Część Ⅱ: COVID-19 Zakażenie u biorców przeszczepu nerki

Kontakt: emily.li@wecistanche.com

KLIKNIJ TUTAJ, ABY CZĘŚCIĆⅠ

Pacjent 4.65-letni mężczyzna poruszający się na wózku inwalidzkim, z historią miażdżycy nerek z nadciśnieniem tętniczym i nawracającymi zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi, zachorował na schyłkową chorobę nerek w 2014 r. i otrzymał zmarłego dawcęprzeszczep nerkiw sierpniu 2018 r. Siedemnaście miesięcy po przeszczepieniu nerki zgłosił się do szpitala z dusznością i bólem w klatce piersiowej i został przyjęty do OIT. 15 marca zdiagnozowano u niego zakażenie COVID-19. MMF został zatrzymany i obecnie kontynuuje leczenie takrolimusem i prednizolonem. Został wypisany z OIT i obecnie przebywa na oddziale medycznym, gdzie do utrzymania saturacji wymaga jeszcze 4-6 Loxygenu.Funkcja nerkipozostała stabilna.

Cistanche zapobiega chorobom nerek

Pacjent 5.69-letnia kobieta z wieloletnią cukrzycą, nadciśnieniem tętniczym ischyłkowa choroba nerekbył na dializie otrzewnowej od 2012 i na hemodializie od 2014; 29 lutego otrzymała przeszczep nerki od zmarłego dawcy i została wypisana 9 marca. Jej leczenie immunosupresyjne obejmowało takrolimus, MMF i prednizolon. Inne leki obejmowały insulinę, amlodypinę 10 mg, ezetymib 10 mg, lewotyroksynę 150 mg, kotrimoksazol 480 mg, a także doksazosynę 4 mg BD i klonazepam 1 mg w razie potrzeby. Miała duszność, gorączkę (39 stopni), biegunkę i wymioty 13 marca. Jej prześwietlenie klatki piersiowej wykazało zacienienie lewej podstawy 13 marca, które pogorszyło się 19 marca (rysunek uzupełniający S2A i B). Otrzymała pozytywny wynik testu na SARS-CoV-2 RNA w dniu 14 marca 2020 r. Chora źle się czuła z nasyceniem tlenem wynoszącym 82 procent i ciśnieniem krwi 166/52 mm Hg. Nasycenie tlenem poprawiło się do 97 procent przy 4 l tlenu przez kaniulę nosową. Hemoglobina wynosiła 74 g/l, N-końcowy prohormon w surowicy mózgowego peptydu natriuretycznego 5186 ng/l, a fibrynogen w surowicy 4,2 g/l. Jej liczba limfocytów zmniejszyła się w 3. dobie przyjęcia do 0,3×10/l i pozostała niska. Kontynuowano leczenie takrolimusem, a MMF odstawiono od 14 marca. Początkowo leczono ją doksycykliną, piperacyliną-tazobaktamem, paracetamolem, furosemidem i transfuzją krwi. Została przeniesiona do OIT 15 marca w celu wspomagania oddychania, ale nie potrzebowała więcej niż 5 l/min tlenu i została przeniesiona z powrotem na oddział 17 marca. 20 marca jej stężenie kreatyniny w surowicy wynosiło 138 μmol/l. Pozostaje w szpitalu i jest leczona na oddziale ogólnym.

Pacjent 6.54-letni mężczyzna z nefropatią moczanową i dziedziczną niedokrwistością hemolityczną w wywiadzie otrzymałprzeszczep nerki7 lat temu. 10 marca zgłosił się z kaszlem i gorączką (38,5 stopnia), a 13 marca miał pozytywny wynik testu na SARS-CoV-2 RNA. Był odpowiednio nawodniony, a jego funkcje życiowe były stabilne. Otrzymał paracetamol i kontynuował swoje dotychczasowe leki, w tym Advagraf (Astellas Pharma Europe, Leiderdorp, Holandia) 3,5 mg OD, MMF 500 mg BD, nifedypina 30 mg OD, atorwastatyna 30 mg na noc, bisoprolol 10 mg OD, ramipril 10 mg OD, doksazosyna 8 mg BD, alfakalcydol 1 ug OD i penicylina 250 mg OD. Rozwinął się u niego AKI ze wzrostem kreatyniny ze 145 μmol/l do 187 μmol/l. Hemoglobina wynosiła 141 g/l. W Tabeli 2 przedstawiono morfologię krwinek. 21 marca nadal miał objawy z kaszlem i lekką gorączką. Ponieważ objawy nie ustępowały, MMF został zatrzymany i udało mu się pozostać w domu.

Pacjent 7.45-Latający mężczyzna z upadkiem, drugiprzeszczep nerki from September 2017 presented with fever, flu-like symptoms, cough for 7 days, and shortness of breath for 1 day. He had arterial hypertension with no other comorbidities. He was a sensitized recipient with panel reactive antibodies at 90% and therefore, was maintained on long-term triple immunosuppression: tacrolimus, azathioprine (switched in late 2018 from MMF due to gastrointestinal side effects), and prednisolone 10 mg OD. On admission on March 17, he was tachypneic and hypoxic with oxygen saturation of 90% on room air, which was corrected to >95% on 4 l/min oxygen through a nasal cannula. Nasal and throat swabs were positive for SARS-CoV-2 RNA. He developed AKI with serum creatinine 967 μmol/l and eGFR 5 ml/min per 1.73 m²（baseline creatinine∶ 400-450; baseline eGFR: 12-16). He was lymphopenic with a lymphocyte count of 0.3 ×10°/(baseline:1-1.2 × 10%/) with normal hemoglobin and white cell count. Liver function tests were normal on admission, but alanine aminotransferase went up to 138 U/l on day 4. Chest bilateral infiltrates X-ray revealed [: yr(Supplementary Figure S3). Azathioprine was stopped on admission, tacrolimus reduced, and prednisolone increased to 15 mg OD.So far, he needed 1 hemodialysis session. He is recovering from a respiratory point of view and as of March 23, 2020, the oxygen saturations are >95 procent na 2 l/min. Pozostaje stabilny hemodynamicznie.

Cistanche leczyć niewydolność nerek

Dyskusja

W tym raporcie omawiamy nasze pierwsze 7 przypadków zakażenia COVID-19 wprzeszczep nerkiodbiorców z południowego Londynu, Wielka Brytania. Mediana wieku biorców przeszczepu wynosiła 54 lata (zakres 45-69 lat), w tym 4 mężczyzn, 3 kobiety. Spośród 7 pacjentów 2 było leczonych ambulatoryjnie i pozostawało w domu, a pozostałych 5 (71%) wymagało przyjęcia do szpitala. Czterech z tych ostatnich wymagało przyjęcia do OIT, a jeden jest leczony na oddziale nefrologicznym. Spośród 4 pacjentów wysłanych do OIT 2 wymagało intubacji i wentylacji; pozostałe 2 były leczone tlenem przez maskę i tylko wentylacją nieinwazyjną. W tej małej serii 7 pacjentów wystąpił 1 zgon (śmiertelność 14 procent). Wszyscy 3 pacjenci z ciężką chorobą byli płci żeńskiej i również mieli cukrzycę. Dwóch pacjentów zgłosiło się w ciągu 3 miesięcy od przeszczepienia nerki (1 w ciągu 2 tygodni), podczas gdy rocznik przeszczepu nerki wynosił 12 miesięcy lub więcej w pozostałych 5 przypadkach. Pacjenci byli leczeni w 3 ośrodkach, a łączna liczba przeważających pacjentów po przeszczepie w tych ośrodkach wyniosła 2082, z czego 32 pacjentów przeszczepiono od 15 grudnia 2019 r. do 15 marca 2020 r. podczas rozwijającej się pandemii.

Pacjenci po przeszczepie są narażeni na większe ryzyko z powodu immunosupresji, leżącej u podłoża przewlekłegochoroba nerek, oraz inne choroby współistniejące, w szczególności cukrzyca i nadciśnienie, które są obecnie uznawane za istotne czynniki mające wpływ na wyniki leczenia pacjentów z zakażeniem COVID-19. Trzech naszych pacjentów miałoprzewlekłą chorobę nereketapy 4 do 5, przy czym 1 dochodzi do siebie w domu i 1 wymaga przyjęcia do szpitala, ale dochodzi do siebie bez konieczności przyjęcia do OIT. Pozostałych 4 pacjentów miałoprzewlekła choroba nerek w stadium 3,z czego 2 miało ciężką chorobę wymagającą intubacji i wentylacji, a 1 zmarł. Obaj pacjenci z ciężkim COVID-19, w tym zmarły, mieli cukrzycę.

Leczenie immunosupresji u tych pacjentów jest trudne i powinno uwzględniać wiek, ciężkość zakażenia COVID-19, choroby towarzyszące oraz czas po przeszczepieniu. U pacjentów po przeszczepieniu z łagodnymi lub umiarkowanymi zakażeniami typową praktyką jest kontynuowanie lub zmniejszanie dawki leków immunosupresyjnych, ale takie podejście może sprzyjać wysokiej śmiertelności u pacjentów przyjmowanych do szpitala z zakażeniem COVID-19. Chociaż przyznajemy, że nie są możliwe konkretne zalecenia w oparciu o małą liczebność próby w tym badaniu, sugerujemy, aby leki antyproliferacyjne (MMF i azatiopryna) zostały przerwane w momencie przyjęcia do szpitala, dawka prednizolonu powinna być albo niezmieniona, albo należy zwiększyć, a dawkę takrolimusu należy zmniejszyć. W ciężkich zakażeniach (wymagających intubacji i wentylacji) można argumentować za całkowitym zaprzestaniem stosowania inhibitorów kalcyneuryny przy jednoczesnym utrzymaniu leczenia kortykosteroidami. Rola burzy cytokinowej i stanu zapalnego wywołanego przeciwwirusową odpowiedzią immunologiczną jako czynnika wywołującego ciężką chorobę układu oddechowego i zespół ostrej niewydolności oddechowej była dyskutowana od wybuchu tej choroby w grudniu 2019 r., co skłoniło do badań przeciwciała monoklonalnego przeciwko interleukinie 6 tocilizumabu i przypadku kontynuowania sterydów u zakażonych pacjentów. Podobny argument można przedstawić za kontynuacją niskich dawek takrolimusu, ale przed wyciągnięciem zdecydowanych wniosków potrzeba więcej dowodów. Oczywistą obawą jest ryzyko odrzucenia wraz ze zmniejszeniem immunosupresji, ale biorąc pod uwagę wysoką śmiertelność z powodu zakażenia COVID-19 u hospitalizowanych pacjentów, klinicyści powinni skupić się na utrzymaniu swoich pacjentów przy życiu dzięki starannej ocenie ryzyka w każdym przypadku w porównaniu z korzyściami płynącymi z kontynuowania immunosupresji. W odniesieniu do leczenia indukcyjnego prawdopodobne jest, że przeciwciała zubożające limfocyty zwiększają ryzyko; dlatego wiele ośrodków w Wielkiej Brytanii zaprzestało wykonywania przeszczepów wymagających indukcji globuliną antytymocytową lub alemtuzumabem. Wszyscy pacjenci z tej serii otrzymywali leczenie indukcyjne bazyliksymabem w czasie przeszczepu. „Pięciu z 7 przedstawionych tutaj pacjentów otrzymywało potrójną immunosupresję. Dwóch pacjentów z łagodną chorobą, którzy nie wymagali hospitalizacji i całkowicie wyzdrowieli w domu, otrzymywało podwójną immunosupresję (1 na azatioprynę plus prednizolon i 1 na takrolimus plus MMF).

Echinakozyd może leczyć chorobę nerek

W odniesieniu do jednoczesnego leczenia inhibitorami konwertazy angiotensyny/blokerami receptora angiotensyny, zgodnie z aktualnymi zaleceniami UK Renal Association i Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego, terapii tych nie przerywano. Jeden z naszych 7 pacjentów zmarł, co oznacza śmiertelność na poziomie 14 procent, chociaż jest zbyt wcześnie, aby komentować prawdopodobną śmiertelność w tej grupie pacjentów. Dwóch naszych pacjentów zgłosiło się w ciągu 3 miesięcy po przeszczepie, a 1 w ciągu 2 tygodni. Od tego czasu brytyjska państwowa służba zdrowia dawstwo krwi i przeszczepianie narządów oraz przeszczepianie narządów opracowały wytyczne dotyczące badań przesiewowych w kierunku COVID -19 u zmarłych dawców, a jednostki zajmujące się przeszczepami określają ryzyko stratyfikacji dawców i biorców przed rozważeniemprzeszczep nerki. Transplantacja jest procedurą wysokiego ryzyka podczas tej pandemii ze względu na ryzyko przeniesienia zakażenia COVID-19 z dawcy na biorcę, a także ryzyko rozwoju ciężkiej choroby u biorcy przy wyższym poziomie immunosupresji w ciągu pierwszych 3 miesięcy po przeszczepie. Sugerujemy, że poza starannym doborem par dawca-biorca, transplantacja nie jest wskazana podczas tej pandemii, zwłaszcza u starszych biorców z chorobami współistniejącymi, zwłaszcza cukrzycą. Przestaliśmy przeprowadzać przeszczepy od żywych dawców i prowadzimy dyskusje na temat zawieszenia programu dawców zmarłych. Oprócz poważnych obaw dotyczących wpływu COVID-19 na pacjentów z obniżoną odpornością, rosnących obaw o dostęp do OIT w nadchodzących tygodniach oraz redystrybucji personelu do oddziałów intensywnej opieki w celu zapewnienia wsparcia dla rosnącej liczby COVID{{6} } pacjentów, jest prawdopodobne, że program dawców zmarłych zostanie wkrótce zawieszony w większości ośrodków w Wielkiej Brytanii.

AKI opisywano z zakażeniami COVID-19 nawet u 15% pacjentów i zgłoszono występowanie białkomoczu lub krwiomoczu. W naszej serii obserwacja, że ​​4 z 7 pacjentów miało AKI (57 procent) może być wczesnym sygnałem, że pacjenci po przeszczepie są bardziej narażeni na AKI z zakażeniem COVID-19, w porównaniu z 29 procentami AKI u pacjentów w stanie krytycznym ogólna populacja w Wuhan w Chinach. Enzym konwertujący angiotensynę 2 i peptydazę dipeptydylową, które ulegają ekspresji w komórkach kanalika proksymalnego, zidentyfikowano jako receptory dla SARS-CoV i MERS-CoV. Wychwyt wirusa SARS-CoV-2 do nabłonka kanalików proksymalnych jest możliwym wyjaśnieniem AKI.

W odniesieniu do prognostycznych badań krwi, w tym liczby limfocytów i poziomu dimeru D w surowicy, prawdopodobnie cenne będą ferrytyny i troponiny. Czterech z pięciu pacjentów, którzy wymagali przyjęcia, miało limfopenię, natomiast 2, którzy nie wymagali przyjęcia, mieli prawidłową liczbę limfocytów. Ponieważ wielu pacjentów poddawanych immunosupresji prawdopodobnie ma wyjściową limfopenię, dalszy spadek liczby limfocytów może mieć wartość prognostyczną. U naszej pacjentki, która zmarła, poziom zarówno dimeru D, jak i troponiny był podwyższony w 3 dniu po przyjęciu, z dalszym wyraźnym wzrostem (szczególnie dimeru D) w późniejszym okresie choroby. Przy braku wyraźnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych sugeruje to zakrzepicę mikronaczyniową lub rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe z możliwym niedokrwieniem jelit. Bardzo wysoki poziom ferrytyny i dimeru D odnotowano również w przypadku pacjenta 7 z naszej serii. Sugerujemy, aby przy przyjęciu oznaczać dimer D, ferrytynę i troponinę u wszystkich pacjentów z ciężkim zakażeniem COVID-19, a następnie u tych, którzy nie wykazują poprawy klinicznej.

U 2 z naszych pacjentów nacieki w płucach wykazały znaczną poprawę bez specyficznego leczenia przeciwwirusowego 7 do 9 dni po przyjęciu. Wśród nich jest pacjent, który zmarł i poprawiał się pod względem oddechowym. Zmarła z powodu powikłań brzusznych, a rozpoznaniem klinicznym był możliwy zawał jelita lub posocznica śródbrzuszna. Na podstawie tej obserwacji chcielibyśmy podkreślić, że śmiertelność u pacjentów w stanie krytycznym z zakażeniem COVID-19 może być spowodowana powikłaniami pozapłucnymi, takimi jak zapalenie mięśnia sercowego lub zajęcie jelit. W odniesieniu do swoistych terapii przeciwwirusowych, chociaż ostatnie badanie nie wykazało korzyści ze stosowania lopinawiru-rytonawiru u hospitalizowanych pacjentów z ciężkim COVID-19, nadal możliwe jest rozważenie leczenia tymi lekami, jak również hydroksychlorochiną u pacjentów z COVID{ {8}} zapalenie płuc.4 Wybór inhibitora kalcyneuryny może również odgrywać pewną rolę. Tak więc, na przykład, wykazano, że cyklosporyna A ma hamujący wpływ na proliferację koronawirusów i wirusa zapalenia wątroby typu C in vitro, podczas gdy takrolimus tak nie jest. Uważa się, że cyklosporyna A hamuje replikację różnorodnych koronawirusów poprzez swój wpływ na cyklofilinę A i B.15,16 Chociaż wymaga to dalszych badań, nie sądzimy, aby na tym etapie przeszczepu takrolimusu można było zalecić zmianę na cyklosporynę A. pacjentów z zakażeniem COVID-19.

Akteozydy leczą choroby nerek

Podsumowując, w tej pierwszej serii 7 pacjentów po przeszczepieniu nerki zakażonych SARS-CoV-2 zmarł 1 biorca (14%) i zaobserwowano znaczne AKI. Limfopenia, bardzo wysoki poziom ferrytyny i dimeru D oraz podwyższony poziom troponiny obserwuje się w ciężkiej chorobie i może mieć znaczenie prognostyczne. Testy te powinny być częścią rutynowych testów wprzeszczep nerkipacjentów wymagających hospitalizacji z powodu zakażenia COVID-19. Sugerujemy zawieszenienerkatransplantacji podczas pandemii COVID-19, szczególnie w przypadku starszych biorców wysokiego ryzyka z chorobami współistniejącymi. Rygorystyczne przestrzeganie zalecanych procedur izolacji rąk w zakresie higieny rąk oraz regularna ocena — wirtualnie i/lub telefonicznie — pacjentów po przeszczepie pomoże zmniejszyć częstość występowania i ułatwić postępowanie w łagodnych i umiarkowanych przypadkach w środowisku, tak jak moglibyśmy u 2 z naszych 7 pacjentów opisane.

Rejestr COVID-19 w Wielkiej Brytanii został utworzony przez brytyjski rejestr przeszczepów prowadzony przez Organ Donation and Transplantation w celu rejestrowania wszystkich przypadków pacjentów po przeszczepieniu nerki z zakażeniem COVID-19, a analiza danych z rejestru pomoże klinicystom świadome decyzje dotyczące postępowania z tymi złożonymi pacjentami w tych niepewnych i szybko zmieniających się czasach.

UJAWNIENIE:Wszyscy autorzy zadeklarowali brak sprzecznych interesów.

Bibliografia

11. Yang X Yu Y, Xu J, et al. Przebieg kliniczny i wyniki krytycznie chorych pacjentów z zapaleniem płuc SARS-CoV-2 w Wuhan, Chiny: jednoośrodkowe, retrospektywne badanie obserwacyjne [e-pub przed drukiem]. Lancet Respir Med. https://doi.org/10.1016/S2213 2600(20)30079-5. Dostęp 27 marca 2020 r.

12. Li W, Moore MJ, Vasilieva N i in. Enzym konwertujący angiotensynę 2 jest funkcjonalnym receptorem koronawirusa SARS. Natura.2003;426:450-454.

13. Raj VS, Mou H, Smits SL, i in. Peptydaza dipeptydylowa 4isa funkcjonalny receptor dla powstającego ludzkiego koronawirusa-EMC. Natura.2013;495:251-254.

14. Cao B, Wang Y, Wen D, et al. Próba lopinawiru-rytonawiru u dorosłych hospitalizowanych z ciężkim Coyid -19 [e-pub przed drukiem]. N Engl J Med. https://doi. org/10.1056/NEJMoa2001282. Dostęp 27 marca 2020 r. de Wilde AH, Zevenhoven-Dobbe JC, van der Meer Y, 15. et al. Cyklosporyna A hamuje replikację różnych koronawirusów. J Gen Virol.2011;92:2542-2548.

16. Tanaka Y, Sato Y, Sasaki T. Tłumienie replikacji koronawirusa przez inhibitory cyklofiliny. Wirusy. 2013;5:1250-1260.