CZĘŚĆ Ⅱ: Czynniki zakłócające rakotwórczość nerek i guz kanalików nerkowych
Mar 13, 2022
Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com
Gordon C Twardy
Włączenie guzów pochodzenia spontanicznego do ostatecznej liczby guzów:
Celem przeprowadzenia 2-rocznych testów biologicznych jest określenie długoterminowego bezpieczeństwa wyrobu testowego, w szczególności wyeliminowanie możliwości narażenia ludzi na czynniki o działaniu rakotwórczym. W tym celu ważne jest również, aby unikać włączania jakichkolwiek nowotworów pochodzenia spontanicznego do ostatecznej liczby guzów, co skutkowałoby niedokładną liczbą, ponieważ uwzględnione zostałyby guzy niezwiązane z leczeniem chemicznym. W związku z tym zwraca się uwagę na fenotypowo wyróżniający się nowotwór u szczurów i predyspozycje do tworzenia kanalików torbielowatych, które autor napotkał u myszy CD-1. Guz amfofilowo-wakuolarny szczura: U szczurów występuje spontanicznynerkowy cewkaguzktóry został w pełni doceniony dopiero w ciągu ostatnich 20 lat. Nowotwór ten ma charakterystyczną morfologię nabłonka umożliwiającą jego oddzielenie odnerkanowotworyktóre są indukowane przez czynniki rakotwórcze nerek. To spontanicznenerkowy cewkaguz, nazwany guzem amfofilowo-wakuolarnym (AV), napotkano w długoterminowych badaniach prowadzonych w USA, Europie, Wielkiej Brytanii i Japonii. Występuje u szczurów różnych szczepów, w tym szczepów Fischer 344, Sprague-Dawley i Wistar9,10 i dotyczy obu płci. Autor po raz pierwszy dowiedział się o tym charakterystycznym nowotworze w 1994 r. podczas 90-dniowych badań toksyczności11, chociaż został on również zgłoszony przez inne grupy12. Raport Thurmana i wsp.12 był najbardziej znaczący, ponieważ zidentyfikował, że te nowotwory mogą wystąpić u miotów, co sugeruje, że ta proliferacja może mieć podłoże genetyczne.
Cistanche jest dobry na guza kanalików nerkowych
Charakterystyczna morfologia obejmuje dobrze rozwinięte, często duże, komórki nabłonkowe o charakterze barwienia eozynofilowego lub amfofilowego oraz wakuole cytoplazmatyczne. Wakuole mogą być wakuolami wewnątrzkomórkowymi lub reprezentują tworzenie się mini światła, w którym na obwód wakuoli wpływa kilka sąsiednich komórek. Jądra są często dość duże i mogą zawierać przerostowe jąderko. Guzy mogą być gruczolakami lub nowotworami. Wydaje się, że powstają w korze, z ognisk atypowego rozrostu. Wraz ze wzrostem, raki rozwijają się jako dobrze zdefiniowane zraziki komórek nowotworowych, często z centralnym obszarem zwyrodnienia komórek. Raki wystają znerkapowierzchni, a ich najszersza część znajduje się w korze. Zazwyczaj guz rozciąga się zwężając się, w kształcie klina w dół do zewnętrznych i wewnętrznych pasków rdzenia zewnętrznego. Czasami rozwijają się zraziki bazofilne, ale badanie całego obszaru guza zwykle ujawnia charakterystyczny, wybarwiający się i wakuolarny charakter poszczególnych części. Nie ma zapisów, że ten fenotyp guza jest zdolny do przerzutów.
korzyść z cistanche: poprawa funkcji nerek
Występowanie tego typu nowotworu było szczegółowo badane w archiwumnerkowypapierowa chusteczkaprzechowywanych w Archiwum NTP9. Archiwum to posiadało 150 długoterminowych badań, w których zarejestrowano guzy kanalików nerkowych, reprezentujące pulę około 90 000 szczurów, głównie szczepu Fischer 344. Spośród tych szczurów u 1012 zdiagnozowanonerkowycewkaguz. Ponowne badanie histologiczne każdego z tych guzów wykazało, że połowa badań z tą diagnozą (74) miała co najmniej jeden guz o fenotypie AV. Tak więc nowotwór jest rzadki przy około 0,1% częstości występowania w 2-letnich badaniach, ale jest spotykany stosunkowo często w około 50% długoterminowych badań, u których zdiagnozowanonerkowy cewkaguzy. Żadna ze zmian w tym przeglądzie 74 badań nie dała przerzutów. Większość badań z guzami AV dotyczyła pojedynczego nowotworu tego typu, ale liczba guzów AV w badaniu wahała się od 1 do 5. Ten rozkład ponownie sugerował, że pojedynczy miot w badaniu mógł mieć defekt genetyczny. Analiza statystyczna danych z tego przeglądu histologicznego wykazała, że wyróżniający się typ guza był spontaniczny i nie miał związku z ekspozycją na chemikalia.nerkaguzliczą się w testach biologicznych na raka, ale powinny być rejestrowane oddzielnie.
Pojedynczy rak u mężczyzn otrzymujących wysokie dawki kwercetyny w badaniu NTP był niekwestionowany pod względem fenotypu AV (Figura 5), a zatem pochodzenia spontanicznego. W podsumowaniu liczby zmian nowotworowych związanych z kwercetyną, z wyłączeniem ognisk proliferacyjnych CPN i zmian AV, stwierdzono niewielki wzrost ognisk preneoplazji i gruczolaków, ale nie stwierdzono raka u samców szczurów otrzymujących duże dawki. Ten niewielki wzrost ognisk atypowego przerostu kanalików i gruczolaków był związany z zaostrzeniem CPN.
Ryc. 5. Typowy przekrój raka u mężczyzn otrzymujących wysokie dawki kwercetyny. Guz charakteryzuje się dobrze odgraniczonymi zrazikami komórek amfofilnych i wakuolizowanych z centralną degeneracją. Niewątpliwie jest to guz AV, który powinien być wykluczony z liczby guzów wywołanych przez badany produkt. (Dzięki uprzejmości Hard i wsp., 2007, Food Chem Toxicol 45, 600-608) i zaadaptowano go.
Kanaliki torbielowate w myszy CD-1:W kilku przypadkach autor ten napotkał u myszy CD-1 predyspozycje do rozwoju pojedynczych lub sporadycznych torbielinerkowykanalikiw korze (Twardy GC, obserwacje niepublikowane). Ta sytuacja wydaje się prowadzić do rozwoju gruczolaków kanalików nerkowych i raków banalnych. Guzy są słabo bazofilowe i początkowo zlokalizowane w korze, gdzie znajdują się sporadyczne kanaliki torbielowate. W jednym badaniu wystąpiły pośrednie stadia hiperplazji i wczesnej formacji gruczolaka w kanalikach torbielowatych, co świadczy o wyraźnym powiązaniu między nowotworem kanalika torbielowatego a neoplazją kanalików nerkowych. Jednak częstość występowania kanalików torbielowatych nie korelowała z ekspozycją na badany wyrób, ale występowała spontanicznie we wszystkich grupach, w tym myszy kontrolnych. Nowotwory były najbardziej rozpowszechnione u samców myszy otrzymujących wysokie dawki, ale była to bardzo wysoka dawka, która przekraczała wytyczne organów regulacyjnych dotyczące wyboru dużej dawki. Tak wysoka ekspozycja z dużym prawdopodobieństwem doprowadziłaby do wysycenia szlaków metabolicznych, co skutkuje bardzo różnymi profilami metabolicznymi od tych występujących w realistycznych warunkach ekspozycji, predysponując w ten sposób do stresu biologicznego13,14,15. Ponadto, badany wyrób nie wywoływał żadnych patologicznych wskazań uszkodzenia komórek kanalików nerkowych w żadnym punkcie czasowym, w tym ekspozycji po 4 tygodniach, 52 tygodniach i 104 tygodniach. Nie było również zwiększonej odpowiedzi mitotycznej wnerkowykanaliki, co miałoby miejsce, gdyby wystąpiła jakakolwiek indukowana chemicznie aktywność kompensacyjna w celu zastąpienia chemicznie uszkodzonego nabłonka kanalików. Stwierdzono, że nowotwory kanalików nerkowych w tym badaniu na myszach były spowodowane spontanicznym rozwojem kanalików torbielowatych z nieprawidłową wyściółką komórkową, prawdopodobnie w wyniku aberracji genetycznej. Ten przypadek stanowi kolejny przykład spontanicznego rozwoju guzów kanalików nerkowych, którego nie należy przypisywać odpowiedzi na badany produkt.
ekstrakt z cistanche poprawia pracę nerek
Kariomegalia:Znacznie powiększone jądro w anerkowycewkakomórki (ryc. 6), znanej jako karyomegalia, od dawna postrzegane jest jako niekorzystne odkrycie, które może przewidzieć rozwójnerkowycewkaguzyi zidentyfikować indukujące chemikalia jako potencjalne czynniki rakotwórcze nerek16, 17, 18, 19, 20. W 2018 roku autor przeprowadził przegląd piśmiennictwa dotyczący kariomegalii u zwierząt laboratoryjnych i ludzi21. Doniesiono, że co najmniej 50 chemikaliów/substancji wywołuje tę zmianę jądrową u szczurów, ale jest to znacznie rzadsze zjawisko u myszy i innych zwierząt laboratoryjnych21. Szereg substancji chemicznych, które wywołują tę zmianę u szczurów, nie daje takiego samego efektu u innych gatunków. Szczególne działanie u szczurów ma składnik pokarmowy lizynoalanina i mykotoksyna, ochratoksyna A. Oba te związki zostały przetestowane na innych gatunkach zwierząt laboratoryjnych z wynikiem negatywnym. Podawanie nadmiernie wysokiej dawki lizynoalaniny, 10,000 ppm szwajcarskim myszom, było wymagane do wywołania minimalnej odpowiedzi kariomegalii u tego gatunku w porównaniu do 50 ppm u szczura 22. Przegląd literatury wskazuje, że szczur ma predyspozycje do rozwoju kariomegalii w odpowiedzi na toksyczność chemiczną21. Ten przegląd literatury wykazał również, że kariomegalia w nerkach szczura nie jest wiarygodnym czynnikiem prognostycznymnerkowyguzrozwój.
Ryc. 6. Kariomegalia komórek kanalików nerkowych to nieprawidłowo powiększone jądro komórkowe kanalików. Zaleca się, aby ta diagnoza była zarezerwowana dla jąder oktoploidalnych lub wyższych. (Dzięki uprzejmości i adaptacja Hard et al, 2000, Toxicol Sci 53: 237-244).
Niewielki wzrost rozmiaru jądra kanalików nerkowych nie ogranicza się do ekspozycji chemicznej, ale występuje również w niektórych stanach fizjologicznych. Od wielu dziesięcioleci wiadomo, że na ogół objętość jądra podwaja się z każdym wzrostem poziomu ploidii 23. Podczas cyklu komórkowego następuje zmiana ploidii z 2n na 4n w fazie syntezy DNA (S), utrzymująca się w Faza G2. W stanach patologicznych, takich jak czasowe niedokrwienie nerki 24 i po jednostronnej nefrektomii, obserwuje się również wzrost wielkości jąder (aż do podwojenia). Dlatego próg rozpoznania kariomegalii kanalików nerkowych musi być ustawiony na poziomie ploidii, który odróżnia nieprawidłowe od normy. Sugeruje się, aby ten próg był co najmniej 4x normalny rozmiar jądra kanalików (oktoploid) do diagnozowania kariomegalii kanalików nerkowych.
Kariomegalia występuje rzadko w ludzkich nerkach, a sporadyczne przypadki obserwowane w biopsji nerki lub tkance z autopsji pochodzą od pacjentów z chorobą genetyczną określaną jako śródmiąższowe zapalenie nerek (KIN). Zhou i 43 współautorów wykazali, że ten stan jest spowodowany autosomalną recesywną mutacją genu FAN1, białka, które działa w naprawie śródmiąższowych wiązań krzyżowych DNA w szlaku odpowiedzi na uszkodzenie DNA w anemii Fanconiego. Karyomegalia w ludzkiej nerce była również obserwowana sporadycznie u pacjentów z HIV, którzy otrzymywali lek przeciwwirusowy tenofowir, ale związek ten wydaje się niespójny27. Chociaż szczur jest wyjątkowo predysponowany do odpowiedzi na chemicznie wywołane uszkodzenie toksyczne kariomegalią kanalików nerkowych, kariomegalia kanalików nerkowych u szczura nie jest konsekwentnie związana z rozwojem guzów kanalików nerkowych lub ich prekursorów21. Dlatego uważa się, że kariomegalia w nerkach szczura jest niedokładnym wskaźnikiem rakotwórczego potencjału substancji chemicznych w nerkach.
cistanche flawonoidy przeciwnowotworowe i przeciwnowotworowe
Bibliografia
10. Thurman JD, Hailey JR, Turturro A i Gaylor DW. Spontaniczny rak kanalików nerkowych u szczurów z miotu Fischer 344. Weterynarz Pathol. 32: 419-422. 1995.
11. Liczy JL i Goodman JI. Zasady leżące u podstaw wyboru dawki i ekstrapolacja z biotestu na czynniki rakotwórcze: mechanizm wpływa na dawkę. Reguluj Toxicol Pharmacol. 21: 418-421. 1995.
12. Barton HA, Pastoor TP, Baetke K, Chambers JE, Diliberto J, Doerrer NG, Driver JH, Hastings CE, Iyengar S, Krieger R, Stahl B i Timchalk C. Pozyskiwanie i stosowanie absorpcji, dystrybucji, metabolizmu, i wydalania (ADME) w ocenach bezpieczeństwa chemicznego w rolnictwie. Obrót krytyczny Toksykolu. 36: 9-35. 2006.
13. Autobus JS. „Dawka tworzy truciznę”: kluczowe implikacje dla badań nad sposobem działania (mechanistycznego) w 21 paradygmacie toksykologicznym. Aktualna opinia Toxicol. 3: 87-91. 2017.
14. Scheuer PJ. Zmiany histochemiczne w wątrobie szczura w zatruciu Senecio i tioacetamidem. J Pathol Bakteriol. 85: 507-516. 1963.
15. Payne BJ i Saunders LZ. Nefropatia metali ciężkich gryzoni. Weterynarz Pathol. Dodatek 15: 51-87. 1978.
16. Dees JH i Kramer RA. Sekwencyjna analiza morfologiczna nefrotoksyczności powodowanej przez pojedyncze dawki chlorozotocyny u szczurów. Patol toksykolu. 14: 213-230. 1986.
17. Luitjen M, Speksnijder EN, van Alphen N i 6 innych. Fenacetyna działa jako słaby związek genotoksyczny, preferencyjnie w nerkach myszy Xpa z niedoborem naprawy DNA. Mutat Res. 596: 143-150. 2006.
18. NTP. Narodowy Program Toksykologii Atlas zmian nienowotworowych. Research Triangle Park, Karolina Północna. Narodowy Program Toksykologiczny, NIEHS, NIH. 2015.
19. Twarde GC. Krytyczny przegląd kariomegalii kanalików nerkowych w nieklinicznych badaniach oceny bezpieczeństwa i jego znaczenie dla oceny ryzyka u ludzi. Crit Rev Toxicol. 48: 575-595. 2018.
20. Feron VJ, van Beek l Slump P i Beems RB. Toksykologiczne aspekty alkalicznego traktowania białek spożywczych, W: Biochemiczne aspekty nowej żywności białkowej. Sympozjum 3. 1978.
21. Raczej LJ. Znaczenie wielkości jądra w procesach fizjologicznych i patologicznych. Ergeb Allg Pathol Pathol Anat. 38: 127-198.1958.
22. Cain H, Fazekas S i Ross W. Studien über die Folgen einer vorübergerhenden eksperymentellen Nierenischämie III. Karyometrie und Häufigkeitsanalyse des "bunten Kemmusters" während der Regeneration. Ścieżka łukowa Virchows Anat. 337: 53-64. 1963.
23. Schmeidt E. Zellkerngrösse und sogenannte kompensartorische Hypertrophie der Mäuseniere. Zeits Micr Anat Forsch. 57: 249-275. 1951.
24. Zhou W, Otto EA, Cluckey A i 41 innych. Mutacje Fan1 powodują kario-megaliczne śródmiąższowe zapalenie nerek, łącząc przewlekłą niewydolność nerek z naprawą wadliwego DNA. Natura Genet. 44: 910-915. 2012.
25. Karras A, Lafaurie M, Furco A, Bourgarit A, Droz D, Sereni D, Legendre C, Martinez F i Molina JM. Nefrotoksyczność związana z tenofowirem u pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności: trzy przypadki niewydolności nerek, zespół Fanconiego i moczówka prosta nerkowa. Clin Infect Dis. 36: 1070-1073. 2003.
