemolysis [147]. PNH has been associated not only with AKI [148–152] but also with CKD (risk increased >6-krotnie) [153]. Co ciekawe, hamowanie dopełniacza przez Ekulizumab

poprawia czynność nerek we wszystkich stadiach PChN (w ciągu 6 miesięcy). Zaproponowanym mechanizmem takiej poprawy było przywrócenie dostępności NO i późniejsze zmiany napięcia naczyń nerkowych. Zwiększona ekspresja HO-1 została zgłoszona w korze i zewnętrznej EC kanalika rdzenia i makrofagach (zauważalne w obszarach bogatych w hemosyderynę) [154,155]; in vitro, zwiększoną ekspresję HO-1 obserwowano, gdy komórki nabłonka kanalików nerkowych były eksponowane na mocz pacjentów z PNH [155]. Jednak rola tej wzmocnionej ekspresji HO-1 u pacjentów z PNHnerkiwymaga dalszych badań, w szczególności, na przykład, w korelacji z danymi klinicznymi dotyczącymi:nerkafunkcja i skutki hamowania dopełniacza.

4.1.2. Rabdomioliza

Rabdomioliza jest masywnym uszkodzeniem mięśni szkieletowych o różnej etiologii, zwłaszcza urazie („zespół zmiażdżenia”), niedotlenieniu mięśni, wadach genetycznych, lekach lub nadużywaniu narkotyków [102]. Destrukcja ta odpowiada za nadmierne uwalnianie do krążenia wewnątrzkomórkowej zawartości włókien mięśniowych, w tym elektrolitów, mioglobiny i innych białek sarkoplazmatycznych (kinaza kreatynowa, aldolaza itp.). Mioglobina i jej nośnik tlenu, hem, są szczególnie zaangażowane w najbardziej zagrażające życiu powikłanie rabdomiolizy, ostrenerkauraz (RIAKI), odpowiedzialny za znaczną śmiertelność na oddziałach intensywnej terapii [156]. Mechanizm uszkodzenia nerek jest klasycznie opisywany jako związek skurczu naczyń nerkowych [157], agresji kanalików proksymalnych (poprzez stres oksydacyjny, peroksydację lipidów [158,159] i aktywację makrofagów [160,161]) oraz wewnątrzkanalikowego wytrącania mioglobiny. Ostatnio donoszono również, że dopełniacz odgrywa rolę przyczyniającą się – w sposób częściowo zależny od hemu – w RIAKI [30, 162].

Indukcję ekspresji HO-1 odkryto prawie 30 lat temu w szczurzym modelu rabdomiolizy indukowanej glicerolem [34]. W tym modelu pojedyncza infuzja hemoglobiny przed prowokacją glicerolową wzmagała ekspresję HO-1 wystarczająco, aby zapobiecnerkaporażkę, a śmiertelność została drastycznie zmniejszona (ze 100 do 14 procent). Wręcz przeciwnie, kompetycyjne hamowanie HO-1 wydaje się zwiększać AKI: w tym samym modelu myszy glicerolowych, myszy HO-1 -/- miały piorunującą, nieodwracalną niewydolność nerek i 100% śmiertelność [112]. Ekspresja HO-1 wzrosła do maksymalnie 48 godzin po wstrzyknięciu glicerolu, a następnie spadła, po czym zaobserwowano jednoczesne zmniejszenie ochronnego działania przeciwzapalnego [163]. HO-1 wyrażenie wnerkaw odpowiedzi na prowokację glicerolową jest szczególnie wyraźna w porównaniu z innymi modelami AKI (takimi jak niedrożność moczowodu, cisplatyna, uszkodzenie niedokrwienno-reperfuzyjne), ponieważ stężenie w osoczu oraz wewnątrznerkowe białko HO-1 i mRNA osiągnęły maksymalne poziomy w tym modelu [ 164,165]. Zwiększenie ekspresji HO-1 przez pirogronian (zmiatacz nadtlenku wodoru) przed wstrzyknięciem glicerolu wiązało się z ochroną nerek przed RIAKI [166], ale także zwiększeniem nerkowego stężenia glukozy i mRNA IL-10, przy jednoczesnej redukcji monocytów białko chemoatraktant 1 (MCP-1) i czynnik martwicy nowotworu (TNF-a) [167]. Sugeruje to immunomodulacyjną rolę HO-1 w RIAKI. Jednak cytoochronna rola HO-1 wnerkanie wystarcza do ochrony przed RIAKI; na przykład, pomimo znacznie wyższej ekspresji HO-1, myszy pozbawione ferrytyny łańcuchów ciężkich miały cięższy fenotyp po wstrzyknięciu glicerolu [168]. HO-1 może zatem odgrywać bierną rolę obserwatora, ponieważ wykazano, że ekspresja HO-1 jest podwyższona jednocześnie z ferrytyną [34]. Z drugiej strony, HO-1 nie jest jedynym, który zapewnia cytoprotekcję w RIAKI indukowanej glicerolem, ponieważ leczenie N-acetylocysteiną (zmiataczem wolnych rodników) również wykazało korzystne efekty [169].

Ponadto sugerowano, że prewencyjna indukcja HO-1 wraz z indukcją innych białek stresu przeciwzapalnego i cytoochronnego, takich jak ferrytyna, haptoglobina, hemopeksyna, alfa 1 antytrypsyna i IL-10 ochronne, zwłaszcza w modelu RIAKI indukowanym glicerolem. W literaturze często określa się to mianem „zabiegu wstępnego kondycjonowania”. Na przykład infuzja nitrowanej mioglobiny lub SnPP odegrała synergiczną rolę w indukcji HO-1, zachowując w ten sposób czynność nerek [170]. Wykazano, że zarówno środek antycholinergiczny, chlorowodorek penehyklidyny (PHC) [171], jak i kurkumina (polifenol o właściwościach przeciwutleniających, przeciwapoptotycznych i przeciwzapalnych) [172,173]

wywierają działanie zapobiegawcze na AKI wywołane glicerolem, jednocześnie zmniejszając apoptozę komórek w tkance nerkowej, wzmacniając aktywację Nrf2 i indukcję HO-1.

Co ciekawe, receptor hemu TLR4 może nie być związany z obserwowanymi efektami, ponieważ myszy TLR4-/- nie były chronione przed RIAKI indukowanym glicerolem, a inhibitor TLR4 TAK-242 nie zachował sięnerkafunkcjonować pomimo zachowania przepływu krwi [174]. Ponadto ekspresja HO-1 w komórkach kanalikowych in vitro nie była hamowana przez TAK-242; sugeruje to, że inne receptory hemu są zaangażowane w indukcję HO-1. Receptor produktów końcowych zaawansowanej glikacji (RAGE) również został potwierdzony jako receptor hemu [175] i ulega ekspresji w komórkach kanalikowych [176] — interesujące będzie zbadanie jego roli w RIAKI. Stwierdzono, że ekspresja HO-1 jest niezależna od aktywacji układu dopełniacza w RIAKI, ponieważ HO-1 było w równym stopniu regulowane w górę zarówno u myszy typu dzikiego, jak i myszy C3-/-, którym wstrzyknięto glicerol, pomimo zmniejszonegonerkazmiany chorobowe u myszy C3-/- [30].

Wreszcie, HO-1 pełni funkcję ochronną, głównie poprzez poprawę mikrokrążenia nerkowego, zmniejszenie stresu oksydacyjnego i prawdopodobnie również poprzez regulację odpowiedzi immunologicznej wywoływanej w RIAKI. Ta ochronna rola jest jednak sama w sobie niewystarczająca, aby całkowicie chronićnerkaze zmian RIAKI.

4.2. Choroby bez masowego uwalniania hemu bez komórek

Ta kategoria obejmuje kilka patologii wpływających nanerkaktóre nie są klasycznie związane z masowym uwalnianiem hemu i zgodnie z celem tego przeglądu przedstawimy liczne patologie, w których rola HO-1 wzbudziła zainteresowanie badawcze. Naszym celem jest kompleksowe zbadanie, w jaki sposób ekspresja HO-1 jest związana z fizjopatologią chorób, które mają ze sobą niewiele wspólnego, poza uszkodzeniem nerek, a nie są wyczerpujące. Rzeczywiście, HO-1 był zaangażowany w toksyczność (gentamycyna, cisplatyna, inhibitor kalcyneuryny, produkt kontrastowy, chlorek rtęci), septyczną, mechaniczną (niedrożność), hemodynamiczną (nadciśnienie, niedokrwienie-reperfuzję), metaboliczną (cukrzyca), genetyczną (PolicystycznyNerkaChoroby (PKD)) i nerkowo-specyficzne (nefropatia błoniasta, anty-GBM) i ogólnoustrojowe (nefropatia toczniowa) patologie immunologiczne (Tabela 1). Co więcej, choroby te w różny sposób wpływają na podocyty, komórki mezangialne, nabłonka kanalików, śródbłonka i śródmiąższowe, potwierdzając w ten sposób plejotropowe działanie HO-1 zarówno w fizjologii, jak i chorobie. Wreszcie, HO-1 brał udział w ostrej fazie uszkodzenia nerek, ale także w chronicznych fazach uszkodzenia nerek. Zdecydowaliśmy się skupić na rozszyfrowaniu ról HO-1 w patologiach, które są przedmiotem obszernej literatury lub przedmiotem badań klinicznych dotyczących HO-1 (z wyjątkiem stanu przedrzucawkowego oraz PKD, dla którego dane pozostają skąpe). Funkcje ochronne HO-1 w innych patologiach, które z literatury mogą być równie ważne jak te, które są obecnie przedmiotem badań klinicznych, zostaną podsumowane w Tabeli 1, a przyszłe perspektywy terapeutyczne w tym zakresie zostaną omówione w następnym Sekcja.

poprawić praktykę kliniczną, w szczególności w przypadku interwencji, które są (przynajmniej częściowo) zaplanowane, takie jak chirurgia sercowo-naczyniowa lub przeszczep.

4.2.2. Posocznica

AKI związane z sepsą (S-AKI) jest częstym powikłaniem u pacjentów w stanie krytycznym i wiąże się z chorobowością i śmiertelnością [291]. Sepsa ma złożoną i unikalną patofizjologię, nie do końca poznaną, co odróżnia ją od innych fenotypów AKI. Jeśli wcześniej uważano, że S-AKI jest jedynie naturalną ewolucją od zmniejszonej perfuzji nerek do śmierci komórek nabłonka kanalików (lub ostrej martwicy kanalików), współczesna szersza interpretacja obejmuje dysfunkcję mikrokrążenia, stan zapalny i przeprogramowanie metaboliczne [291,292]. Zasugerowano, że odporność i tolerancja to dwa różne mechanizmy, które chroniąnerkafunkcjonować i podtrzymywać gojenie ran podczas sepsy [293]. Wiadomo, że lipopolisacharyd (LPS) indukuje ekspresję HO-1 od prawie 50 lat [294]. Sugerowano, że HO-1 nadaje specyficznenerkaoporność na LPS, ponieważ myszy HO-1-/- wykazywały większą redukcję GFR i nerkowego przepływu krwi, zwiększoną ekspresję nerkowych cytokin i zwiększoną aktywację NF-kB po wstrzyknięciu LPS [279]. W modelu posocznicy wielobakteryjnej (podwiązanie i nakłucie kątnicy), myszy z niedoborem HO -1- wykazywały wyższą śmiertelność [280], ale także podwyższony poziom azotu mocznikowego we krwi (BUN) i martwicę nabłonka kanalików [105]. Poziomy osoczowego, bezkomórkowego hemu były podwyższone po infekcji wysokiego stopnia, podczas gdy leczenie hemopeksyną zmniejszyło śmiertelność i poprawiłonerkafunkcji (zwłaszcza poprawionych poziomów BUN), sugerując tym samym mechanizm zależny od hemu, odpowiedzialny za obserwowane wyniki [105]. Zwiększona ekspresja HO-1, a w szczególności jej zdolność do tworzenia CO w makrofagach, została uznana za kluczową dla usuwania patogenów i przyczyniającą się do ochrony nerek przed AKI [281].

Podsumowując, ekspresja HO-1, która jest wzmacniana przez endotoksyny i prawdopodobnie przez podwyższone poziomy hemu podczas posocznicy, ma kluczowe znaczenie dla odporności nerek na martwicę nabłonka kanalików wywoływaną przez patogeny, ale także bardziej ogólnie dla usuwania patogenów na całym poziom ciała.

4.2.3. Nefropatia nadciśnieniowa

Nadciśnienie tętnicze jest pierwszą lub drugą pierwotną przyczyną postępującej PChN (w zależności od położenia geograficznego) i jedną z najważniejszych i najczęstszych przyczyn powikłań nerkowych. Podczas nadciśnienia rola angiotensyny II (Ang II) jest kluczowa, poza jej rolą hemodynamiczną, i była powiązana w modelach zwierzęcych z utratą podocytów [295], zwiększeniem produkcji macierzy przez komórki mezangialne [296] i stwardnieniem kłębuszków nerkowych, ale także ze zmianami ekspresji transportera w kanaliku [297] i zwłóknieniem śródmiąższowym [298], a także stresem oksydacyjnym i stanem zapalnym [299].

U zwierząt myszy HO-1-/- miały według doniesień takie samo ciśnienie krwi jak kontrole, co sugeruje, że HO-1 nie bierze udziału w utrzymaniu ciśnienia krwi w warunkach fizjologicznych [261]; niemniej jednak jednostronnenerkazaciskanie u zwierząt HO-1-/- wywoływało cięższe nadciśnienie i przerost serca niż u myszy heterozygotycznych lub HO-1 plus/plus, z rozległym uszkodzeniem niedokrwiennym w połączeniu korowo-rdzeniowym [261]. Infuzja angiotensyny II (Ang II) zwiększyła poziomy mRNA HO-1 i jego ekspresję w komórkach przydanki i śródbłonka w indukowanej Ang II, nadciśnieniowej aorcie szczura, ale leczenie losartanem lub hydralazyną zapobiegało zarówno indukcji Ang II nadciśnienia, jak i regulacji w górę HO-1 wyrażenie [262]. Wykazano, że nadekspresja HO-1, a następnie zwiększone wytwarzanie CO, zmniejsza wpływ Ang II na ciśnienie krwi [263]. Myszy HO{{10}/- miały również podwyższone ciśnienie krwi w porównaniu z HO plus/plus po wlewie Ang II, co było związane z zapaleniem śródbłonka in vivo oraz z naciekiem aorty przez prozapalne monocyty i neutrofile [264]. Sugeruje się, że wpływ Ang II na HO-1 jest pośredniczony przez receptor angiotensyny 1 (AT1) [265].

Podawanie hemu, który zwiększa nerkową ekspresję HO-1, obniżało ciśnienie krwi u szczurów z samoistnym nadciśnieniem, zarówno w połączeniu z podawaniem argininy [266], jak i samej [267]. Wpływ hemu na ciśnienie krwi był równoważony przez podanie inhibitora HO-1 ZnPP [267].

Ekspresję rdzeniową HO-1 badano iteracyjnie: rzeczywiście, wlew śródszpikowy inhibitora HO-1 deuteroporfiryny cynkowej 2,4-bis glikolu (ZnDPBG – za pomocą sondy do dializy śródszpikowej) zmniejszył się przepływ krwi w rdzeniu i sugerowały ważną rolę HO-1 w jego utrzymaniu [25]. Z drugiej strony, doszpikowy wlew CoPP, silnego induktora HO-1, uchronił myszy z uni-nefrektomią przed nadciśnieniem zależnym od Ang II [268]. Opracowano kilka modeli specyficznej nadekspresji HO-1-w TALH, które wskazały na szczególną rolę HO-1 w odniesieniu do ochrony komórek TALH przed Ang II (zwłaszcza obniżone poziomy prostaglandyny E2 (PGE2) i Ang II- indukowane uszkodzeniem DNA) [269] i w obniżaniu ciśnienia krwi, ale także w zmniejszaniu ekspresji i wrażliwości na furosemid w rdzeniu kręgowym Na-K-Cl kotransportera 2 (NKCC2) [270], tym samym modulując natriurezę, jak sugerowano wcześniej [271].

Podsumowując, jeśli HO-1 nie jest niezbędna do zachowania tętniczego ciśnienia krwi w warunkach fizjologicznych, to jednak odgrywa kluczową rolę w obniżaniu ciśnienia krwi w stanach patologicznych, zwłaszcza przy wzroście Ang II. Co więcej, rdzeniowa, a zwłaszcza ekspresja TALH HO-1 wydaje się wpływać na wiele czynników związanych z przewlekłą nefropatią naczyniową, takich jak zmniejszony przepływ krwi i natriureza, co czyni go wysoce kwalifikowanym jako cel dla przyszłych terapii.

4.2.4. Nefropatja cukrzycowa

Nefropatia cukrzycowa (DN), która jest głównym mikroangiopatycznym powikłaniem cukrzycy, jest opisywana jako wynik przewlekłej hiperglikemii i akumulacji powstałych zaawansowanych produktów glikowanych [300], utraty podocytów [301], zwiększonego stresu oksydacyjnego [302] i upośledzenia mikrokrążenie [303], kierowane zwłaszcza przez wrodzoną odporność [304] prowadzącą do zwłóknienia, odkładania się macierzy i postępującego uszkodzenia nerek [305].

Kłębuszkowa ekspresja HO-1, która jest słaba w większości chorób nerek, została nieoczekiwanie zgłoszona jako zwiększona w różnych zwierzęcych modelach cukrzycy, takich jak cukrzyca indukowana streptozotocyną (STZ) [72,187,188] oraz w modelu genetycznym cukrzycowych myszy dB/db [189]. Nawet częściowy niedobór genetyczny w HO-1 jest wystarczający do uczulenia myszy na rozwój cukrzycowych kłębuszkowych zmian mikronaczyniowych [190]. In vitro wysokie stężenia glukozy zwiększały ekspresję HO-1 w podocytach, a także ich apoptozę. Inhibicja HO-1 (przez ZnPP lub HO-1 siRNA) zwiększa liczbę apoptotycznych podocytów zarówno in vitro, jak i in vivo, ponownie sugerując ochronną rolę HO-1 [72]. Wpływ indukcji HO-1 przez CoPP na apoptozę i uszkodzenie kłębuszków został potwierdzony w modelu leczonych STZ, spontanicznie nadciśnieniowych szczurów (SHR), które wykazywały zmniejszone stany zapalne wywołane przez NF-kB i stres oksydacyjny [191].

Ochronna rola HO-1 w DN wpływa nie tylko na podocyty, ale także na komórki mezangialne, poprzez wpływ Nrf2 [192]. Mysie komórki mezangialne z nadekspresją Nrf2 i wystawione na wysoki poziom glukozy wykazywały podwyższoną ekspresję HO-1, jak również zmniejszoną produkcję ROS i proliferację komórek. Obserwacje te zostały potwierdzone przez eksperymenty z myszami z nokautem Nrf2-, w których stwierdzono coś przeciwnego.

Zwiększona ekspresja HO-1 odgrywa również rolę w hemodynamice nerek, jak pokazano u szczurów leczonych STZ otrzymujących CoPP, poprzez regulację w górę zewnątrzkomórkowej dysmutazy ponadtlenkowej (SOD) i śródbłonkowej syntazy tlenku azotu (NOS), co prowadzi do relaksacji śródbłonka i zmniejszenia Produkcja ROS [193]. Co więcej, hamowanie HO-1 przez SnMP zwiększyło nerkowy opór naczyniowy i zmienił GFR oraz nerkowy przepływ krwi, a efekt ten został odwrócony przez jednoczesne podawanie mimetyka SOD lub cząsteczki uwalniającej CO [194].

Wreszcie, HO-1 odgrywa również rolę we wrażliwości na insulinę: jej wzmocnienie może zmniejszyć objętość tkanki tłuszczowej i spowodować przebudowę tkanki tłuszczowej w szczurzym modelu cukrzycowej insulinooporności wywołanej otyłością [195]. U pacjentów z cukrzycą typu 2 ze słabą kontrolą glikemii, SNP T(-413)A w promotorze HO-1 był istotnie związany z rozwojem albuminurii [196], ale wymagane są większe badania, aby potwierdzić te wyniki.

Wśród induktorów HO-1, hemina została dokładnie zbadana w skojarzeniu z STZ i była powiązana z drastycznie zwiększoną ekspresją HO-1, zwłaszcza w kanalikach, co, co ciekawe, wiązało się z poprawą czynności nerek, zmniejszoną indukowalną NOS (iNOS), poziom glukozy we krwi, mikroalbuminuria, stwardnienie kłębuszków nerkowych i zwłóknienie po 60 dniach [197]. Obserwacje te dalej sugerują wzajemne oddziaływanie między kłębuszkami a kanalikami w odniesieniu do HO-1. Zaproponowano, aby Hemina działała poprzez selektywne wzmacnianie przeciwzapalnego fenotypu makrofagów M2 i IL-10, po badaniu hamującym prozapalny fenotyp makrofagów M1 i hamowaniu macierzy zewnątrzkomórkowej/czynników profibrotycznych odpowiedzialnych za uszkodzenia nerek i śródmiąższowa infiltracja makrofagów u szczurów STZ ND [198]. Hemina może również wywierać działanie ochronne na śródbłonek poprzez syntezę bilirubiny, jak zaproponowano w genetycznym mysim modelu cukrzycy db/db, w którym hemina i bilirubina były podobno wzmocnione, podobnie jak w przypadku rozluźnienia aorty za pośrednictwem śródbłonka [189]. Kilka innych induktorów HO-1, a mianowicie kwas synapowy [199], artemizynina [200] i pueraryna [201], podobno zmniejszyłonerkaurazy u gryzoni leczonych STZ, dające możliwość nowych podejść terapeutycznych.

Jak wspomniano powyżej, HO-1 nie jest jedynym HO mającym wpływ na ochronę przed nefropatią cukrzycową, a niedobór HO-2 zwiększa dysfunkcję i uszkodzenie nerek wywołane przez STZ, podczas gdy HO{{3} } regulacja w górę zapobiegła tym negatywnym skutkom DN [306].

Podsumowując, HO-1 odgrywa wieloaspektową i nieoczekiwaną rolę w DN, ograniczając apoptozę podocytów i proliferację mezangialną, modulując hemodynamikę nerek i wzmacniając wrażliwość na insulinę, ale może również wpływać na przesłuch kłębuszkowo-kanalikowy w sposób zależny od hemu .

4.2.5. Przewlekłą chorobę nerek

Chociaż HO-1 pełni plejotropowe role w określonych nefropatiach, nie sumują się one do całości znanychnerkapatologie. Rzeczywiście, każda z patologii opisanych wcześniej w tym rozdziale, jak również wiele innych niewymienionych tutaj, może prowadzić do postępującej i trwałej śmierci tkanki nerkowej i zastąpienia czynnościowych nefronów zwłóknieniem śródmiąższowym charakterystycznym dla przewlekłegonerkachoroba (PChN). Jednostronna niedrożność moczowodu (UUO) to złoty standard u gryzoni do badania szybkiego, postępującego zwłóknienia śródmiąższowego [272]. Wczesną ekspresję HO-1 obserwowano w śródmiąższu okołokłębuszkowym i okołokanalikowym [273]. Co ciekawe, zapobiegawcze wzmocnienie ekspresji HO-1 przez heminę 48 godzin przed UUO osłabiło zwłóknienie u szczurów poprzez obniżenie poziomu genów zapalnych i profibrotycznych oraz zmniejszenie szlaków proapoptotycznych (aktywacja kaspazy-3), białkomocz i dysfunkcja nerek [274,275]; ZnPP (inhibitor HO-1) zapobiegał tym efektom ochronnym. Potwierdzając tę ​​ochronną rolę, myszy HO-1 -/- z UUO wykazywały zwiększone zwłóknienie, kanalikową ekspresję TGF-ß1 i stan zapalny oraz miały wzmocnione przejście z nabłonka do mezenchymalnego ze zwiększoną infiltracją makrofagów [276], a także zwiększoną ekspresją markerów M2 i ferrytyny H łańcucha ciężkiego [277]. Stwierdzono, że nadekspresja HO-1 u myszy transgenicznych znacząco zmniejsza włóknienie śródmiąższowe nerek, hamuje utratę naczyń włosowatych okołokanalikowych, hamuje aktywację i proliferację miofibroblastów, ogranicza naciek kanalikowo-śródmiąższowy makrofagów i reguluje wydzielanie zapalnych cytokin w UUO myszy [278]. Podsumowując, badania te wskazują na plejotropową rolę HO-1 w przyspieszonym, wywołanym niedrożnością zwłóknieniu, ograniczającym infiltrację makrofagów, przy jednoczesnym nadaniu im fenotypu regulacyjnego, promowaniu utrzymania mikrokrążenia i hamowaniu procesów profibrotycznych. Nie jest zatem zaskakujące, że rośnie zainteresowanie lekami ukierunkowanymi na HO-1-w leczeniu przyspieszonego zwłóknienia.

Wśród kluczowych czynników podtrzymujących, ważnych podczas PChN, są produkty przemiany materii i toksyny, których pozostałe nefrony ostatecznie nie są w stanie wyeliminować. Wśród nich wykazano, że siarczan indoksylu, toksyna mocznicowa, obniża ekspresję Nrf2 w nerkach poprzez aktywację NF-kB, a tym samym obniża poziom HO-1 i NQO1 oraz zwiększa produkcję ROS [307]. Rzeczywiście, nieskuteczną regulację w górę HO-1 opisano w mysim modelu postępującego zapalenia po niedokrwieniu [308], podczas gdy zmniejszoną ekspresję Nrf2 (czynnik transkrypcyjny HO{-1) odnotowano również w innym mysim modelu PChN [309,310] po zwiększeniu aktywności represora Nrf2 Keap1. Ta nieskuteczna regulacja w górę HO-1 była również zgłaszana u pacjentów, ze znacznym zahamowaniem osoczowej regulacji HO-1 po podaniu niskich stężeń SNPP u pacjentów z CKD w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami [311].

Co ciekawe, wśród pacjentów z chorobą wieńcową większa liczba powtórzeń dinukleotydowych GT w promotorze genu HMOX1, zmniejszająca jego ekspresję, wiąże się ze zwiększonym ryzykiem PChN [312]. Tak więc, niepowodzenie w zwiększeniu aktywności enzymów przeciwzapalnych, takich jak HO-1, może wywoływać stres oksydacyjny i stan zapalny, co z kolei może przyczyniać się do tego samopodtrzymującego się stanu sprzyjającego urazom [308]. Pomimo upośledzenia zaopatrzenia w tlen w PChN, HIF jest regulowany w dół i został zgłoszony jako zaangażowany w regulację w dół HO-1: indukcja HIF w mysim modelu PChN przywróciła ekspresję HO-1 wraz z VEGF i angiogenezą [313]. Wreszcie, HO-1 w kanaliku proksymalnym może zmniejszyć stymulowaną albuminą produkcję cytokin, takich jak MCP-1 [314]. Tak więc, hamowanie ekspresji HO-1 przez Nrf2 lub HIF wydaje się uczestniczyć w progresji PChN, wpływając niekorzystnie na angiogenezę i białkomocz.

Podsumowując, niedobory regulacji w górę HO-1 podczas PChN mogą sprzyjać zwłóknieniu, zwłaszcza poprzez zmniejszenie angiogenezy oraz ustanowienie i utrzymanie stanu prozapalnego, szczególnie w odniesieniu do fenotypu makrofagów.

5. Modulacja osi HO-1: przeszłe, obecne i przyszłe strategie

Dowody wpływu HO-1 na zdrowie i jego zaangażowania wnerkachoroby narastają i zmotywowały wielu badaczy do zbadania ich jako celu terapeutycznego. Chociaż doprowadziło to do pewnych sugestii dotyczących leczenia, żadne leki skupiające się na systemie HO nie zostały jeszcze przetłumaczone na praktykę kliniczną. Złożoność badanych procesów chorobowych, a czasami sprzeczne wyniki z modeli zwierzęcych, przyczyniają się do trudności w jego klinicznym zastosowaniu. W tej sekcji pokrótce opiszemy ostatnie i trwające badania kliniczne na ludziach, zanim omówimy pewne kwestie, w których HO-1 może być obiecującą metodą terapeutyczną.

5.1. Przeszłe i obecne badania kliniczne na ludziach

W kontekście ostrego narażenia, które przekracza systemy regulacji, wolny hem jest szkodliwy. Jednak hem jest również jednym z głównych induktorów HO-1. Dlatego regulacja w górę HO-1 poprzez kontrolowane podawanie niskich dawek hemu (lub innego induktora HO-1) może skutkować korzystną odpowiedzią biologiczną poprzez wytwarzanie metabolitów przeciwutleniających i cytoochronnych. Podawanie hemu jako induktora HO-1 było uważane za podejście terapeutyczne i, jak opisano powyżej, wstępne leczenie niskimi dawkami hemu w różnych modelach zwierzęcychnerkaChoroba wiąże się ze zmniejszeniem stanu zapalnego, stresu oksydacyjnego i uszkodzenia tkanek [315–317]. U ludzi zarówno hem, jak i arginian hemu (środek terapeutyczny na porfirię) indukowały ekspresję HO-1 u zdrowych ochotników [318,319], podczas gdy arginian hemu poprawiał eksperymentalne uszkodzenia niedokrwienno-reperfuzyjne u zdrowych osobników [320]. Dane te wzbudziły nadzieje na terapeutyczne zastosowanie indukcji HO-1 przy użyciu hemu. Jednak leczenie heminą (utlenioną formą hemu) nie jest pozbawione działań niepożądanych: po dożylnym podaniu heminy zdrowym ochotnikom zakrzepowe zapalenie żył wystąpiło w 45 procent przypadków (4/9 pacjentów) [321]. Opisywano również powikłania zakrzepowe u pacjentów z ostrą porfirią przerywaną leczonych wlewem heminy. Istnieje niewiele badań dotyczących skuteczności, a ich wyniki są niejednoznaczne. W badaniu pacjentów z zespołem metabolicznym arginian hemu nie poprawiał funkcji śródbłonka ani wrażliwości na insulinę, ale istotnie zmniejszał odpowiedź wazodylatacyjną na nitroglicerynę [322]. Te negatywne wyniki wyraźnie kontrastują z danymi przedklinicznymi, prawdopodobnie z powodu krótkiego czasu leczenia i ograniczonej indukcji HO-1, a także interferencji ze znacznie podwyższonymi poziomami hemu w osoczu [322]. Przyszłe badania powinny koncentrować się nie tylko na dokładnym określeniu skutecznej dawki i jej czasu, ale także na pełnym opisie konkretnych warunków, w których osiąga się normalizację poziomów hemu w osoczu. Inne cząsteczki, takie jak statyny [323,324] i kwas 5-aminosalicylowy [325], prowadzą do pozytywnej regulacji HO-1. Obecnie trwa badanie kliniczne w populacji SCD mające na celu ocenę wpływu atorwastatyny na funkcję śródbłonka oraz markery stresu zapalnego i oksydacyjnego, w tym aktywność HO-1 (tab. 2).

Na uwagę zasługuje niewielka liczba badań klinicznych ukierunkowanych na HO-1 u ludzi, a Tabela 2 zawiera szczegółowe informacje na temat badań, do których obecnie odwołuje się witryna ClinicalTrials.gov. Wyszukiwanie przy użyciu słów kluczowych „heme-oksygenaza-1” ORAZ „nerka" zidentyfikował tylko 15 badań klinicznych, z których trzy nie zostały zaktualizowane od ponad dwóch lat, pomimo upływu terminu ich zakończenia i dlatego nie zostały uwzględnione w Tabeli 2.

5.2. Wyzwania terapeutyczne

Pozorna nierównowaga między skalą zainteresowania indukcją HO-1 — zarówno in vitro, jak i in vivo — a stosunkowo niewielką liczbą trwających badań klinicznych jest godna uwagi. Rzeczywiście, wiele szarych obszarów pozostaje w związku z konsekwencjami indukcji HO-1, utrudniając przejście od eksperymentów in vivo do badań klinicznych. Długofalowe skutki indukcji HO-1 w tkankach i komórkach są słabo poznane i mogą mieć szkodliwy wpływ na przykład na nowotworzenie, skuteczność leczenia raka lub, szerzej, podatność na infekcje.

Rzeczywiście, w przeciwieństwie do wszystkich efektów ochronnych opisanych wnerkapatologie, właściwości pro-przeżyciowe HO-1 sprzyjają progresji nowotworu [326]. Rzeczywiście, zwiększona ekspresja HO-1 została skorelowana ze wzrostem guza, agresywnością, potencjałem przerzutowym i angiogennym, opornością na leczenie, ucieczką guza i złym rokowaniem [327]. Co więcej, hamowanie HO-1 wykazało korzyści w wielu modelach raka [328]. Nawet jeśli rola HO-1 w raku jest prawdopodobnie podwójna (zarówno ochronna, jak i szkodliwa), przewlekła indukcja HO-1 może odgrywać rolę w progresji guza poprzez wspomaganie guzów w ucieczce z układu odpornościowego gospodarza, co pozostaje do należytego zbadania.

Indukcja HO-1 może również wpłynąć na skuteczność leczenia raka, co powinno być monitorowane w potencjalnych przyszłych badaniach. Na przykład indukcja HO-1 została dokładnie zbadana, aby zapobiec toksyczności cisplatyny [8,23,94,202-204], która nadal często prowadzi do ostrejnerkauraz przez uszkodzenie kłębuszków, naczyń i kanalików [329]. Przebadano różne cząsteczki, które zwiększają ekspresję HO-1, aby zapobiec apoptozie i zapaleniu nerek wywołanym cisplatyną w modelach mysich lub szczurzych: mikroRNA-140-5p [206], JQ1 [207], Ferrero L [ 208], nanocząsteczki tlenku cynku [209], ludzki czynnik wzrostu [210], bardoksolon metylowy [205] i kapsaicyna (aktywny składnik papryczek chili) [211] zostały zbadane w tym zakresie. Niestety, tylko kilka z tych artykułów donosiło o wpływie tych cząsteczek na proapoptotyczne, przeciwnowotworowe działanie cisplatyny na komórki nowotworowe [207], co jest główną przeszkodą w ich zastosowaniu w kompensowaniu jatrogennego uszkodzenia nerek u pacjentów z rakiem.

Wreszcie, immunoregulacyjne efekty HO-1 w krążących i rezydujących monocytach i makrofagach mogą wpływać na wrażliwość na infekcje. Rzeczywiście, wszystkie opisane tutaj patologie, niezależnie od tego, czy pośredniczą hem, czy nie, są związane ze zwiększoną częstością infekcji: w chorobach transplantacyjnych lub autoimmunologicznych jest to częściowo wynikiem immunosupresji; w przewlekłych patologiach związanych z hemem, takich jak PNH (w tym przed leczeniem Ekulizumabem [330]), SCD itp., cechą charakterystyczną choroby są nawracające infekcje. Uważa się, że HO-1 ma zasadnicze znaczenie dla zapobiegania uszkodzeniom tkanek podczas infekcji; jednak rola ta jest podwójna – zwłaszcza w zależności od typu patogenu, jak opisano dla patogenów wewnątrzkomórkowych [331] – a jego właściwości tolerogenne mogą zmniejszać klirens patogenu [332]. Badanie, w jakim stopniu funkcje immunoregulacyjne HO-1 mogą być immunosupresyjne (być może tylko umiarkowanie), w szczególności podczas długotrwałej indukcji HO-1, powinno zostać ocenione w przyszłych badaniach, aby zagwarantować bezpieczeństwo takiego Aplikacje.

Tak więc, chociaż dane in vitro i in vivo pokazują obiecujące wyniki w kilkunerkapatologii, potrzeba więcej danych na temat potencjalnych skutków długoterminowej indukcji HO-1, aby lepiej zrozumieć, w jaki sposób można celować w HO-1, oraz poszerzyć spektrum badań klinicznych dotyczących HO{{ 3}} indukcja do innych patologii. Zainteresowanie badawcze w ciągu ostatniej dekady innymi strategiami, takimi jak podawanie produktów degradacji hemu, odzwierciedla potrzebę obejścia przez naukowców dwoistości efektów hemu i HO-1. Zwiększenie poziomów CO poprzez podawanie cząsteczek uwalniających CO przyniosło w szczególności obiecujące wyniki w AKI i poprawie powodzenia przeszczepu [333-335].

6. Wnioski

HO-1 pełni podstawowe funkcje w zachowaniunerkaprzeciwko uszkodzeniom, nie tylko w patologiach związanych z hemem, ale także w szerokim zakresie chorób, które w różny sposób wpływają na kłębuszki, naczynia i kanaliki w sposób ostry lub przewlekły. Chociaż oczekuje się głównych korzyści z jego indukcji, bogactwo literatury HO-1 in vitro i in vivo kontrastuje z niewielką liczbą trwających do tej pory badań klinicznych. Sugeruje to potrzebę uzyskania danych dotyczących skutków ubocznych indukcji HO-1, ale także bardziej szczegółowych badań mających na celu opracowanie narzędzi terapeutycznych do specyficznej indukcji HO-1 w różnych strukturach/typach komórek.

Autorskie Wkłady:AG, LTR i MF były zaangażowane w planowanie i pisanie tej recenzji. Wszyscy autorzy przeczytali i zgodzili się na opublikowaną wersję rękopisu.

Finansowanie:Praca ta była finansowana z grantów Francophone Society of Nephrology, Dialysis and Transplantation—ASTELLAS 2020 dla MF i Fondation pour la Recherche Médicale dla AG

Podziękowanie:Autorzy są wdzięczni Mike'owi Howsamowi za korektę języka angielskiego. Konflikty interesów: Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

Bibliografia

1. Jager, KJ; Kowiesdy, C.; Langham, R.; Rosenberg, M.; Jha, V.; Zoccali, C. Jeden numer do rzecznictwa i komunikacji — na całym świecie ma ponad 850 milionów osóbNerkaChoroby. Nerka wewn. 2019, 96, 1048-1050.

2. Brygadzista, KJ; Marquez, N.; Dolgert, A.; Fukutaki, K.; Fullman, N.; McGaughey, M.; Plecher, MA; Smith, AE; Tang, K.; Yuan, C.-W.; i in. Prognozowanie oczekiwanej długości życia, utraconych lat życia oraz śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny i określonej przyczyny dla 250 przyczyn zgonu: scenariusze referencyjne i alternatywne na lata 2016–40 dla 195 krajów i terytoriów. Lancet 2018, 392, 2052-2090.

3. Luyckx, Wirginia; Al-Aly, Z.; Bello, AK; Bellorin-Font, E.; Carlini, RG; Fabian, J.; Garcia-Garcia, G.; Iyengara, A.; Sekkarie, M.; van Biesen, W.; i in. Cele Zrównoważonego Rozwoju istotne dlaNerkaZdrowie: aktualizacja postępów. Nat. Wielebny Nefrol. 2020.

4. Cassis, P.; Zoja, C.; Perico, L.; Remuzzi, G. Przedkliniczny przegląd pojawiających się celów terapeutycznych w chorobach kłębuszków nerkowych. Opinia eksperta. Tam. Cele 2019, 23, 593-606.

5. Ruiz-Ortega, M.; Rayego-Mateos, S.; Lamowie, S.; Ortiz, A.; Rodrigues-Diez, RR na celowniku progresji przewlekłejNerkaChoroba. Nat. Wielebny Nefrol. 2020, 16, 269-288.

6. Tenhunen, R.; Marver, HS; Schmid, R. Microsomal Heme Oxygenase Charakteryzacja enzymu. J. Biol. Chem. 1969, 244, 6388–6394.

7. Maines, MD; Gibbs, PEM 30 Kilka lat oksygenazy hemowej: od „molekularnej kuli niszczącej” do „hipnotyzującego” wyzwalacza zdarzeń komórkowych. Biochem. Biofizyka. Res. Commun 2005, 338, 568-577.

8. Bolisetty, S.; Zarjou, A.; Agarwal, A. Heme Oxygenase 1 jako cel terapeutyczny w leczeniu ostrymNerkaUraz. Jestem. J.NerkaDis. 2017, 69, 531–545.

9. Dźwignia, JM; Boddu, R.; Jerzego, JF; Agarwal, A. Oksygenaza Hemowa-1 inNerkaZdrowie i choroba. Przeciwutleniacz. Sygnał redoks. 2016, 25, 165–183.

10. Drummond, GS; Baum, J.; Greenberg, M.; Lewis, D.; Abraham, NG HO-1 Nadekspresja i niedoekspresja: implikacje kliniczne. Łuk. Biochem. Biofizyka. 2019, 673, 108073.

11. Kishimoto, Y.; Kondo, K.; Momiyama, Y. Ochronna rola oksygenazy hemowej-1 w chorobach miażdżycowych. wewn. J. Mol. Nauka. 2019, 20, 628.

12. Layton, AT Ostatnie postępy w niedotlenieniu nerek: spostrzeżenia z eksperymentów laboratoryjnych i symulacji komputerowych. Jestem. J. Physiol. Ren. Fizjol. 2016, 311, F162-F165.

13. Wyroby, LB; Johnsona, ACM; Zager, RA Indukcja genu albumin kory nerkowej i wydalanie albumin z moczem w odpowiedzi na ostryNerkaUraz. Jestem. J. Physiol. Ren. Fizjol. 2011, 300, F628-F638.

14. Zager, RA; Vijayan, A.; Johnson, Aktywacja genu haptoglobiny proksymalnej kanalika ACM jest integralną składową ostregoNerkaUraz „Reakcja na stres”. Jestem. J. Physiol. Ren. Fizjol. 2012, 303, F139–F148.

15. Gazzin, S.; Vitek, L.; Watchko, J.; Shapiro, SM; Tiribelli, C. Nowatorska perspektywa biologii bilirubiny w zdrowiu i chorobie. Trendy Mol. Med. 2016, 22, 758–768.

16. Nath, KA; Garović, VD; Grande, JP; Croatt, AJ; Ackerman, AW; Farrugia, G.; Katusić, ZS; Belcher, JD; Vercellotti, GM Heme Oxygenase-2 chroni przed ostrym niedokrwieniemNerkaUraz: wpływ wieku i płci. Jestem. J. Physiol. Ren. Fizjol. 2019, 317, F695–F704.

17. Kawashima, A.; Oda, Y.; Yachie, A.; Koizumi, S.; Nakanishi, I. Heme Oxygenase-1 Niedobór: pierwszy przypadek autopsji. Szum. Patol. 2002, 33, 125-130.

18. Radhakrishnan, N.; Yadav, SP; Sachdewa, A.; Pruti, PK; Sawhney, S.; Piplani, T.; Wada T.; Yachie, A. Niedobór ludzkiej oksygenazy hemowej-1 z hemolizą, zapaleniem nerek i asplenią. J. Pediatr. Hematol. Płk. 2011, 33, 74–78. [Odn.]

19. Poss, KD; Tonegawa, S. Zmniejszona obrona przed stresem w komórkach z niedoborem oksygenazy hemowej 1-Niedobór komórek. Proc. Natl. Acad. Nauka. USA 1997, 94, 10925-10930.

20. Atsaves, V.; Detsika, MG; Poulaki, E.; Gakiopoulou, H.; Lianos, EA Fenotypowa charakterystyka nowego modelu wyczerpania HO-1 u szczurów. Transgeniczna Res. 2017, 26, 51–64.