(Część I) Rola kwasu arachidonowego i jego metabolitów w biologicznych i klinicznych przejawach idiopatycznego zespołu nerczycowego
Mar 26, 2022
Abstrakcyjny: Badania dotyczące roli kwasu arachidonowego (AA) i jego metabolitów wchoroba nereksą rzadkie, a dotyczy to w szczególności idiopatycznego zespołu nerczycowego (INS). jest jedną z najczęstszych chorób kłębuszków nerkowych w dzieciństwie; charakteryzuje się dysfunkcją limfocytów T, zmianami poziomu czynników pro- i przeciwzakrzepowych oraz zwiększoną liczbą i agregacją płytek krwi, prowadzącą do trombofilii. AA i jego metabolity biorą udział w kilku procesach biologicznych. W niniejszym dokumencie opisujemy główne obszary, w których mogą odgrywać znaczącą rolę, szczególnie w odniesieniu do ich wpływu nanerkaoraz mechanizmy leżące u podstaw INS.AA i jego metabolitów wpływają na płynność i przepuszczalność błony komórkowej, modulują aktywność płytek krwi i krzepnięcie, regulują aktywność limfocytów i stan zapalny, zachowują przepuszczalność bariery kłębuszkowej, wpływają na fizjologię podocytów i odgrywają rolę wnerkowyzwłóknienie. Przedstawiamy również sugestie dotyczące środków żywieniowych, które są w stanie zapobiec zaburzeniu równowagi między kwasem arachidonowym a jego macierzystym związkiem kwasem linolowym, aby przeciwdziałać stanom zapalnym, które charakteryzują liczne choroby nerek. Na tej podstawie badania AA wchoroba nerekwydają się ważnym obszarem do zbadania, z możliwymi odpowiednimi wynikami na poziomie biologicznym, dietetycznym i farmakologicznym, w ostatecznej perspektywie dla AA w celu modulowania klinicznych objawów INS.
Słowa kluczowe:nerka; kwas arachidonowy; zespół nerczycowy; choroba nerek; zwłóknienie nerek
CISTANCHE POPRAWI CHOROBY NEREK/NEREK
1. Wstęp Idiopatyczny zespół nerczycowy (INS) jest jedną z najczęstszych chorób kłębuszków nerkowych w dzieciństwie [1]. Charakteryzuje się białkomoczem, spowodowanym uszkodzeniem podocytów, hipoalbuminemią, hiperlipidemią i obrzękiem [1]. Chociaż dokładna przyczyna uszkodzenia podocytów wciąż nie jest do końca poznana [1], dobrze wiadomo, że hiperlipidemia jest związana z utratą białek transportowych z moczem, które przenoszą wolny cholesterol, i wynikającym z tego wyrównawczym wzrostem syntezy białek zaangażowanych w triglicerydy metabolizm [1]. Zaproponowano dwie teorie wyjaśniające patogenezę obrzęku w INS. Zgodnie z klasyczną hipotezą niedopełnienia hipoalbuminemia obniża ciśnienie onkotyczne osocza, co prowadzi do retencji sodu i wody oraz przecieku wody do tkanki śródmiąższowej |2]. Tymczasem hipoteza przepełnienia postuluje, że białkomocz jest główną przyczyną retencji sodu, co w konsekwencji prowadzi do zwiększenia objętości i wycieku nadmiaru płynu do tkanki śródmiąższowej3. W INS opisano również inne zmiany biochemiczne, takie jak zmiany poziomu czynników pro- i przeciwkrzepliwych oraz zwiększenie liczby płytek krwi i agregacji, prowadzące do stanu nadkrzepliwości [4].
Na podstawie odpowiedzi na leczenie kortykosteroidami dzieci z INS klasyfikuje się jako pacjentów steroidowrażliwych, w tym dzieci z rzadkimi nawrotami, częstymi nawrotami lub pacjentami steroidozależnymi z korzystnym rokowaniem lub steroidoopornymi z niekorzystnym rokowaniem. w większości przypadków. Histopatologia zwykle ujawnia minimalną zmianę choroby, która charakteryzuje się prawidłowym wyglądem kłębuszków w mikroskopie świetlnym i dowodami na zmiany procesów stopy podocytów w mikroskopie elektronowym; W przypadkach steroidoopornych można znaleźć ogniskowe segmentalne stwardnienie kłębuszków nerkowych i śródmiąższowe zwłóknienie [5,6].
Patogeneza INS nie została do końca wyjaśniona. Wyłączając przyczyny genetyczne, główna teoria przypadków o podłożu immunologicznym dotyczy dysfunkcji limfocytów T, która przestawiłaby się na wytwarzanie wciąż słabo zdefiniowanych czynników przepuszczalności, które zakłócają ekspresję i/lub funkcję kluczowych białek w podocytach, będąc tym samym głównym sprawcy białkomoczu [7]. Kandydaci na czynniki krążące, które wpływają na przepuszczalność kłębuszków nerkowych, obejmują angiopoetynopodobną 4 (ANGPTL4), cytokinę podobną do kortykotropiny -1 (CLC-1) oraz rozpuszczalny receptor urokinazy plazminogenu (suPAR) [1]. Kwas arachidonowy (AA) jest długołańcuchowym wielonienasyconym kwasem tłuszczowym z grupy omega-6 i stanowi od 7 do 10 procent wszystkich krążących kwasów tłuszczowych; jest to drugi najobficiej występujący kwas tłuszczowy omega-6 w organizmie człowieka[8](Tabela 1), a kwas linolowy (LA) jest pierwszym. AA jest syntetyzowany endogennie z LA w trzech etapach, w których pośredniczą dwa enzymy, desaturaza i elongaza, i może również pochodzić z diety. Z kolei AA jest substratem elongaz do syntezy dłuższych kwasów tłuszczowych z serii omega-6.
AA jest metabolizowany przez trzy typy oksygenaz: cyklooksygenazę (COX), lipooksygenazę (LOX) i cytochrom P450, co prowadzi do powstania eikozanoidów, a mianowicie prostaglandyn, tromboksanu, leukotrienów i kwasów hydroksyeikozatetraenowych.
Poziomy AA we krwi nie odzwierciedlają szlaków jej syntezy i metabolizmu (ryc. 1), ponieważ są one utrzymywane na stałym poziomie, nawet kosztem innych czynników biologicznych, co obserwuje się u pacjentów z pęcherzowym zapaleniem naskórka 9], gdzie pomimo dużej liczby aktywnych Metabolity AA, poziom AA jest porównywalny ze zdrowymi kontrolami. Zjawisko to zaobserwowano w kilku innych przewlekłych chorobach zapalnych, na przykład mukowiscydozie [10], nawet jeśli dokładny mechanizm za tym stojących jest niejasny.
AA bierze udział w kilku procesach biologicznych, zarówno w zdrowiu, jak iw chorobie. Tutaj opisujemy jego rolę w zespole nerczycowym z perspektywy biologicznej i klinicznej. AA wpływa na płynność i przepuszczalność błony komórkowej oraz moduluje funkcję płytek krwi i aktywację układu odpornościowego; ponadto wpływa na funkcję kłębuszków i kanalików nerkowych, fizjopatologię podocytów oraz procesnerkowyzwłóknienie. Opisujemy również interakcje między AA a powszechnie stosowanymi lekami przepisywanymi do leczenia INS. Na koniec omówiono rolę dietetycznego bilansu AA i jego źródeł żywieniowych. PubMed (www.pubmed.gov, dostęp 28 lutego 2021 r.) był jedynym źródłem artykułów w tym przeglądzie. Nie podano limitu daty publikacji artykułów, zastosowano następujące słowa kluczowe: kwas arachidonowy, metabolizm kwasu arachidonowego, błona komórkowa, układ odpornościowy, zespół nerczycowy, receptor błonowy, koagulacja, płytki krwi, szlak kwasu arachidonowego, TXA2, LTB4 , PGE2, farmakogenomika CNI, cyklosporyna A, takrolimus,choroba nerek, kwas arachidonowy inerka, podocyt, podocyt i kwas arachidonowy, 20-HETE,20-metabolizm HETE, nerkowyzwłóknienie, farmakogenomika SNI, CYP i wszystkie słowa kluczowe związane z mechanizmem biologicznym opisywane w każdym rozdziale.
2. Płynność i przepuszczalność błony komórkowej Ostatnio opisano, że błony erytrocytów pacjentów z INS różnią się od błony osób zdrowych, szczególnie ze względu na zmniejszoną płynność błony [11].
AA jest jednym z najliczniej występujących kwasów tłuszczowych w błonie komórkowej, której nadaje mobilność i elastyczność [12,13]. Skład kwasów tłuszczowych determinuje lepkość dwuwarstwy lipidowej komórki i płynność błony, wpływając tym samym bezpośrednio na funkcję określonych białek błonowych, jak np. tych biorących udział w komórkowej sygnalizacji zapalnej, czyli antygenu związanego z funkcją limfocytów 1(LFA{{4 }}), cząsteczka adhezji międzykomórkowej 1 (ICAM-1) oraz klaster różnicowania 2 (CD2) [12,13].
W odniesieniu do przepuszczalności błony AA działa na Ca2 plus obciążenie komórek [10] z podwójnym efektem: przy niskich stężeniach mikromolowych zwiększa aktywność Ca2 plus -ATPazy, natomiast przy wyższych obniża aktywność ATPazy. Może to wynikać z niespecyficznego i niefizjologicznego działania hamującego na aktywność hydrolityczną ATPazy typu P. ATPazy to nadrodzina pomp lipidowych zaangażowanych m.in. w wydzielanie i wchłanianienerkapoziom; pompy te są blokowane przez inhibitory kinazy białkowej C [14]. AA zwiększa przepuszczalność błony dla wapnia, co jest kluczowym czynnikiem aktywacji płytek |15].
CISTANCHE POPRAWI NIEWYDOLNOŚĆ NEREK/NEREK
AA może oddziaływać na kanały jonowe, wiążąc się z cząsteczkami błonowymi lub wstawiając między nimi, modyfikując w ten sposób właściwości mechaniczne błony komórkowej i modulując funkcję kanału [16]. AA ma również bezpośredni wpływ na kilka błonowych kanałów potasowych, albo poprzez przyspieszenie ich inaktywacja (w szczególności kanały typu A i opóźnione kanały prostownika) lub przez wywołanie aktywacji kanałów o dużej przewodności niezależnych od napięcia. Kanały potasowe domeny dwuporowej są również inaktywowane przez AA, w przeciwieństwie do tego, co zwykle ma miejsce w przypadku klasycznych leków blokujących kanał K 16]. Przejściowe kanały potencjalnego receptora (TPR) są zamiast tego aktywowane bezpośrednio przez AA i jego metabolity pochodzące z lipooksygenazy (LOX) [16] (mianowicie 12-i kwasy 15-(S)-hydroperoksyeikozatetraenowe,{{12 }}oraz kwasy 15-(S)-hydroksyeikozatetraenowe i leukotrien B4). Metabolity LOX mogą aktywować kanał TPR dzięki swojej strukturze naśladującej strukturę kapsaicyny [17]. Co ciekawe, wysunięto hipotezę, że wpływ AA i jego metabolicznych produktów ubocznych na równowagę wapnia i potasu na poziomie błon stanowi podstawę zaburzeń molekularnych w INS [6].
Jeśli chodzi o płynność błony, albumina jest głównym białkiem wiążącym kwasy tłuszczowe w płynie pozakomórkowym, posiadającym siedem miejsc wiązania kwasów tłuszczowych [18]. Albumina zwiększa uwalnianie AA z błon komórkowych w sposób zależny od stężenia, poprzez interakcję z fosfolipidami błonowymi na powierzchni zewnątrzkomórkowej; w szczególności dodatnio naładowane reszty argininy w miejscach wiązania albuminy dla LCFA lub w ich pobliżu oddziałują z AA, determinując jego uwalnianie z warstwy fosfolipidowej19]. W ten sposób albumina zmniejsza przepuszczalność błony komórkowej komórek śródbłonka i krążących na wodę i małe substancje rozpuszczone [19]. Podsumowując, ilość AA w błonach komórkowych reguluje kilka funkcji komórkowych, a wszystkie czynniki, które zmieniają ilość AA w błonie, mogą odgrywać istotną rolę patogenetyczną wchoroba nerek.
3. Agregacja i koagulacja płytek Dwoma najbardziej aktywnymi związkami związanymi z funkcją płytek krwi są tromboksan i prostacyklina, oba metabolity AA [20]. AA jest uwalniany z błony płytek krwi przez fosfolipazę A2(PLA2), która hydrolizuje wiązanie między drugim kwasem tłuszczowym fosfolipidów a cząsteczką glicerolu. Uwolniony AA jest następnie metabolizowany przez cyklooksygenazę [21], wytwarzając prostaglandynę G2, a następnie prostaglandynę H. Następnie mogą zachodzić dwa różne szlaki: pierwszy, w płytkach krwi, prowadzi do syntezy tromboksanu A2 (TXA2), a następnie B,(TXB); drugi, w obrębie komórek śródbłonka, prowadzi do syntezy prostacykliny (PGl2) (ryc. 2).
TXA stymuluje aktywację i agregację płytek krwi poprzez receptory IIb 3 wiążące fibrynogen płytek krwi [4]. Natomiast prostacykliny hamują aktywację płytek krwi poprzez aktywację receptorów sprzężonych z białkiem G na płytkach krwi i komórkach śródbłonka. Po związaniu z receptorem prostacykliny, PGI, indukuje produkcję cAMP cyklazy adenylowej, co z kolei hamuje aktywację płytek [22].
W zespole nerczycowym odnotowano częstsze występowanie zwiększonej agregacji płytek krwi i choroby zakrzepowo-zatorowej w związku ze stale podwyższonym poziomem fibrynogenu. oraz usuwanie inhibitorów TXA [23]. Dokładny mechanizm leżący u podstaw tego procesu jest wciąż nieznany, ale prawdopodobnie wiąże się on ze wzrostem aktywności PLA, związanej z nienormalnie wysokim poziomem cholesterolu [24]. Dlatego kwas arachidonowy, który jest prekursorem tromboksanu, może być uważany za kluczowego gracza w procesie krzepnięcia płytek krwi.
Warto zauważyć, że w badaniu klinicznym, w którym wzięło udział sześciu zdrowych ochotników płci męskiej żywionych przez 50 dni dietą zawierającą 1,7 g/dobę AA oraz sześciu kontrolnych, żywionych dietą zawierającą 210 mg/dobę AA [20], umiarkowane spożycie pokarmów bogatych w AA, takich jak te z pierwszej grupy, miało jedynie łagodny wpływ na krzepnięcie krwi, czynność płytek krwi i skład kwasów tłuszczowych płytek krwi w porównaniu z grupą kontrolną. Słabą skuteczność suplementacji kwasu arachidonowego autorzy przypisywali umiarkowanej ilości, w jakiej był on podawany. W płytkach krwi PGH2 jest metabolizowany do tromboksanu A2, aktywując krzepnięcie i agregację płytek krwi, podczas gdy w komórkach śródbłonka powstaje prostaglandyna 2 (PGI2), która ma działanie przeciwzakrzepowe.
4. Układ odpornościowy Skuteczność terapeutyczna rytuksymabu w modyfikowaniu przebiegu steroidozależnego zespołu nerczycowego sugeruje, że limfocyty B odgrywają kluczową rolę w patogenezie INS. Zostało to niedawno potwierdzone przez dowody na patologiczny wzrost liczby komórek B pamięci w INS [25]. Co więcej, inne badania wykazały spadek liczby komórek Treg [26], rozregulowanie komórek T [27l niższy poziom komórek NK i NKT oraz wzrost poziomu markerów stanu zapalnego podczas białkomoczu [28,29]. Badania te potwierdzają [1], że układ odpornościowy odgrywa kluczową rolę w niegenetycznych INS, a konkretnie w utracie funkcji bariery kłębuszkowej, poprzez aktywację procesu zapalnego przeciwko podocytom.
CISTANCHE POPRAWI INFEKCJE NEREK/NEREK
W komórkach odpornościowych, takich jak limfocyty, neutrofile i monocyty, AA stanowi około 20 procent wszystkich kwasów tłuszczowych, podczas gdy EPA i DHA stanowią odpowiednio 1 procent i 2,5 procent [30]. Doniesiono, że doustne podawanie kwasów tłuszczowych omega-3 zmienia wzorzec wytwarzania eikozanoidów, zwiększając produkcję rezolwin, wpływając w ten sposób na fagocytozę, sygnalizację limfocytów T i zdolność prezentacji antygenu. Efekty te wydają się być zapośredniczone na poziomie błony [30].
Dystrybucja AA w wewnątrzkomórkowych pulach lipidów w komórkach zapalnych odgrywa ważną rolę w regulacji produkcji eikozanoidów. W rzeczywistości pula AA została zidentyfikowana w triglicerydach komórek tucznych, eozynofili, monocytów i płytek krwi [31].
Gdy komórki zapalne są aktywowane, AA jest uwalniany z fosfolipidów błonowych do komórki i częściowo włączany do wewnątrzkomórkowych triglicerydów, gotowy do ponownego dostarczenia fosfolipidów błonowych po zakończeniu aktywacji komórki [32].
Zatem metabolity AA mogą działać na kilka sposobów na aktywność limfocytów, wpływając na poziom zapalenia [32-34] (Tabela 2) i prawdopodobnie na przebieg INS. Jeśli chodzi o limfocyty B, NK i T, główne zaangażowane metabolity AA to PGE2, LTB4 i TXA2: PGE jest produkowany przez prawie wszystkie komórki w organizmie [35]. Wydzielany PGE działa w sposób autokrynny lub parakrynny poprzez cztery pokrewne receptory sprzężone z białkiem G od EP1 do EP4 【36】. Hamuje proliferację komórek T i komórek NK, a także produkcję IFN i IL-12 [37], wiążąc ich receptory na powierzchni komórki [38]. PGE2 hamuje również aktywację limfocytów B wtórną do stymulacji I-4 w specyficzny sposób oraz wzmaga produkcję IgE i IgG1 [39].
LTB wywiera plejotropowe działanie na limfocyty i reguluje odpowiedź immunologiczną w sposób dynamiczny, zależny od typu komórki i kontekstu: LTB, zwiększa rekrutację limfocytów T, hamuje wytwarzanie de Moyo iTreg i zwiększa interleukinę-17(IL{ {4}}) wytwarzanie cytokin podczas różnicowania komórek T. LTB reguluje również migrację różnych typów komórek limfoidalnych na różne sposoby, które różnią się w zależności od choroby i tkanki [A0]. TXA, inny produkt metabolizmu AA, hamuje proliferację naiwnych limfocytów T i wywiera szereg efektów na dojrzałe limfocyty T: hamuje interakcję limfocytów T z komórkami dendrytycznymi, zwiększa proliferację i aktywację limfocytów T i wykazano, że miejscowo wzmacnia aktywność cytotoksyczna komórek odpornościowych [37]. Ponadto eozynofile, mastocyty, makrofagi, komórki dendrytyczne i limfocyty Th2 mają receptory na błonie powierzchniowej dla metabolitów pochodzących z arachidonu, w szczególności dla leukotrienów cysteinylowych prostaglandyny D2 D4 i E oraz lipoksyny A4 [33], ale wyniki te nie zostały potwierdzone. dotychczas u pacjentów z INS. Modulacja farmakologiczna metabolitów AA może zmniejszyć zapalne uszkodzenie podocytu. Patogenetyczną rolę AA potwierdza fakt, że ostatnio podawano leki ukierunkowane na metabolizm AA i jego zmniejszeniezapalenie nerek[21,34]. Należą do nich aspiryna, nimesulid, na całe życie, bajkaleina i inne. Niektóre z nich znajdują się we wczesnej fazie rozwoju odchoroby nerekjak nefropatia cukrzycowa, kłębuszkowe zapalenie nerek i idiopatyczna nefropatia błoniasta [34].
