Część 2 Naturalne produkty morskie: obiecujący kandydaci w modulacji osi jelita-mózg w kierunku neuroprotekcji

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

W ostatnim czasie zauważono neuroprotekcyjne właściwości astaksantyny, które oprócz zachowania plastyczności neuronalnej mają również działanie przeciwzapalne, przeciwapoptotyczne i przeciwutleniające [156–158]. To zbiór cech, kandydata astaksantyny jako środka terapeutycznego w chorobach neurodegeneracyjnych. Chociaż, ze względu na jego działanie przeciwzapalne i antyoksydacyjne, badano go pod kątem zdrowia sercowo-naczyniowego, zespołu metabolicznego, leczenia wrzodów żołądka i nowotworów złośliwych, z których wszystkie mają wspólną cechę:zapaleniei stres oksydacyjny [159]. W budowaniu błony komórkowej przeciw stresowi oksydacyjnemu, który nasila się wraz ze starzeniem, astaksantyna odgrywa ważną rolę poprzez stosowanie powiązanych środków przeciwutleniających, takich jak SOD, oksygenaza hemowa-1 (HO-1) i GSH. Jego unikalna struktura pierścieni jononowych zawierających ketony stabilizuje rodniki synergistycznie ze szkieletem polienowym i poprawia zdolność antyoksydacyjną [160]. Wykazano, że ROS można zubożyć in vitro za pomocą astaksantyny [161]. Inną funkcją astaksantyny jest tłumienie aktywacji mikrogleju, aw rezultacie obniżenie produkcji związków cytotoksycznych [118]. Uwolniony NO z mikrogleju podczaszapalenie, reaguje z ponadtlenkiem prowadząc do powstania peroksyazotyny, czyli ROS, a końcową konsekwencją jest zniszczenie białek/lipidów/DNA [162]. Wykazano, że ekspresja i uwalnianie IL-6, COX-2 było obniżane przez astaksantynę w aktywowanym przez LPS mikrogleju in vitro [163]. Układ odpornościowy gospodarza może zostać wzmocniony przez podanie astaksantyny. Rezultatem była stymulacja limfocytów T, która prowadzi do produkcji IFN-, limfocytów B, aż do sekrecji IgA i komórek NK, a także IFN-c i IL-6 [164] .

W niedawnym badaniu przeprowadzonym przez Wu i wsp. astaksantyna dokonała przesunięcia w GM w kierunku supresji jelitowejzapalenie/ szlaki stresu oksydacyjnego poprzez hamowanie aktywacji inflamasomu NLRP3 okrężnicy [165]. Ogólnie rzecz biorąc, z jednej strony astaksantyna potencjalnie osłabia rozregulowane ścieżki neuronalne. Poza tym moduluje GM w kierunku modulacji jelitzapalenie/stres oksydacyjny/apoptoza. Tymczasem ekspresja czynników zapalnych, w tym TNF- i INF-, zmniejszyła się, podczas gdy ekspresja IL-10 wzrosła. W innym badaniu, regulując mikroflorę jelita ślepego, astaksantyna znacząco zmniejszyła ekspresję MyD88, TLR4 i p-p65, jednocześnie zwiększając ekspresję p65 [166]. Tak więc, biorąc pod uwagę jednoczesną modulacyjną rolę astaksantyny na jelita i mózg, wprowadza astaksantynę jako doskonałego kandydata w regulacji osi jelito-mózg w kierunku neuroprotekcji.

Likopen to kolejny karotenoid, dzięki któremu jelita i mózg wzmacniają korzystny związek. Występuje w warzywach i czerwonych owocach, takich jak czerwona papryka, papaja, pomidor, arbuz, a także w algach. Po 5 dniach podawania diety zawierającej likopen, związana z tym ilość likopenu w osoczu jest znacznie zwiększona w kierunku dystrybucji we krwi i mózgu. Wydaje się, że likopen jest odpowiedzialny za regulację jelitowo-mózgową, a następnie jest odprowadzany w postaci niestrawionej z organizmu człowieka [167]. Badania wykazały, że równowaga GM ma istotny wkład w występowanie/rozwój zapalenia jelita grubego, które wpływa na funkcjonowanie mózgu poprzez regulację fizjologii jelit [3,168]. Jako karotenoid wykazał kluczową rolę w zapaleniu jelita grubego i związanych z nim zaburzeniach behawioralnych. Wykazano, że 40 dni terapii likopenem (50 mg/kg masy ciała/dzień) u samców myszy zapobiegało uszkodzeniom jelit i reakcjom zapalnym indukowanym przez sól sodową siarczanu dekstranu (DSS). Likopen łagodził wywołane DSS dysfunkcje zachowań podobnych do lęku i depresji poprzez tłumienie uszkodzeń synaptycznych, hamujączapalenie układu nerwowegooraz zwiększenie ekspresji czynnika neurotroficznego i białka o gęstości postsynaptycznej. Ponadto likopen spowodował przebudowę GM myszy z zapaleniem okrężnicy poprzez zmniejszenie względnej liczebności Proteobacteria i podniesienie względnej liczebności Lactobacillus i Bifidobacterium. Stymulował również produkcję SCFA i tłumił przepuszczalność LPS u myszy z zapaleniem okrężnicy [169]. Ostatnie wyniki wykazały, że GM kiełkuje SCFA w Bacteroides i niektórych innych. Wśród nich Prevotella, Ruminococcus, Bacteroides, Clostridium i Streptococcus produkują kwas octowy, Bacteroides, Coprococcus i Ruminococcus, kiełkują kwas propionowy, a Lachnospiraceae Bifidobacterium i Coprococcus zbierają kwas masłowy [170]. Ściana komórkowa bakterii Gram-ujemnych (np. Proteobacteria i Bacteroides) składa się głównie z LPS, który jest antygenem aktywującym TLR4 w wyzwalaniu odpowiedzi zapalnych [169]. Podaż w diecie Bifidobacteria i Lactobacilli wykazała również obiecujący wpływ na zaburzenia behawioralne, takie jak depresja [168]. Rosnące raporty wskazują, że zniszczenie bariery jelitowej spowoduje również wzrost przepuszczalności jelit. Następnie po wytworzeniu niektórych patogennych związków (np. LPS) następuje przejście przez nabłonek jelitowy i wejście krwi, aby wywołaćzapalenie układu nerwowego[171]. Doniesienia ujawniły, że aktywacja mikrogleju i cytokiny prozapalne (np. IL-1 i TNF-) mogą rozregulować plastyczność synaptyczną w kierunku zaburzeń emocjonalnych i zachowań podobnych do depresji [127]. Tak więc likopen łagodzi zaburzenia behawioralne wywołane DSS i zapalenie okrężnicy poprzez zachowanie równowagi w osi jelito-mózg drobnoustroju, zmniejszając w ten sposób aktywację mikrogleju mózgowego i cytokin zapalnych jelit/mózgu [172]. Zgodnie z najnowszymi badaniami, niski poziom BDNF może zwiększać podatność na stres, wpływając na strukturę neuronów przodomózgowia. W związku z tym jest pomyślnym markerem pozytywnej odpowiedzi przeciwdepresyjnej leków pokrewnych [3]. Co więcej, likopen chronił również mózg przed zaburzeniami behawioralnymi poprzez modulowanie ekspresji BDNF, jak również związanej z nią plastyczności synaptycznej. Dwukierunkowo kontroluje wywołaną DSS zmianę metabolitów GM, w tym SCFA i LPS. Tak więc likopen zmienia kształt GM myszy z zapaleniem okrężnicy wywołanym DSS, co wskazuje, że równowaga osi jelito-mózg jest mechanizmem leżącym u podstaw [167]. Ogólnie rzecz biorąc, badania wykazały, że likopen może łagodzić zapalenie okrężnicy wywołane DSS, a także związane z nim objawy lękowe i depresję. Można to wyjaśnić przez pomocny wpływ likopenu na integralność bariery jelitowej, a także jego rolę modulacyjną na GM i związaną z nim produkcję metabolitów [172].

Jak wcześniej wspomniano, likopen wykazał korzystny wpływ na OUN. Jego aktywność w zmniejszaniu stresu oksydacyjnego i apoptozy komórek wywołanej wodoronadtlenkiem tertbutylu obiecywała zastosowanie likopenu w AD. Likopen ma różne działania, w tym podnoszenie poziomu enzymów GSH/GSSG, utrzymywanie potencjału błony mitochondrialnej, zmniejszanie poziomu ROS [173], zmniejszanie poziomu cytokin zapalnych oraz regulację w dół mRNA i białek TLR4 i NF-κB p65 [174]. Poza tym wpływ likopenu na regenerację neurologiczną iprzeciwzapalneaktywność badano również na szczurzych modelach w leczeniu niedokrwienia/uszkodzenia reperfuzyjnego rdzenia kręgowego [175]. Podczas badania klinicznego likopen zwiększył względną obfitość profili GM, takich jak Bifidobacterium adolescentis i Bifidobacterium longum [176]. Tak więc, zgodnie z kluczową rolą likopenu w modulowaniu GM i związanych z nim mediatorów osi jelito-mózg, byłby to obiecujący środek w kierunku neuroprotekcji.

5.2. Polisacharydy: fukoidan, chitozan, alginian i laminaryna

Inne cząsteczki przeciwzapalne, które można uzyskać z alg, to polisacharydy, w tym chitozan, laminaryna, fukoidan i alginian [177]. Osłabienie szlaków NF-κB i ERK/MAPK/Akt w mikrogleju BV2 indukowane przez LPS powodowało osłabienie odpowiedzi przeciwzapalnych przez siarczanowany polisacharyd o nazwie fukoidan [178]. W badaniu in vivo przeprowadzonym przez Shang i wsp. fukoidan osłabił GM u myszy poprzez zwiększenie liczebności Ruminococcaceae i Lactobacillus [179]. W innym badaniu łagodził stan zapalny okrężnicy i dysbiozę GM poprzez hamowanie IL-1 , IL-6 i TNF- , jednocześnie zwiększając IL-10 [180]. W nowszym badaniu podawanie fukoidanu z Okinawa mozuk zmieniło skład mikroflory jelitowej dorosłego danio pręgowanego, który charakteryzował się pojawieniem się i przewagą wielu bakterii powiązanych z Comamonadaceae i Rhizobiaceae. Odkryli również zmniejszoną ekspresję jelitowej IL-1 [181]. Shi i wsp. wykazali również, że fukoidan z Acaudina molpadioides zwiększał liczebność produkujących krótkie SCFA Coprococcus, Butyricicoccus i Rikenella, przez co łagodził uszkodzenie błony śluzowej jelit [182]. W niedawnym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, terapia skojarzona fukoidanem zwiększyła kałowe SCFA, Pseudocatenulatum, Bifidobacterium, Bacteroides intestinalis, Eubacterium siraeum, jednocześnie zmniejszając Prevotella copri [183]. Dodatkowe badania skupiały się również na potencjale fukoidanu w modulowaniu GM poprzez celowanie w mediatory antyoksydacyjne (np. Nrf2 i GSH/GSSG) [184]. Siarczanowane oligosacharydy gran algi Ulva Lactuca i Enteromorpha prolifera zmniejszały czynniki prozapalne, zmniejszały geny p53 i fork-head box protein O1 (FoxO1) oraz powodowały nadekspresję genu Sirt1 u myszy SAMP8 [185]. Dodatkowo zwiększał ekspresję BDNF poprzez szlak receptora B kinazy B (TrkB) związanego z ERK/CREB/tropomiozyną i enzymy antyoksydacyjne, takie jak HO-1, oksydoreduktaza chininy NAD(P)H-1 (NQO{ {30}}) i podjednostki katalitycznej ligazy glutaminianowo-cysteinowej (GCLC) przez Akt [186].

Drugim najliczniejszym polisacharydem po celulozie jest chityna [187]. Pochodna deacetylowana, chitozan, wykazała kilka zastosowań terapeutycznych, w tym działanie przeciwdrobnoustrojowe/przeciwgrzybicze [188,189], przeciwutleniające [190] i przeciwnowotworowe [191]. Wiele badań wykazało neuroprotekcyjne, przeciwutleniające i przeciwzapalne właściwości chitozanu. Stopień deacetylacji i wielkość łańcucha są dwoma wyznacznikami tych właściwości [192]. W badaniu He i wsp. chitooligosacharydy zastosowano jako środek ochronny przed stresem oksydacyjnym wywołanym przez H2O2, a najniższe stężenie o najwyższej skuteczności odnotowano jako 0,02 mg/ml. Wykazano również, że karboksymetylowany chitozan miał zadowalający efekt w ochronie komórek Schwanna przed uszkodzeniem wywołanym nadtlenkiem wodoru poprzez szlak zależny od mitochondriów [193]. W najnowszych doniesieniach chitozan potencjalnie modulował GM [194] poprzez hamowanie Helicobacter, promowanie Akkermansia [195] i obniżanie poziomu IL-6 i IL-1 w surowicy [196]. Yu i wsp. wykazali również, że suplementacja chitozanem poprawiła Prevotella w kątnicy świń [197]. Innym polisacharydem, który został wyekstrahowany z alg, jest selenopolymannuronian wytworzony z polimannuronianu pochodzącego z alginianu. Alginian jest głównym strukturalnym polisacharydem brunatnych makroalg, który jest szeroko stosowany jako dodatek do żywności i funkcjonalne składniki żywności ze względu na pożądane właściwości fizykochemiczne i dobrze rozpoznany korzystny wpływ na ekologię jelit [198]. Bacteroides ovatus odpowiada za fermentację alginianu w jelitach. Wynikiem fermentacji alginianu przez mikroorganizmy jelitowe są SCFA, które działają jako dostawca energii dla komórek jelitowych i odpornościowych [199]. Leczenie alginianem zmniejszyło markery zapalne IL-1 i CD11c oraz poprawiło wzrost GM Lactobacillus gasseri, Lactobacillus reuteri i Akkermansia muciniphila u myszy [200]. Tak korzystną rolę alginianu w GM opisano również w innych badaniach [201]. Dodatkowo, oligosacharydy pochodzące z alginianu zmniejszały ekspresję i enzymy czynników prozapalnych w mikrogleju BV2 indukowanym przez LPS/A. Ten oligosacharyd zmniejszył również ekspresję TLR4 i NF-κB [202]. Od strony mechanistycznej alginian jest ukierunkowany na szlaki oksydacyjne (np. ROS) i zapalenie układu nerwowego (np. TLR4), aby chronić uszkodzenia neuronów. Tak więc regulacja GM i rozregulowanych ścieżek neuronalnych przez alginian toruje drogę do osiągnięcia obiecującej osi jelito-mózg [203]. Inne polisacharydy, które mogą być fermentowane przez GM, obejmują Laminarynę [204]. Wodorosty brunatne, takie jak Laminariaceae jako źródło i gatunki Laminaria, Saccharina lub Eisenia jako wtórne [205] zawierają liniowy polisacharyd o nazwie laminaryna. Badania wykazały jego właściwości neuroprotekcyjne w przypadkach niedokrwienia mózgu poprzez redukcję glejozy i kontrolę mikrogleju prozapalnego. W badaniu in vivo laminaryna znacząco zmniejszyła GM Firmicutes, podczas gdy zwiększyła Bacteroidetes [206]. Z drugiej strony laminaryna wykazuje potencjalne działanie neuroprotekcyjne poprzez łagodzenie stanu zapalnego i stresu oksydacyjnego. Pod tym względem laminaryna zmniejszyła IL-1, TNF-, jednocześnie zwiększając SOD, IL-4 i IL-13 u starszych myszoskoczków [207]. Tak więc, celując w GM i wyzwalając mediatory przeciwzapalne i antyoksydacyjne, laminaryna może utorować drogę w modulacji osi jelito-mózg w kierunku neuroprotekcji. Poza tym karagenina pochodząca z czerwonych alg jest cząsteczką biopolimeru o dużej masie cząsteczkowej, zawiera liniowe siarczanowane galaktany [205]. κ-karagenina wyekstrahowana z czerwonych alg Hypnea musciformis wykazywała właściwości neuroprotekcyjne w neurotoksyczności wywołanej przez 6-hydroksydopaminę na komórkach SH-SY5Y poprzez regulację potencjału przezbłonowego mitochondriów i zmniejszenie aktywności kaspazy-3 [208]. Porfiryna z Porphyra yezoensis hamowała wytwarzanie NO w stymulowanych LPS komórkach RAW264.7 poprzez regulację w dół ekspresji iNOS [209]. Poza tym siarczanowane frakcje polisacharydowe z włochatości Porphyra miały właściwości antyoksydacyjne i zapobiegały peroksydacji lipidów w mikrosomach wątroby szczura [131].

Ogólnie rzecz biorąc, polisacharydy pochodzenia morskiego albo modulują GM, albo tłumią dysregulacje neuronalne w kierunku osłabienia osi jelito-mózg i rozwoju neuroprotekcji.

5.3. Makrolaktyny/Antrachinony: Makrolaktyna A

Innym przykładem morskich produktów naturalnych są działania makro. Są to polienowe cykliczne szkielety składające się z 24-członowych laktonów pierścieniowych ze zmianami, takimi jak wiązanie glukozy-piranozydu. Do tej pory odkryto około 32 działań makro, w tym 7-O-sukcynyloprolaktyna A, makrodziałania A-Z, 7-O-sukcynyloprolaktyna F, 7-O-malonyloprolaktyna A i trzy prolaktyna A zawierająca eter. Ich źródłem są osady morskie i izolaty glebowe. Makrolaktyna A wykazuje działanie przeciwbakteryjne przeciwko S. aureus i B. subtilis w stężeniu odpowiednio 5 i 20 µg/krążek, ze zdolnością do hamowania mysich komórek nowotworowych czerniaka B16-F10 in vitro, wirusów Herpes simplex ssaków oraz ochrona komórek limfoblastów przed HIV poprzez hamowanie replikacji wirusa [210]. Kolejnym źródłem prolaktyny A jest bakteria Gram-dodatnia, która bytuje w osadach głębinowych. Związek ten ma działanie przeciwbakteryjne, przeciwwirusowe i cytotoksyczne. Wykazuje silne hamowanie wirusa opryszczki pospolitej ssaków (typu I i II), ochronę limfocytów T przed replikacją HIV oraz supresję mysich komórek czerniaka B16-F10 w testach in vitro [211]. Makrodziałania pochodzące od mikroorganizmów morskich hamują mediatory zapalne poprzez modulację HO-1/Nrf2 i tłumienie TLR4 [212]. Yan i in. wykazali, że leczenie za pomocą makrodziałań hamowało ekspresję mRNA iNOS, IL-1 i IL-6 in vitro [213]. To wszystko może wprowadzić makroakcje jako obiecujące modulatory osi jelito-mózg.

Oprócz prolaktyny A, antrachinony, podobnie jak karotenoidy, mają właściwości antyoksydacyjne [88, 214], a właściwość ta jest zasługą struktury chinoidowej, która sprawia, że ​​mogą brać udział w reakcjach redukcyjno-utleniających [215]. Przeciwutleniacz/prooksydant [216], przeciwdrobnoustrojowy/przeciwwirusowy/przeciwpasożytniczy [217], immunomodulujący [218], moczopędny/przeczyszczający [109], rozluźniający naczynia krwionośne [219], obniżający poziom lipidów/glukozy [220] i estrogenny [221] ] antrachinonów wyekstrahowanych ze źródeł morskich [222]. Te klasy leków morskich wykazały potencjalne reakcje neuroprotekcyjne poprzez hamowanie szlaków zapalnych/apoptotycznych/oksydacyjnych [223]. Odnosząc się do osi jelito-mózg, antrachinony znacząco promowały dominujący wzrost Akkermansia muciniphila i hamowały wzrost Clostridium tyrobutyricum i Clostridium butyricum, a także bakterii wytwarzających maślan, zmniejszając w ten sposób poziom maślanu [224].

Zatem rozważenie neuroprotekcyjnej roli makrolaktyn/antrachinonów, a także ich modulującego wpływu na GM, może zapewnić ich akceptowalną przyszłość na osi jelito-mózg w kierunku neuroprotekcji.

5.4. Diterpeny/seskwiterpeny: Lobocrasol, Excavatolid B, Crassumol E i Zonarol

Koralowce miękkie są rezerwuarami innych strukturalnie nazwanych diterpenów pochodzenia morskiego jako metabolitów wtórnych o właściwościach antyoksydacyjnych. Uczestniczą w odpowiedzi immunologicznej poprzez regulację szlaku sygnałowego NF-κB na różnych poziomach [225,226]. Diterpen z wyhodowanej tajwańskiej gorgoni Briareum excavatum, zwany Excavatolidem B, może tłumić ekspresję mRNA COX-2 i iNOS w mysich modelach indukowanych przez LPS, aktywowanych przez makrofagi, poprzez działanie przeciwzapalne [227]. Aktywacja NF-κB jest indukowana przez TNF- w miejscach zapalenia w różnych chorobach, a tym samym silne hamowanie aktywacji NF-κB zaobserwowano przez Lobocrasols A i B oraz inne diterpeny cembranoidowe (crassumol E i (1R,4R,2E,7E, 11E)-cembra-2,7,11-trien4-ol), które otrzymano z metanolowego ekstraktu wietnamskiego miękkiego korala Lobophytum crassum [228]. Nowe związki diterpenoidowe z L. crissum wykazały również działanie przeciwzapalne poprzez hamowanie COX-2 i iNOS [229]. Następnie, jako seskwiterpen, kontrolę uzyskuje się z morskiego źródła Dictyopteris undulata o potencjalnym działaniu przeciwutleniającym (zwiększenie NQO-1, HO-1 i PRDX4) w celu modulowania osi jelito-mózg [139,230]. Efekty te mogą wprowadzić diterpeny/seskwiterpeny jako obiecujące środki terapeutyczne w modulowaniu osi jelito-mózg i dysfunkcji neuronów.

5.5. Fitosterole: Fucosterol i Solomonsterol A

W gąbkach morskich można znaleźć sterydy o silnym działaniu przeciwzapalnym i tłumiącym odpowiedź immunologiczną. Receptory farnezoidu X i pregnanu X były modulowane przez cząsteczki steroidowe [231]. Agoniści receptorów pregnanu X wykazali obiecujące efekty w obniżaniu stanu jelitzapalenieoraz aktywność NF-κB [232]. Fucosterol, jako fitosterol, o zróżnicowanym zakresie działania, w tym przeciwutleniającym, przeciwzapalnym, antycholinesterazie i neuroprotekcji, jest pozyskiwany z alg brunatnych. Poza tym może hamować acetylo- i butyrylo-cholinoesterazę (AChE i BChE) oraz -sekretazę (enzym zaangażowany w produkcję A, który odgrywa kluczową rolę w AD) i zmniejszać śmierć neuronów indukowaną przez A [233]. Ostatnie badania dowiodły możliwości wykorzystania fukosterolu w chorobach neurodegeneracyjnych. Chociaż jego dokładny mechanizm jest nieznany. Ze względu na strukturę podobną do cholesterolu, cele, takie jak białka wewnątrzkomórkowe, są osiągalne dla tego związku i mogą przenikać przez błonę komórkową. Dowody literaturowe wykazały, że docelowe białka fukosterolu są zaangażowane w szlaki zapalne, takie jak TNF, czynnik indukowany hipoksją 1-alfa (HIF-1), NF-κB i czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF). NF-κB jako czynnik transkrypcyjny bierze udział w odpowiedziach zapalnych i immunologicznych, a więc odgrywa główną rolę w chorobach neurodegeneracyjnych. W badaniach wykazano, że fukosterol działa osłabiająco nazapalenieindukowane przez LPS w makrofagach RAW 264,7 [234]. Homeostaza cholesterolu w mózgu jest regulowana przez LXR, które są receptorami jądrowymi ze zdolnością wykrywania cholesterolu. Po aktywacji tych receptorów hamują produkcję cytokin prozapalnych, takich jak TNF- i IL-1. Oprócz LXR wpływających na ekspresję genów związanych z metabolizmem lipidów, blokują również ekspresję genów zapalnych inicjowaną przez aktywację TLR [234].

Szlak PI3K/Akt równolegle do szlaku sygnałowego MAPK moduluje wzrost i przeżycie komórki. Te szlaki, takie jak związki CREB, Bcl-2, kaspaza-9, IKK i NF-κB również uczestniczą w procesach przeżycia komórek. Wykazano, że CREB, który jest regulatorem transkrypcji wykrywającym sygnał w górę szlaku PI3K/Akt, był celem fukosterolu.

CREB ma działanie pro-przeżyciowe poprzez regulację w górę Bcl-2. Synapsy cholinergiczne, dopaminergiczne i serotoninergiczne są bardzo obfite w CREB, co oznacza, że ​​fukosterol może mieć duży wpływ na wzrost, przeżycie i aktywność neuronów. Dojrzewanie ewoluujących neuronów, wzrost i przeżycie dojrzałych neuronów zależą od szlaku sygnalizacji neurotrofin. Dlatego każda nieprawidłowość w tym szlaku spowoduje neurodegenerację. Dowody wykazały, że środki naśladujące neurotrofiny mogą być stosowane w terapii AD. TrkB jako receptor BDNF jest jednym z celów fukosterolu, co potwierdza jego aktywność mimetyczną neurotrofiny [234].

Cytotoksyczność indukowana 1-42- poprzez aktywację sygnalizacji ERK1/2 za pośrednictwem TrkB w pierwotnych neuronach hipokampa może być hamowana przez fukosterol, na podstawie pracy wykonanej przez Oh i współpracowników w teście in vitro. Tłumaczenia wyników in vitro dokonano poprzez pokazanie wpływu fukosterolu na atenuację upośledzenia umysłowego stymulowanego A 1-42- u starzejących się szczurów [15]. Molekularne dokowanie i obliczenia energii wiązania w analizie in silico potwierdziły silne powinowactwo wiązania fukosterolu do TrkB, które można uznać za dodatkowy dowód aktywności fukosterolu naśladującej BDNF.

Aktywność przeciwutleniającą fukosterolu potwierdza jego wpływ na podnoszenie poziomu enzymów antyoksydacyjnych, takich jak peroksydaza glutationowa (GPX1), SOD, CAT i HO-1 poprzez aktywację Nrf2 oraz dane in silico dotyczące wiązania TrkB [235]. Plastyczność synaptyczna może być regulowana przez sygnalizację Ca2 plus w synapsach glutaminergicznych. Białka synaptyczne, takie jak GluN2A i AChE, które mają powinowactwo do fukosterolu, są związane z sygnalizacją Ca2 plus, wpływając w ten sposób na plastyczność synaptyczną, która wpływa na pamięć i funkcje poznawcze. W oparciu o powyższe informacje fukosterol jako agonista receptora GluN2A NMDA może być stosowany do poprawy stanu pacjentów z AD [234].

Deficyt cholinergiczny odgrywa rolę w patologii AD. Inhibitor AChE, zwiększając dostępność acetylocholiny, może kompensować ten niedobór, dzięki czemu fukosterol o właściwościach hamujących AChE (potwierdzone odkryciami dokowania molekularnego) może być skutecznie stosowany w leczeniu pacjentów z AD [236]. TLR odgrywają kluczową rolę w odporności wrodzonej poprzez wykrywanie wzorców molekularnych związanych z patogenami. Patogeneza chorób przewlekłych, w tym neurodegeneracja, jest związana z nieprawidłowym działaniem sygnalizacji TLR. Analiza in silico z TLRs jako celem białkowym wykazała interakcję fukosterolu zarówno z TLR2 jak i TLR4, co prowadzi do pomysłu wykorzystania go w neurodegeneracji wywołanej stanem zapalnym.

Poziomy aktywności antyoksydacyjnej SOD, GPx i CAT były podwyższone w modelach szczurzych indukowanych fukosterolem [237]. Jung i współpracownicy wykazali, że fukosterol unikał wytwarzania ROS w makrofagach RAW264,7 indukowanych wodoronadtlenkiem tert-butylu (t-BHP) [238]. Ponadto w innym badaniu stwierdzono, że komórki HepG2 były chronione przed utlenianiem przez fukosterol [239], a mechanizmem ochrony komórek nabłonka płuc było podwyższenie SOD, CAT i HO-1 oraz translokacja jądrowa Nrf2 [240]. Glikoproteina U. pinnatifid podwyższyła aktywność SOD (o 53,45 procent), a aktywność oksydazy ksantynowej zmniejszyła się o 82,05 procent. Difloretohydroksykarmalol i 6,60 -bieckol z Ishige okamurae wykazały aktywność przeciwutleniającą i obniżył poziom ROS w komórkach RAW264.7 [131].

Podczas kolejnych badań zaobserwowano, że stan zapalny wywołany przez LPS został osłabiony przez zastosowanie fukosterolu w makrofagach RAW 264,7 [112] i makrofagach pęcherzykowych [241]. Zapalenie układu nerwowego, w którym pośredniczy LPS lub A w stymulowanych komórkach mikrogleju, również zostało osłabione przez fukosterol. Ecklonia spp. wytwarza florotaniny, takie jak dyrektor, florofukofurokkol A [242], florofukofurokkol B 6,60 -bieckol i 8,80 -bieckol o właściwościach przeciwzapalnych poprzez tłumienie szlaków NF-κB i MAPK [243].

Jak wspomniano wcześniej, niektóre inne klasy morskich produktów naturalnych również odgrywają kluczową rolę w modulowaniu osi jelito-mózg. Spośród nich neoechinulina B jako alkaloid wyekstrahowany z Eurotium sp. SF-5989 grzyby morskie. jest w ten sposób poprzez tłumienie NF-κB i p38MAPK w kierunku hamowania zapalenia nerwów [244].

Ogólnie rzecz biorąc, karotenoidy, polisacharydy, fitosterole, terpenoidy, związki fenolowe i alkaloidy wyekstrahowane ze źródeł morskich posiadają szereg właściwości biologicznych i korzyści zdrowotnych. Rysunek 1 przedstawia strukturę chemiczną wyżej wymienionych kandydujących naturalnych produktów morskich, zdolnych do modulowania osi jelito-mózg w kierunku neuroprotekcji.

Mają potencjał modulowania GM w kierunku neuroprotekcji, osłabiając w ten sposób oś jelito-mózg. Tabela 2 wskazuje związki pochodzenia morskiego, jak również powiązane źródła w kierunku odpowiedzi neuroprotekcyjnych.

Dwukierunkowy związek GM i mózgu, jak również kluczową rolę morskich produktów naturalnych, przedstawiono na rycinie 2. Jak opisano, morskie produkty naturalne modyfikują GM w kierunku modulacji krytycznych rozregulowanych szlaków zapalnych/apoptotycznych/oksydacyjnych w chorobach neurodegeneracyjnych , ujawniając w ten sposób neuroprotekcję.

6. Wnioski

Oprócz roli GM w modulowaniu dysbiozy, jej krytyczna rola w zapobieganiu/leczeniu chorób neurodegeneracyjnych (np. AD, ASD, ALS, MS i PD), jak również związanych z nimi powikłań, jest niezaprzeczalna. Coraz więcej dowodów wskazuje na oś jelitowo-mózgową jako możliwy kluczowy cel w łagodzeniu zaburzeń neurologicznych.

Naturalne produkty morskie są środkami wielokierunkowymi w jednoczesnej modulacji zaburzeń jelitowych i nadjelitowych. W związku z tym karotenoidy, polisacharydy, fitosterole, terpenoidy, związki fenolowe i alkaloidy poprzez pośrednią modulację GM lub bezpośrednie tłumienie zapalenia/apoptozy/stresu oksydacyjnego mogą być uważane za potencjalną/skuteczną strategię w zwalczaniu chorób neurodegeneracyjnych. Aby to osiągnąć, naturalne produkty morskie potencjalnie zmniejszają względną obfitość szkodliwych GM, jednocześnie zwiększając korzystne GM w kierunku modulowania mediatorów zapalnych (np. NF-kB, TNF-, ILs, COX-2 i TLR), apoptozy ( np. kaspaza, Bax/Bcl-2) i stres oksydacyjny (np. ROS, Nrf2, HO-1 i ARE) w jelitach. Związki te regulują również powiązane krytyczne szlaki w jelitach, w tym PI3K/Akt/mTOR, MAMP, BDNE i ERK/CREB/MAPK. Biorąc pod uwagę dwukierunkowy związek między jelitami a mózgiem, modulacja tych mediatorów/mediatorów sygnalizacyjnych w jelicie doprowadziłaby do ich regulacji w mózgu w kierunku neuroprotekcji.

Kolejny obszar badań powinien koncentrować się na badaniach przedklinicznych w celu ujawnienia precyzyjnej komunikacji molekularnej osi jelito-mózg, a następnie dobrze kontrolowanych próbach klinicznych. Takie badania pomogą zbadać bardziej potencjalne produkty naturalne pochodzenia morskiego w zapobieganiu, zarządzaniu i leczeniu osi jelitowo-mózgowej w kierunku neuroprotekcji.