Część pierwsza Oddział ratunkowy/doraźna opieka jako zwykłe źródło opieki i wyniki kliniczne w PChN: wyniki badania kohortowego przewlekłej niewydolności nerek?
Jul 26, 2023
Abstrakcyjny
Obecność zwapnień mediów tętniczych, wysoce złożonej i wieloczynnikowej choroby, naraża pacjentów na wysokie ryzyko rozwoju poważnych powikłań sercowo-naczyniowych i śmiertelności. Pomimo licznych spostrzeżeń dotyczących mechanizmów leżących u podstaw tego patologicznego procesu mineralizacji, wciąż brakuje skutecznych terapii leczniczych ingerujących w proces kalcyfikacji w ścianie naczynia. Obecne środki przeciwwapniowe mogą wywoływać szkodliwe skutki uboczne na poziomie kości, ponieważ zwapnienie mediów tętniczych jest regulowane na poziomie molekularnym i komórkowym, podobnie jak fizjologiczna mineralizacja kości. Jest to szczególnie powikłanie u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i cukrzycą, którzy są głównymi celami tej patologii, ponieważ już teraz cierpią na zaburzony metabolizm mineralny i kostny. W niniejszym przeglądzie przedstawiono najnowsze strategie leczenia zwapnień tętnic, podkreślając ich potencjał wpływania na proces mineralizacji kości, w tym ukierunkowanie na transdyferencjację komórek naczyniowych, inhibitory i stymulatory zwapnień, śmierć komórek mięśni gładkich naczyń (VSMC) i stres oksydacyjny: czy są one przyjacielem czy wrogiem ? Ponadto w niniejszym przeglądzie zwrócono uwagę na dodatki żywieniowe i ukierunkowane, lokalne podejście jako alternatywne strategie zwalczania zwapnienia mediów tętniczych. Utorowanie drogi do opracowania skutecznych i bardziej precyzyjnych podejść terapeutycznych bez wywoływania kostnych skutków ubocznych ma kluczowe znaczenie dla tej wysoce rozpowszechnionej i śmiertelnej choroby.
Słowa kluczowe
zwapnienie tętnic; metabolizm kości; śmierć komórki; stres oksydacyjny; przewlekłą chorobę nerek; przejście fenotypowe; odżywianie; terapia naczyniowa
Kliknij tutaj, aby zobaczyć efekty Cistanche na nerkach
Wstęp
Dosyć jest jak uczta. Prawdziwa historia procesów mineralizacyjnych w organizmie człowieka. Mineralizacja kości i zębów ma zasadnicze znaczenie dla ich twardości i wytrzymałości, podczas gdy niekontrolowana mineralizacja może prowadzić do ektopowych zwapnień w miejscach pozaszkieletowych, takich jak tętnice i zastawki serca. Patologiczne gromadzenie się kryształów fosforanu wapnia w układzie sercowo-naczyniowym występuje w czterech różnych miejscach: (i) blaszki miażdżycowe lub zwapnienie błony wewnętrznej tętnicy, (ii) warstwa pośrodkowa ściany naczynia lub zwapnienie mediów tętniczych, znane również jako miażdżyca tętnic Mönckeberga, (iii ) zastawki serca lub zwapnienie zastawek oraz (iv) małe naczynia krwionośne w skórze lub kalcyfilaksja. W tym artykule skupimy się na zwapnieniu mediów tętniczych, ale odwołujemy się do doskonałych recenzji na temat postępowania terapeutycznego w innych typach zwapnień sercowo-naczyniowych [1–3]. Pacjenci w podeszłym wieku oraz cierpiący na dysmetabolizm, w tym cukrzycę i przewlekłą chorobę nerek (CKD), z osteoporozą lub bez, są narażeni na wysokie ryzyko zwapnienia mediów tętniczych. Ponadto kilka genetycznie uwarunkowanych chorób tętnic zostało opisanych jako potencjalne inicjatory zwapnienia mediów tętniczych, w tym pseudoxanthoma elasticum (PXE), zwapnienie tętnic spowodowane niedoborem CD73 (ACDC), uogólnione zwapnienie tętnic niemowląt (GACI) i zespół Keutela [4, 5]. Obecność zwapnień tętniczych stwarza zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych i śmiertelności z powodu zmniejszonej podatności tętnic i sztywności ścian tętnic, co z kolei poprzedza wiele poważnych konsekwencji sercowo-naczyniowych, w tym przerost lewej komory, dysfunkcję rozkurczową i niewydolność serca [6, 7].
Pomimo znacznego rozpowszechnienia zwapnienia mediów tętniczych [8,9] i jego ogromnego obciążenia ekonomicznego zarówno dla pacjentów, jak i społeczeństwa [10], wciąż brakuje skutecznych terapii farmakologicznych. Obecne terapie przeciwzwapnieniowe mają niską skuteczność, ponieważ nie zajmują się bezpośrednio zwapnieniem mediów tętniczych, ale skupiają się wyłącznie na poprawie powszechnych czynników ryzyka, takich jak hiperfosfatemia (np. środki wiążące fosforany). Podobnie, te strategie leczenia są ograniczone do populacji pacjentów z CKD, ponieważ mają na celu celowanie w stany specyficzne dla CKD, które rzadko występują bez wystąpienia zaburzeń czynności nerek. Co więcej, dotychczasowe leczenie napotyka na ograniczoną zgodność z zaleceniami terapeutycznymi ze względu na istotne skutki uboczne ze strony przewodu pokarmowego, a także zaburza fizjologiczny metabolizm kości, ponieważ zwapnienie mediów tętniczych bardzo przypomina mineralizację kości [11,12]. Ten przegląd przedstawia kompleksowy przegląd różnych środków przeciwwapniowych i ich wpływu na tworzenie kości oraz rzuca światło na potencjalnie nowe cele. Nieustanne badania mają ogromne znaczenie dla opracowania skutecznych i bezpiecznych terapii przeciwko zwapnieniu w ścianie naczynia bez wywoływania kostnych skutków ubocznych, szczególnie u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, cukrzycą i osteoporozą, ponieważ często już cierpią oni z powodu obniżonej jakości kości.
Cistanche tubulosa
Przegląd kluczowych komórkowych i molekularnych mechanizmów mineralizacji tętnic i kości
Zwapnienie tętnic przypomina fizjologiczną mineralizację kości, co stanowi czynnik utrudniający rozwój leków przeciwdziałających zwapnieniu tętnic, ponieważ pacjenci z przewlekłą chorobą nerek, osteoporozą i cukrzycą, którzy są głównymi celami, również cierpią z powodu pogorszenia stanu kości. W tym akapicie omówimy główne zdarzenia patologiczne w zwapnieniu mediów tętniczych i tej fizjologicznej mineralizacji kości. Nacisk kładzie się również na to, czy najnowsze nowe strategie leczenia przeciw zwapnieniu mediów tętniczych działają jak przyjaciel czy wróg fizjologicznej mineralizacji kości.
1. Ukierunkowanie na wysoką plastyczność fenotypową układu naczyniowego
Ściana naczyniowa składa się z pięciu głównych typów komórek: komórek śródbłonka, komórek mięśni gładkich naczyń (VSMC), perycytów, fibroblastów i komórek macierzystych znajdujących się w naczyniach. Zwapnienie mediów tętniczych jest procesem patologicznym, w którym pośredniczą komórki, głównie napędzanym przez VSMC [13]. Te odrębne komórki mają wysoką plastyczność fenotypową, aby kontrolować miejscowe ciśnienie krwi (fenotyp kurczliwości) i naprawiać ścianę tętnicy po urazie (fenotyp syntetyczny). Co ciekawe, zarówno VSMC, jak i osteoblasty pochodzą z mezenchymalnej komórki macierzystej. Mając to na uwadze, liczne badania in vitro/przedkliniczne wykazały, że pewne patologiczne wyzwalacze (tj. wysoki poziom wapnia i fosforanów [14], toksyny mocznicowe [15], stan zapalny i stres oksydacyjny [16]) indukują przejście VSMC do komórki o fenotypie osteo-/chondrogennym. Ponadto u pacjentów ze zwapnieniem mediów tętniczych dochodzi do tworzenia kości zarówno wewnątrz błoniastej (bez pośredniej części chrząstki), jak i wewnątrzchrzęstnej (wymiana pośredniej części chrząstki w macierzy kostnej) w środkowej warstwie ściany naczynia [17]. Podobnie jak osteoblasty, te transzróżnicowane VSMC uwalniają i osadzają pęcherzyki macierzy pozakomórkowej obciążone wstępnie uformowanymi kryształami fosforanu wapnia, enzymami, lipidami i miRNA w macierzy pozakomórkowej [18,19]. Transdyferencjacja VSMC do komórek z fenotypem tworzącym kości idzie w parze z regulacją w górę osteo-/chondrogennych genów markerowych, w tym związanego z runtem czynnika transkrypcyjnego 2 (Runx2), fosfatazy alkalicznej (Alpl), wydzielanej fosfoproteiny 1 (Spp1) i kości białko gamma-karboksyglutaminianowe 2 (Bglap2) [13]. Niedawne badania wykazały, że regulator epigenetyczny miRNA{22}}a i sirtuina-6, a także inhibitor SGK1 (kinazy indukowanej przez surowicę i glukokortykoidy 1) zapobiegały zwapnieniu VSMC poprzez hamowanie regulacji w górę genów markerów kostnych Runx2 i Msh homeobox 2 (Msx2) [20–22], przedstawiając w ten sposób transdyferencjację VSMC jako cenny cel w leczeniu zwapnienia mediów tętniczych. Ponadto sztywność tętnic, dobrze znana konsekwencja zwapnienia mediów tętniczych, sprzyja przełączaniu VSMC przypominające kości poprzez ułatwianie translokacji jądrowej mechanicznych czujników bodźców. motyw (TAZ). Następnie translokacja jądrowa YAP/TAZ skutkuje zwiększeniem ekspresji mRNA Runx2, Alpl, Spp1 i SRY-Box Transcription Factor 9 (Sox9) w VSMC [23,24]. Inną teorią blokującą zwapnienie tętnic jest mieszanie transdyferencjacji VSMC w kierunku fenotypu adipocytów zamiast fenotypu osteo-/chondrogennego. Adipocyty również wywodzą się z mezenchymalnych komórek macierzystych. Co ciekawe, sugeruje się, że regulator adipogenezy, sklerostyna, powstrzymuje zwapnienie VSMC poprzez tłumienie kaskady sygnalizacyjnej Wnt/b-katenina [25]. Wiadomo, że sygnalizacja Wnt/b-katenina w komórkach kostnych sprzyja ekspresji Runx2, jednocześnie hamując różnicowanie adipogenne [26,27]. Biorąc pod uwagę uderzające podobieństwa między komórkami kościotwórczymi i transzróżnicowanymi VSMC, opisane powyżej podejścia terapeutyczne zostały powiązane z ingerencją w tworzenie kości [28,29]. Chociaż stopień ekspresji genu markera osteo-/chondrogennego (tj. Alpl, Spp1, Bglap2) w transzróżnicowanych VSMC jest 40-}krotnie niższy niż w osteoblastach [30]. Z tego powodu konieczne będzie sprawdzenie, czy dawki tych środków terapeutycznych ukierunkowane na transdyferencjację VSMC można podawać tak, aby wpływać tylko na zwapnienie w układzie naczyniowym, przy jednoczesnym utrzymaniu nienaruszonej mineralizacji kości.
Innym ważnym typem komórek w ścianie naczynia są komórki śródbłonka, które również posiadają wysoką plastyczność fenotypową, znaną jako przejście śródbłonka do mezenchymalnego (EndMT). Zjawisko to nabywa komórki śródbłonka z wieloma potencjałami różnicowania w kierunku fibroblastów/miofibroblastów, osteoblastów/osteocytów, chondrocytów i adipocytów [31]. Liczne badania in vitro i in vivo wykazały udział EndMT w zwapnieniu tętnic [32–34]. Jednak EndMT jest głównie regulowany przez sygnalizację transformującego czynnika wzrostu (TGF)/białka morfogenezy kości (BMP), która również odgrywa kluczową rolę w różnicowaniu i mineralizacji osteoblastów poprzez faworyzowanie transkrypcji Runx2 [35,36]. Celowanie w EndMT w zwapnieniu tętnic wydaje się być atrakcyjne, ale ponownie należy uważnie obserwować fizjologiczną mineralizację kości.
Wreszcie, zewnętrzna warstwa ściany tętnicy, zwana także przydanką, jest utrzymywana przez komórki macierzyste znajdujące się w naczyniach, w tym komórki Gli1 plus lub komórki progenitorowe VSMC. Wyzwalacz, taki jak przewlekła niewydolność nerek, może indukować migrację Gli1 plus w kierunku błony wewnętrznej i środkowej ściany naczynia, a następnie transdyferencjację osteo-/chondrogenną [37]. Sugeruje się również, że perycyty, obserwowane we wszystkich warstwach ściany tętnicy, są rodzajem mezenchymalnych komórek macierzystych [38,39]. Perycyty mogą różnicować się w osteoblasty, chondrocyty lub adipocyty, w zależności od ich wyzwalacza [40,41]. Ponadto perycyty działają również jako prekursory makrofagów w mózgu, co czyni je interesującymi celami terapeutycznymi w leczeniu zwapnień tętnic, ponieważ mogą ułatwiać „oczyszczanie” kryształów fosforanu wapnia w zwapnionej tętnicy [42,43]. Potrzebne są jednak dalsze badania, aby dokładniej scharakteryzować przełączanie fenotypowe komórek macierzystych i perycytów znajdujących się w naczyniach, w szczególności dotyczące ich poziomów ekspresji kościopodobnych genów markerowych w porównaniu z osteoblastami, statusu migracji i stopnia dominacji w procesie zwapnienia tętnic w porównaniu z VSMC i komórki śródbłonka.
Suplement Cistanche
2. Celowanie w inhibitory i stymulatory zwapnienia krążącego
Podczas zwapnienia tętnic występuje również bierne wytrącanie się nasyconych poziomów wapnia i fosforanów w surowicy. Jednak nasz organizm wytwarza kilka inhibitorów zwapnienia, w tym fetuinę-A, pirofosforan, białko macierzy Gla (MGP) i osteopontynę, aby uniknąć wytrącania kryształów fosforanu wapnia [44]. Niestety, w obecności określonych stanów chorobowych, takich jak przewlekła choroba nerek, cukrzyca, osteoporoza czy monogenowe formy zwapnień tętnic, stymulatory zwapnień krążących (m.in. mediatory zapalne, toksyny mocznicowe, wysoki poziom fosforanów i/lub wapnia, wysoki poziom glukozy, stres oksydacyjny czynniki) biorą górę [44]. W kontekście CKD pacjentom rutynowo podaje się leki wiążące fosforany, analogi witaminy D i kalcymimetyki w celu przywrócenia równowagi stężenia wapnia i fosforanów w surowicy [45]. Jednakże, jeśli chodzi o zwapnienie tętnic, terapie te mają tendencję do niskiej skuteczności i przestrzegania zaleceń i są ograniczone tylko do pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, ponieważ hiperfosfatemia i -kalcemia są rzadko obserwowane u osób z prawidłową czynnością nerek (pacjenci z osteoporozą i pacjenci z monogenowymi postaciami zwapnienia tętniczego).
Liczne badania koncentrowały się na zwiększeniu ilości inhibitorów zwapnienia w celu przeciwdziałania procesowi zwapnienia w ścianie naczynia. Pirofosforan jest dobrze znanym inhibitorem wapnienia, ponieważ zapobiega wbudowywaniu nieorganicznego fosforanu w kryształy hydroksyapatytu [46]. Uważano, że doustne podawanie pirofosforanu nie jest odpowiednią strategią leczenia ze względu na jego hydrolizę przez jelitowe fosfatazy alkaliczne. Jednak badacze wykazali, że uzupełnienie wody pitnej o 0,3 mM pirofosforanu skutkowało znaczną redukcją zwapnień tkanek u myszy cierpiących na monogenowe formy zwapnień tętnic/tkanki łącznej (PXE i GACI) [47]. Ponadto trwają badania kliniczne, w których pirofosforan (identyfikator ClinicalTrials.gov: NCT04868578) jest podawany doustnie pacjentom z PXE. Ponadto tkankowo niespecyficzna fosfataza alkaliczna (TNAP), wyrażana przez zwapnione VSMC, pośredniczy w hydrolizie pirofosforanu do nieorganicznego fosforanu [48]. Niedawno nasza grupa badawcza dostarczyła dowodów na to, że inhibitor TNAP SBI-425 może hamować indukowane warfaryną zwapnienie mediów tętniczych u szczurów, co jednak szło w parze ze skutkami ubocznymi mineralizacji kości [49]. Było to raczej nieoczekiwane, ponieważ (i) podstawowe poziomy TNAP są 100-krotnie wyższe w osteoblastach w porównaniu z VSMC [50], co sugeruje, że potrzebna dawka inhibitora TNAP miałaby niewielki wpływ na osteoblasty oraz (ii) badania przeprowadzone na myszy nie wykazywały żadnych skutków ubocznych na mineralizację kości. Należy jednak zaznaczyć, że pomiar metabolizmu kostnego u szczurów jest bardziej wiarygodny niż u myszy ze względu na (i) mały rozmiar obszaru kości mierzonego u myszy oraz (ii) stan kości u szczurów jest ściślej spokrewniony dla ludzi [51]. Co więcej, inhibitor TNAP SBI-425 nie powstrzymał rozwoju cięższych zwapnień tętnic w szczurzym modelu PChN wywołanej adeniną [52]. Co ciekawe, w doświadczeniach in vitro wykazano, że zatrzymanie zwapnienia VSMC idzie w parze ze zwiększeniem aktywności TNAP, podczas gdy podczas mineralizacji osteoblastów zaobserwowano efekt odwrotny [50]. Ponadto TNAP reguluje tylko 50% hydrolizy pirofosforanów, co sugeruje, że inne fosfatazy alkaliczne mogą odgrywać większą rolę w procesie zwapnienia naczyń wywołanym przewlekłą chorobą nerek [53].
Inhibitor zwapnień, fetuina-A, wchodzi w interakcję z wstępnie uformowanymi minerałami wapniowo-fosforanowymi, tworząc cząsteczki kalcyproteiny. Cząsteczki te są usuwane z krążenia przez układ siateczkowo-śródbłonkowy. Jednak podczas zwapnienia tętnic te nanocząsteczki kalcyproteiny ulegają ponownemu ułożeniu w bardziej gęsto upakowane cząstki w kształcie igieł i wytrącają się w tętnicach [54,55]. Co więcej, niski poziom krążącej fetuiny-A jest związany z wysokim stopniem zwapnienia u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek poddawanych dializie [56]. Ostatnio interesujący lek SNF472 został zastosowany do zwalczania zwapnienia tętnic wieńcowych (badania kliniczne fazy 2) i kalcyfilaksji (badanie kliniczne fazy 3) u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie [57–60]. SNF472 to dożylny preparat heksakisfosforanu mio-inozytolu (IP6), naturalnego produktu fitynianowego. Związek ten jest obiecującym środkiem terapeutycznym, ponieważ ukierunkowany jest na wzrost i tworzenie stałych złogów wapnia (hydroksyapatytu), nie wpływając jednocześnie na wolny wapń, unikając w ten sposób ryzyka hipokalcemii i wykazując skuteczność terapeutyczną niezależną od etiologii zwapnień tętniczych [61]. Jednak ważną wadą SNF472 jest jego krótki okres półtrwania w osoczu i niewielka siła działania, którą można obejść, wstrzykując ten lek przez aparat do dializy podczas sesji hemodializy. Ogranicza to zastosowanie SNF472 u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek w stadium 3–4, którzy nie są poddawani dializie, ale już rozwijają się zwapnienia układu sercowo-naczyniowego. Z tego powodu grupa badawcza Schantl et al. projektuje bardziej stabilne farmakologicznie pochodne IP6 (tj. (OEG2)2-IP4) [62]. Jeśli chodzi o kości, zaobserwowano jednak brak równowagi między odkładaniem się osteoidów a późniejszą mineralizacją kości u szczurów z CKD leczonych (OEG2)2-IP{31}}[62]. Ponadto najwyższa dożylna dawka SNF472 (600 mg) zmniejszała gęstość mineralną kości u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek ze zwapnieniem tętnicy wieńcowej [63], ponownie wskazując na konieczność zachowania ostrożności przy stosowaniu leków przeciwdziałających zwapnieniu tętnic w populacjach docelowych z już zagrożony stan kości.
Na koniec opisujemy grupę inhibitorów zwapnienia zależnych od witaminy K. Witamina K jest potrzebna do gamma-karboksylacji lub aktywacji MGP, specyficznego dla zatrzymania wzrostu 6 (Gas6) i czynników krzepnięcia zawierających gla, np. protrombiny [64-66]. Niedobór witaminy K jest cechą dominującą w populacji z przewlekłą chorobą nerek, a zatem również dobrze znanym czynnikiem ryzyka zwapnienia tętnic [67,68]. Na przykład zależna od witaminy K gamma-karboksylacja MGP zapobiega zwapnieniu tętnic poprzez zakłócanie wiązania BMP2 z jego receptorem i przez to hamowanie osteo-/chondrogennej transdyferencjacji VSMC [69]. Ostatnie badania wykazały również, że krzepnięcie może odgrywać ważną rolę w procesie zwapnienia tętnic. Długotrwała ekspozycja na toksyny mocznicowe związane z białkami indukowała zwapnienia w aorcie szczurów z CKD i była związana z regulacją w górę szlaków krzepnięcia (tj. szlaku aktywacji protrombiny zewnątrzpochodnej/wewnętrznej) [70]. Było to zgodne z wynikami Kapustina i wsp., którzy ujawnili, że czynniki krzepnięcia zawierające Gla, protrombina, białko C i S hamowały zwapnienie VSMC [66]. Co więcej, Gas6, inny zależny od witaminy K inhibitor zwapnienia, wywiera działanie przeciwzwapniające w tętnicach, zapobiegając apoptozie komórek śródbłonka i VSMC [71]. Wpływ śmierci komórek na witaminę K w procesie zwapnienia mediów tętniczych zostanie omówiony w następnym akapicie. Podsumowując, przywrócenie statusu witaminy K u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek byłoby skuteczną terapią przeciw zwapnieniu tętnic. Jednak niedawne wieloośrodkowe randomizowane badanie kontrolne wykazało, że odstawienie antagonistów witaminy K u pacjentów hemodializowanych nie wpłynęło na progresję zwapnienia tętniczego po 18 miesiącach [71]. Z drugiej strony nadal toczy się dyskusja na temat tego, czy wskazane/skuteczne jest podawanie suplementów witaminy K (w postaci menachinonu - 4 i 7) pacjentom z przewlekłą chorobą nerek i cukrzycą [72–74]. Potrzebne są większe randomizowane badania kliniczne, a także dłuższe obserwacje, aby ujawnić przeciwwapnieniowe działanie suplementacji witaminą K.
Standaryzowane Cistanche
3. Celowanie w zdarzenia śmierci komórek w układzie naczyniowym
Obok transdyferencjacji komórek naczyniowych i braku równowagi między czynnikami sprzyjającymi i przeciwdziałającymi zwapnieniu, śmierć VSMC jest centralnym procesem rozpoczynającym się zwapnieniu w układzie naczyniowym. Co ciekawe, śmiertelność VSMC jest zwiększona u pacjentów pediatrycznych poddawanych hemodializie, a rozpoczęcie leczenia hemodializami wiąże się z przesunięciem początku zwapnienia tętniczego, które rozpoczyna się przed dializą, w jawne zwapnienie [75]. Również hodowane ludzkie VSMC wystawione na działanie surowicy od pacjentów z mocznicą wykazywały rozległą śmierć VSMC [76]. Ciała apoptotyczne pochodzące z VSMC, wzbogacone o wysokie stężenia wapnia, są uwalniane w macierzy pozakomórkowej i działają jako doskonałe miejsce do osadzania się kryształów [77,78]. DNA komórkowe jest również uwalniane po śmierci VSMC, co, jak wykazano, inicjuje zwapnienie tętnic poprzez wytrącanie kryształów fosforanu wapnia w ścianie naczynia [79]. Chociaż (i) Proudfoot i jej zespół zasugerowali już ponad dwadzieścia lat temu, że śmierć VSMC znacząco przyczynia się do rozwoju zwapnienia mediów tętniczych [77,78] oraz (ii) Patel i wsp. wykazali, że zwapnienie VSMC było związane z 50-procentowy wzrost apoptozy przy niezmienionej żywotności osteoblastów [30], jak dotąd nie opracowano skutecznych terapii ukierunkowanych na śmierć VSMC bez wywierania szkodliwego wpływu na fizjologiczne tworzenie kości. Na przykład inhibitor kaspazy ZVAD.fmk hamował zwapnienie w ludzkich guzkach VSMC poprzez działanie antyapoptotyczne [77], a także wykazano, że hamowanie kaspazy hamuje dojrzewanie i uwalnianie ciał apoptotycznych [80]. Ponieważ kaspazy pełnią również role nieapoptotyczne zaangażowane w osteogenezę [81,82], a hamowanie pan-kaspazy spowodowało znaczące zmiany w ekspresji kilku genów osteogennych [81,83], efekty tych możliwych zabiegów przeciw zwapnieniu tętnic na poziomie kości wymaga dalszych badań. Oprócz zapobiegania apoptotycznej śmierci komórki, wykazano, że inhibitory kaspazy indukują przejście z apoptozy do martwicy [84,85]. Co ciekawe, śmierć komórek martwiczych jest dobrze znaną cechą charakterystyczną miażdżycy tętnic [86–88]. Ciałka apoptotyczne, charakteryzujące się zachowaną integralnością ich błony, są szybko i skutecznie fagocytowane. Jednak upośledzony klirens ciał apoptotycznych powoduje wtórną martwicę indukującą pęknięcie błony, a tym samym wyciek wapnia i fosforanów [87,88]. Ponieważ rola martwicy w zwapnieniu mediów tętniczych nie jest jeszcze jasna, należy zachować ostrożność przy stosowaniu inhibitorów kaspazy, ponieważ może to prowadzić do martwiczej śmierci komórek i wywołać zwapnienie.
Brak skutecznych terapii ukierunkowanych na apoptozę VSMC, na co wskazuje zasadniczo niespecyficzny test TUNEL (tj. metoda wykrywania apoptozy), który jest uważany za wykrywający ogólnie uszkodzenia DNA, a tym samym wykrywa także nieapoptotyczne formy śmierci komórki [89], przemawia za udział innych rodzajów śmierci komórek w zwapnieniu tętnic. Zasługuje to na dalsze zainteresowanie, zwłaszcza że w ostatnich latach zidentyfikowano kilka nowych rodzajów regulowanej śmierci komórkowej [90]. Ferroptoza to zależna od żelaza forma regulowanej śmierci komórkowej, w której nadmiar żelaza, głównie żelazawego, poprzez reakcję Fentona indukuje wytwarzanie wolnych rodników. To z kolei inicjuje peroksydację lipidów fosfolipidów zawierających wielonienasycone kwasy tłuszczowe, co ostatecznie prowadzi do akumulacji toksycznych wodoronadtlenków lipidów i uszkodzenia błony [91,92]. Ponieważ udział peroksydacji lipidów i ferroptozy w chorobach naczyniowych, takich jak miażdżyca tętnic [93,94], ale jeszcze nie w zwapnieniu mediów tętniczych, jest dobrze znanym zjawiskiem, należy wziąć pod uwagę to drugie. Wykazano już, że podawanie witaminy E (tj. inhibitora peroksydacji lipidów błonowych) i selenu (tj. ważnego kofaktora dla peroksydazy glutationowej 4, która usuwa wodoronadtlenki lipidów) hamuje zwapnienie w hodowanych VSMC [95,96]. Ponadto żelazo ma tendencję do sekwestracji w komórkach naczyniowych pacjentów z CKD w wyniku regulacji w górę hepcydyny, która degraduje ferroportynę eksportującą żelazo, a zatem przyspiesza wytwarzanie rodników hydroksylowych [97,98]. Co ciekawe, pacjentom poddawanym hemodializie podaje się żelazo dożylnie, aby złagodzić ich funkcjonalny niedobór żelaza, dodatkowo sprzyjając komórkowej sekwestracji żelaza. Bezpośrednie działanie żelaza pogarszające zwapnienie obserwowane in vitro [99] dodatkowo potwierdza potencjalną rolę sekwestracji żelaza i późniejszej peroksydacji/ferroptozy lipidów.
Możliwym sposobem walki z peroksydacją/ferroptozą lipidów jest stosowanie lipofilowych błoniastych środków wychwytujących wolne rodniki (np. witaminy E i ferrostatyny -1). Fascynujące jest to, że witamina E wywiera działanie ochronne na kości [100], a w badaniu przeprowadzonym przez Valanezhada i wsp. podawanie ferrostatyny-1 linii komórkowej osteoblastów MC3T3-E1, w której wywołano ferroptozę, promował różnicowanie osteoblastów [101]. Również leczenie lekiem przeciwcukrzycowym metforminą osłabiło zdarzenia zwapnienia i ferroptozy u VSMC i szczurów karmionych dietą wysokotłuszczową [102]. Poza tym metformina wykazuje stymulujący wpływ na tworzenie kości poprzez promowanie różnicowania osteoblastów, częściowo poprzez aktywację szlaku sygnałowego kinazy białkowej aktywowanej przez AMP (AMPK) [103,104]. Melatonina została wcześniej opublikowana w celu zmniejszenia ferroptozy indukowanej wysoką glukozą w osteoblastach w modelu cukrzycy typu 2 in vitro i in vivo poprzez aktywację szlaku sygnałowego Nrf2 [105]. Co ciekawe, (i) sugerowano już, że stymulowanie aktywności Nrf2 hamuje zwapnienie tętnic poprzez regulację śmierci VSMC i transdyferencjacji osteogennej [106], (ii) melatonina osłabia zwapnienie hodowanych VSMC [107] oraz (iii) badania kliniczne badające wpływ melatoniny na zwapnienie tętnic wieńcowych (Identyfikator ClinicalTrials.gov: NCT03966235 i NCT03967366). To, wraz ze zdolnością melatoniny do zwiększania tworzenia kości i poprawy zmian osteoporotycznych [108-110], stawia suplementację melatoniną jako możliwą strategię terapeutyczną w przypadku zwapnienia tętniczego, z sytuacją korzystną dla wszystkich pacjentów z zaburzonym metabolizmem kości.
Zapobieganie nadmiarowi nietrwałego żelaza o aktywności redoks i komórkowej sekwestracji żelaza również może być korzystne w patologicznym procesie zwapnienia tętniczego i zaburzonym metabolizmie kostnym. Wiadomo, że przeciążenie żelazem wpływa na tworzenie kości poprzez hamowanie proliferacji i różnicowania osteoblastów oraz ułatwianie różnicowania osteoklastów [111, 112]. Leczenie laktoferyną, środkiem chelatującym żelazo, poprawiło tworzenie kości i zmniejszyło resorpcję kości [113]. Jednak kontrowersyjnie opublikowano informacje, że żelazo hamuje zwapnienie tętnic w ścianie naczyń szczurów z przewlekłą chorobą nerek poprzez zapobieganie osteo-/chondrogennej transdyferencjacji VSMC i hamowanie wywołanej przewlekłą chorobą nerek podwyższonej ekspresji transportera fosforanów Pit{8}} [114]. Może to być związane z faktem, że suplementacja żelaza u pacjentów z CKD w pierwszej kolejności przywraca im funkcjonalny niedobór żelaza, a tym samym zapobiega dalszemu pogorszeniu czynności nerek: nasza grupa badawcza wykazała, że wchłanianie żelaza przez jelita u szczurów z CKD znacznie zmniejszyło zwapnienie tętnic w połączeniu z lepszą zachowanie funkcji nerek [115]. Rycina 1 przedstawia schematyczny przegląd procesów związanych ze śmiercią VSMC i ich ingerencji w proces mineralizacji kości.
Rysunek 1. Ukierunkowanie na śmierć komórek mięśni gładkich naczyń (VSMC) i procesy związane ze stresem oksydacyjnym to możliwy sposób radzenia sobie ze zwapnieniem mediów tętniczych i jego wpływem na mineralizację kości. (A) Apoptoza, rodzaj śmierci komórkowej zależny od kaspazy, przyczynia się do rozwoju zwapnienia mediów tętniczych. Ciała apoptotyczne działają jako miejsca zarodkowania dla osadzania się kryształów fosforanu wapnia. Wykazano skuteczność inhibitora kaspazy ZVAD.fmk w hamowaniu zwapnienia tętnic, ale może on mieć szkodliwy wpływ na metabolizm kości, ponieważ kaspazy odgrywają również ważną rolę w fizjologicznej mineralizacji kości. (B) Stres oksydacyjny, centralny proces rozpoczynający zwapnienie tętnic, powoduje albo wytwarzanie reaktywnych form tlenu (ROS), które z kolei napędzają początek apoptozy i ferroptozy, albo regulację w górę polimerazy poli(ADP-rybozy) -1 (PARP{6}}), który stymuluje transdyferencjację osteogenną VSMC. Przeciwutleniacze i inhibitory PARP (tj. minocyklina) napotykają na zwapnienie tętnic, ale odpowiednio wzmacniają lub zakłócają fizjologiczną mineralizację kości. (C) Możliwa rola peroksydacji lipidów i ferroptozy (tj. typu regulowanej śmierci komórkowej za pośrednictwem żelaza) w zwapnieniu mediów tętniczych. Oba mechanizmy mogą być ukierunkowane bez powodowania skutków ubocznych dla metabolizmu kości, ponieważ metformina, witamina E i ferrostatyna-1 (Fer{9}}), które są środkami terapeutycznymi hamującymi zdarzenia związane z ferroptozą, wykazują stymulujący wpływ na tworzenie kości. Ponadto wiadomo, że podawanie selenu hamuje zwapnienie VSMC, ale jest również ważnym kofaktorem peroksydazy glutationowej 4 (Gpx4), ważnego regulatora ferroptozy. (D) Dożylne (IV) zastrzyki żelaza pacjentom z CKD poddawanym dializie i ze stanami zapalnymi powodują podwyższenie poziomu hepcydyny, co z kolei obniża poziom ferroportyny (tj. ważnego eksportera żelaza) i powoduje wewnątrzkomórkową sekwestrację żelaza. Z jednej strony może to indukować peroksydację lipidów i ferroptozę, z drugiej strony wiadomo, że nadmiar żelaza sprzyja zaburzeniom metabolizmu kostnego. Strzałka w górę wskazuje regulację w górę, a strzałka w dół wskazuje regulację w dół.
Kapsułki Cistanche
4. Celowanie w stres oksydacyjny w układzie naczyniowym
Stres oksydacyjny, objawiający się produkcją reaktywnych form tlenu (ROS), napędza progresję zwapnienia mediów tętniczych poprzez regulację śmierci VSMC i przełącznika fenotypowego osteo-/chondrogennego [116], jak pokazano na rycinie 1. Zapobieganie stresowi oksydacyjnemu może w ten sposób zająć się zarówno śmiercią VSMC, jak i transdyferencjacją osteo-/chondrogenną VSMC. Wytwarzanie ROS jest zwykle spotykane przez enzymy antyoksydacyjne, ale warunki patofizjologiczne powodują nadmierną produkcję tych wysoce reaktywnych cząsteczek, aw konsekwencji niezrównoważoną homeostazę RFT [117]. Otwiera to szansę, aby terapia przeciwutleniająca stała się potencjalnym kandydatem do przeciwdziałania stresowi oksydacyjnemu, a następnie zwapnieniu tętnic. Przywrócenie równowagi w tworzeniu utleniaczy i zdolności antyoksydacyjnych może być również korzystne dla zaburzonego metabolizmu kostnego, ponieważ stres oksydacyjny indukuje apoptozę osteoblastów i osteocytów oraz leży u podstaw różnicowania preosteoklastów w osteoklasty [118, 119]. Podczas gdy kilka naturalnych przeciwutleniaczy ze źródeł dietetycznych, np. kwercetyna [120] i diosgenina [121] lub ze źródeł innych niż dietetyczne, np. kwas rozmarynowy [122] i związki syntetyczne (np. tiosiarczan sodu [123, 124] i siarkowodór [125] ) wykazywały właściwości przeciwwapniowe zarówno in vitro, jak i in vivo [126], podawanie innych środków przeciwutleniających dawało kontrowersyjne efekty. Tempol z jednej strony poprawił zwapnienie tętnic w modelu szczurzym z CKD poprzez zmniejszenie ROS w badaniu przeprowadzonym przez Yamada i in. [127], natomiast Bassi i wsp. wykazali zwiększone zwapnienie przyśrodkowe w wyniku podania skroniowego [128]. Chociaż przeciwutleniacze pozytywnie wpływają na homeostazę kości, aktywując różnicowanie osteoblastów i zmniejszając aktywność osteoklastów [119], należy dalej badać zastosowanie przeciwutleniaczy jako potencjalnego leczenia przeciwwapniowego, ze szczególnym uwzględnieniem związku z fizjologicznym metabolizmem kości. Ponadto, w odpowiedzi na stres oksydacyjny i uszkodzenie DNA, poli(ADP-ryboza) [PAR] jest syntetyzowana przez polimerazy PAR (PARP), aby sprzyjać naprawie DNA [129]. Jednak PAR, który jest uwalniany w macierzy zewnątrzkomórkowej, promuje patologiczny proces kationów wapnia w tętnicach poprzez stymulację osteogennego przejścia VSMC [130]. Antybiotyk minocyklina, inhibitor PARP, zmniejszał rozwój zwapnienia mediów tętniczych u szczurów z przewlekłą chorobą nerek wywołaną adeniną. Niestety, działanie minocykliny przeciw zwapnieniu tętnic towarzyszyło zmniejszeniu grubości warstwy korowej i gęstości mineralnej w kościach kończyn długich zwierząt [131]. Rzeczywiście, inny inhibitor PARP, PJ34, hamował metabolizm osteogenny poprzez regulację sygnalizacji BMP{32}} [132].
Bibliografia
1. Nigwekar, SU; Thadhani, R.; Brandenburgia, VM Kalcyfilaksja. Nowy angielski J. Med. 2018, 378, 1704–1714. [CrossRef] [PubMed]
2. Hutcheson, JD; Aikawa, E.; Merryman, WD Potencjalne cele leków dla zwapniającej choroby zastawki aortalnej. Nat. Wielebny Cardiol. 2014, 11, 218–231. [CrossRef] [PubMed]
3. Akers, EJ; Nicholls, SJ; Bartolo, ZŁE zwapnienie płytki nazębnej. miażdżyca. zakrzep. Vasc. Biol. 2019, 39, 1902–1910. [CrossRef] [PubMed]
4. Tölle, M.; Reshetnik, A.; Schuchardt, M.; Höhne, M.; van der Giet, M. Arterioskleroza i zwapnienie naczyń: przyczyny, ocena kliniczna i terapia. Eur. J. Clin. badać. 2015, 45, 976–985. [Odnośnik]
5. De Vilder, EY; Vanakker, OM Od różnych do fenomenu: Patogeneza, diagnostyka i leczenie zaburzeń mineralizacji ektopowej. Świat J. Clin. Sprawy 2015, 3, 556–574. [Odnośnik]
6. Cho, IJ; Chang, HJ; Park, HB; On lub.; Shin, S.; Shim, CY; Hongkong, GR; Chung, N. Zwapnienie aorty jest związane ze sztywnieniem tętnic, przerostem lewej komory i dysfunkcją rozkurczową u starszych pacjentów płci męskiej z nadciśnieniem tętniczym. J. Nadciśnienie. 2015, 33, 1633–1641. [Odnośnik]
7. Sigrist, MK; Taal, MW; Bungay, P.; McIntyre, CW Postępujące zwapnienie naczyń w ciągu 2 lat jest związane ze usztywnieniem tętnic i zwiększoną śmiertelnością u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek w stadium 4 i 5. Clin. J. Am. soc. Nefrol. 2007, 2, 1241. [Odsyłacz]
8. Wang, X.-R.; Zhang, J.-J.; Xu, X.-X.; Wu, Y.-G. Częstość występowania zwapnień tętnic wieńcowych i ich związek ze śmiertelnością, zdarzeniami sercowo-naczyniowymi u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek: przegląd systematyczny i metaanaliza. Ren. Ponieść porażkę. 2019, 41, 244–256. [Odnośnik]
9. Porter, CJ; Stavroulopoulos, A.; Roe, Dakota Południowa; Pointon, K.; Cassidy, MJD Wykrywanie zwapnień w tętnicach wieńcowych i obwodowych u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek w stadium 3 i 4, z cukrzycą i bez cukrzycy. Nefrol. Wybierz. Przeszczep. 2007, 22, 3208–3213. [Odnośnik]
10. Beniamin, EJ; Muntner, P.; Alonso, A.; Bittencourt, MS; Callaway, CW; Carson, AP; Szambelan AM; Chang, AR; Cheng S.; Das, SR; i in. Statystyki chorób serca i udarów — aktualizacja 2019: raport American Heart Association. Nakład 2019, 139, e56-e528. [Odnośnik]
11. Evenepoel, P.; Opdebeeck, B.; Dawid K.; D'Haese, PC Oś kostno-naczyniowa w przewlekłej chorobie nerek. adw. Przewlekła choroba nerek. 2019, 26, 472–483. [Odnośnik]
12. Singh, A.; Tandon, S.; Tandon, C. Aktualizacja zwapnienia naczyń i potencjalnych środków terapeutycznych. Mol. Biol. Rep. 2021, 48, 887–896. [Odnośnik]
13. Neven, E.; De Schutter, TM; De Broe, ja; D'Haese, PC Cell biologiczne i fizykochemiczne aspekty zwapnienia tętnic. Nerki Int. 2011, 79, 1166–1177. [Odnośnik]
14. Shanahan, CM; Crouthamel, MH; Kapustin, A.; Giachelli, CM Zwapnienie tętnic w przewlekłej chorobie nerek: Kluczowe role wapnia i fosforanów. cyrk. Rez. 2011, 109, 697–711. [Odnośnik]
15. Opdebeeck, B.; D'Haese, PC; Verhulst, A. Mechanizmy molekularne i komórkowe, które indukują zwapnienie tętnic przez siarczan indoksylu i siarczan p-krezylu. Toksyny 2020, 12, 58. [CrossRef]
16. Sorokin, V.; Vickneson, K.; Kofidis, T.; Woo, CC; Lin, XY; Foo, R.; Shanahan, CM Rola plastyczności komórek mięśni gładkich naczyń i interakcji w zapaleniu ściany naczynia. Przód. immunol. 2020, 11, 599415. [Odsyłacz]
17. Neven, E.; Dauwe, S.; De Broe, ja; D'Haese, PC; Persy, V. Tworzenie kości śródchrzęstnej bierze udział w zwapnieniu mediów u szczurów i mężczyzn. Nerki Int. 2007, 72, 574–581. [Odnośnik]
18. Chaturvedi, P.; Chen, Nowy Jork; O'Neill, K.; McClintock, JN; Moe SM; Janga, SC Różnicowa ekspresja miRNA w komórkach i pęcherzykach macierzy w komórkach mięśni gładkich naczyń od szczurów z chorobą nerek. PLoS ONE 2015, 10, e0131589. [Odnośnik]
19. Kapustin, AN; Chatrou, ML; Drozdow, I.; Zheng, Y.; Davidson SM; Wkrótce, D.; Furmanik, M.; Sanchis, P.; De Rosales, RT; Alvarez-Hernandez, D.; i in. Zwapnienie komórek mięśni gładkich naczyń odbywa się za pośrednictwem regulowanego wydzielania egzosomów. cyrk. Rez. 2015, 116, 1312–1323. [Odnośnik]
20. Li, W.; Feng, W.; Su, X.; Luo, D.; Li, Z.; Zhou, Y.; Zhu, Y.; Zhang, M.; Chen, J.; Liu, B.; i in. SIRT6 chroni komórki mięśni gładkich naczyń przed transdyferencjacją osteogenną poprzez Runx2 w przewlekłej chorobie nerek. J. Clin. badać. 2022, 132, e150051. [Odnośnik]
21. Schelski, N.; Luong, TTD; Lang, F.; Pieske, B.; Wölkl, J.; Alesutan, I. SGK{1}}zależna stymulacja osteo-/chondrogennej transdyferencjacji komórek mięśni gładkich naczyń przez interleukinę{3}}. Pflug. Łuk. Eur. J. Physiol. 2019, 471, 889–899. [Odnośnik]
22. On, L.; Xu, J.; Bai, Y.; Zhang, H.; Zhou, W.; Cheng, M.; Zhang, D.; Zhang, L.; Zhang, S. MicroRNA{1}}a reguluje zwapnienie komórek mięśni gładkich naczyń poprzez ukierunkowanie na czynnik transkrypcyjny 2 związany z runtem w warunkach wysokiej zawartości fosforu. Do potęgi. Ter. Med. 2021, 22, 1036. [Odsyłacz]
23. Wang, L.; Chennupati, R.; Jin, YJ; Li, R.; Wang S.; Günther, S.; Offermanns, S. YAP/TAZ są wymagane do tłumienia osteogennego różnicowania komórek mięśni gładkich naczyń. iScience 2020, 23, 101860. [Odsyłacz]
24. Van den Bergh, G.; Opdebeeck, B.; D'Haese, PC; Verhulst, A. Błędne koło sztywności tętnic i zwapnienia mediów tętniczych. Trendy Mol. Med. 2019, 25, 1133–1146. [Odnośnik]
25. De Mare, A.; Maudsley, S.; Azmi, A.; Hendrickx, JO; Opdebeeck, B.; Neven, E.; D'Haese, PC; Verhulst, A. Sclerostin jako cząsteczka regulatorowa w zwapnieniu mediów naczyniowych i osi kościowo-naczyniowej. Toksyny 2019, 11, 428. [CrossRef]
26. Kang, S.; Bennett, CN; Gerin, I.; Rapp, Luizjana; Hankenson, KD; Macdougald, OA Sygnalizacja Wnt stymuluje osteoblastogenezę prekursorów mezenchymalnych poprzez hamowanie CCAAT / białka wiążącego wzmacniacz alfa i receptora gamma aktywowanego przez proliferatory peroksysomów. J. Biol. chemia 2007, 282, 14515–14524. [Odnośnik]
27. Bennett, CN; Longo, Kalifornia; Wright, WS; Suwa, LJ; pas ruchu, TF; Hankenson, KD; MacDougald, OA Regulacja osteoblastogenezy i masy kostnej przez Wnt10b. proc. Natl. Acad. nauka Stany Zjednoczone 2005, 102, 3324–3329. [Odnośnik]
28. Xiao, F.; Zhou, Y.; Liu, Y.; Xie, M.; Guo, G. Hamujący wpływ sirtuiny 6 (SIRT6) na osteogenne różnicowanie mezenchymalnych komórek macierzystych szpiku kostnego. Med. nauka monit. 2019, 25, 8412–8421. [Odnośnik]
29. Zuo, B.; Zhu, J.; Li, J.; Wang, C.; Zhao, X.; Cai, G.; Li, Z.; Peng, J.; Wang, P.; Shen, C.; i in. microRNA-103a działa jako mechanosensoryczny mikroRNA, hamując tworzenie kości poprzez ukierunkowanie na Runx2. J. Bone Miner. Rez. 2015, 30, 330–345. [Odnośnik]
30. Patel, JJ; Bourne, LE; Davies, BK; Arnett, TR; MacRae, VE; Wheeler-Jones, CP; Orriss, IR Różne procesy zwapnienia w hodowanych komórkach mięśni gładkich naczyń i osteoblastach. Do potęgi. Rozdz. komórki 2019, 380, 100–113. [Odnośnik]
31. Medici, D.; Kalluri, R. Przejście śródbłonkowo-mezenchymalne i jego wkład w pojawienie się fenotypu komórek macierzystych. Semin. Biol raka. 2012, 22, 379–384. [CrossRef] [PubMed]
32. Wu, M.; Tang, RN; Liu, H.; Pan, M.-M.; Liu, B.-C. Cynakalcet poprawia zwapnienie aorty u szczurów z mocznicą poprzez hamowanie przejścia śródbłonka do mezenchymalnego. Acta Pharmacol. Grzech. 2016, 37, 1423–1431. [CrossRef] [PubMed]
33. Vasuri, F.; Valente S.; Motta, I.; Degiovanni, A.; Ciavarella, C.; Pasquinelli, G. Ekspresja genów związana z ETS w zdrowych tętnicach udowych z ogniskowymi zwapnieniami. Przód. komórka Dev. Biol. 2021, 9, 623782. [CrossRef] [PubMed]
34. Sánchez-Duffhues, G.; García de Vinuesa, A.; van de Pol, V.; Geerts, ja; de Vries, MR; Janson, SG; Van Dam, H.; Lindeman, JH; Goumans, M.-J.; ten Dijke, P. Zapalenie indukuje przejście śródbłonka do mezenchymy i sprzyja zwapnieniu naczyń poprzez obniżenie poziomu BMPR2. J. Patol. 2019, 247, 333–346. [CrossRef] [PubMed]
35. Medici, D.; Potenta, S.; Kalluri, R. Transformujący czynnik wzrostu- 2 promuje przejście śródbłonka do mezenchymalnego za pośrednictwem ślimaka poprzez konwergencję sygnalizacji zależnej od Smad i niezależnej od Smad. Biochem. J. 2011, 437, 515–520. [CrossRef] [PubMed]
36. Matsubara, T.; Kida K.; Yamaguchi, A.; Hata, K.; Ichida, F.; Meguro, H.; Aburatani, H.; Nishimura, R.; Yoneda, T. BMP2 reguluje Osterix poprzez Msx2 i Runx2 podczas różnicowania osteoblastów. J. Biol. chemia 2008, 283, 29119–29125. [CrossRef] [PubMed]
37. Kramann, R.; Goettsch, C.; Wongboonsin, J.; Iwata, H.; Schneider, RK; Kuppe, C.; Kaesler, N.; Chang-Panesso, M.; Machado, FG; Gratwohl, S.; i in. Komórki podobne do MSC przydanki są prekursorami komórek mięśni gładkich naczyń i napędzają zwapnienie naczyń w przewlekłej chorobie nerek. Cell Stem Cell 2016, 19, 628–642. [Odnośnik]
38. Boström, K.; Watson, KE; Horn, S.; Wortham, C.; Herman, IM; Demer, LL Ekspresja białka morfogenetycznego kości w ludzkich zmianach miażdżycowych. J. Clin. badać. 1993, 91, 1800–1809. [Odnośnik]
39. Andreeva, ER; Pugacz, IM; Gordon, D.; Orekhov, AN Ciągła sieć podśródbłonkowa utworzona przez komórki podobne do perycytów w łożysku naczyniowym człowieka. Tissue Cell 1998, 30, 127–135. [Odnośnik]
40. Farrington-Rock, C.; Crofts, New Jersey; Doherty, MJ; Ashton, BA; Griffin-Jones, C.; Canfield, AE Potencjał chondrogenny i adipogenny perycytów mikronaczyniowych. Cyrkulacja 2004, 110, 2226–2232. [Odnośnik]
41. Diaz-Flores, L.; Gutierrez, R.; Lopez-Alonso, A.; Gonzalez R.; Varela, H. Pericytes jako dodatkowe źródło osteoblastów w osteogenezie okostnej. Clin. Ortop. Relat. Rez. 1992, 275, 280–286. [Odnośnik]
42. Thomas, WE Makrofagi mózgowe: O roli perycytów i komórek okołonaczyniowych. Mózg Res. Obj. 1999, 31, 42–57. [Odnośnik]
43. Rustenhoven, J.; Smyth, LC; Jansson, D.; Schweder, P.; Aalderink, M.; Scotter, el.; Ja, EW; Faull, RLM; Park, TI; Dragunow, M. Modelowanie warunków fizjologicznych i patologicznych w celu badania biologii perycytów w funkcjonowaniu i dysfunkcji mózgu. BMC Neurosci. 2018, 19, 6. [Odnośnik]
44. Back, M.; Aranyi, T.; Anulowanie, ML; Carracedo, M.; Conceição, N.; Leftheriotis, G.; Macrae, V.; Martin, L.; Nitschke, Y.; Pasch, A.; i in. Endogenne inhibitory zwapnienia w zapobieganiu zwapnieniu naczyń: zgodne oświadczenie z akcji COST EuroSoftCalcNet. Przód. Sercowo-naczyniowy Med. 2019, 5, 196. [Odsyłacz]
45. Eckardt, K.-U.; Kasiske, BL KDIGO wytyczne praktyki klinicznej dotyczące diagnozy, oceny, zapobiegania i leczenia przewlekłej choroby nerek - zaburzeń mineralnych i kości (CKD-MBD). Nerki Int. Dodatek 2009, 76, S1 – S130. [Odnośnik]
46. Fleisch, H.; Russel, RG; Straumann, F. Wpływ pirofosforanu na hydroksyapatyt i jego wpływ na homeostazę wapnia. Natura 1966, 212, 901–903. [Odnośnik]
47. Dedinszki, D.; Szeri, F.; Kozak, E.; Pomozi, V.; Tökési, N.; Mezei, TR; Merczel, K.; Letavernier, E.; Tang, E.; Le Saux, O.; i in. Doustne podanie pirofosforanu hamuje zwapnienie tkanki łącznej. EMBO mol. Med. 2017, 9, 1463–1470. [Odnośnik]
48. Opdebeeck, B.; Orriss, IR; Neven, E.; D'Haese, PC; Verhulst, A. Pozakomórkowe nukleotydy regulują zwapnienie tętnic poprzez aktywację zarówno niezależnych, jak i zależnych szlaków sygnałowych receptora purynergicznego. Int. J. Mol. nauka 2020, 21, 7636. [Odsyłacz]
49. Opdebeeck, B.; Neven, E.; Millán, JL; Pinkerton, AB; D'Haese, PC; Verhulst, A. Farmakologiczne hamowanie TNAP skutecznie hamuje zwapnienie mediów tętniczych w szczurzym modelu warfaryny, ale zasługuje na staranne rozważenie potencjalnego fizjologicznego zaburzenia tworzenia kości / mineralizacji. Kość 2020, 137, 115392. [Odsyłacz]
50. Patel, JJ; Zhu, D.; Opdebeeck, B.; D'Haese, P.; Millán, JL; Bourne, LE; Wheeler-Jones, CPD; Arnett, TR; MacRae, VE; Orriss, IR Hamowanie zwapnienia przyśrodkowej tętnicy i mineralizacji kości przez zewnątrzkomórkowe nukleotydy: ten sam efekt funkcjonalny, w którym pośredniczą różne mechanizmy komórkowe. J. Komórka. Fizjol. 2018, 233, 3230–3243. [Odnośnik]
51. Allen, MR Przedkliniczne modele badań szkieletowych: jak powszechnie używane gatunki naśladują (lub nie) aspekty ludzkiej kości. Toksykol. Patol. 2017, 45, 851–854. [CrossRef] [PubMed]
52. Opdebeeck, B.; Neven, E.; Millán, JL; Pinkerton, AB; D'Haese, PC; Verhulst, A. Zwapnienie mediów tętniczych wywołane przewlekłą chorobą nerek u szczurów, którym zapobiega tkankowa niespecyficzna suplementacja substratu fosfatazy alkalicznej zamiast hamowania enzymu. Farmaceutyki 2021, 13, 1138. [Odsyłacz]
53. Villa-Bellosta, R.; Wang, X.; Millán, JL; Dubyak, GR; O'Neill, WC Pozakomórkowy metabolizm pirofosforanów i zwapnienie w mięśniach gładkich naczyń. Jestem. J. Physiol. — Heart Circ. Fizjol. 2011, 301, H61–H68. [CrossRef] [PubMed]
54. Heiss, A.; Duchesne, A.; Denecke, B.; Grötzinger, J.; Yamamoto, K.; Renné, T.; Jahnen-Dechent, W. Strukturalne podstawy hamowania zwapnień przez glikoproteinę alfa 2- HS/fetuinę-A. Tworzenie koloidalnych cząstek kalcyproteiny. J. Biol. chemia 2003, 278, 13333–13341. [CrossRef] [PubMed]
55. Heiss, A.; Eckert, T.; Aretz, A.; Richtering, W.; van Dorp, W.; Schäfer, C.; Jahnen-Dechent, W. Hierarchiczna rola fetuiny-A i kwaśnych białek surowicy w tworzeniu i stabilizacji cząstek fosforanu wapnia. J. Biol. chemia 2008, 283, 14815–14825. [CrossRef] [PubMed]
56. Ketteler, M.; Bongartz, P.; Westenfeld R.; Wildberger, JE; Mahnken, AH; Böhm R.; Metzger, T.; Wanner, C.; Jahnen-Dechent, W.; Floege, J. Związek niskiego stężenia fetuiny-A (AHSG) w surowicy ze śmiertelnością z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów poddawanych dializie: badanie przekrojowe. Lancet 2003, 361, 827–833. [Odnośnik]
57. Perelló, J.; Joubert, PH; Ferrer, doktor medycyny; Kanały, AZ; Sinha, S.; Salcedo, C. Pierwsze randomizowane badanie kliniczne na ludziach u zdrowych ochotników i pacjentów hemodializowanych z SNF472, nowym inhibitorem zwapnienia naczyń. br. J. Clin. Farmakol. 2018, 84, 2867–2876. [CrossRef] [PubMed]
58. Salcedo, C.; Joubert, PH; Ferrer, doktor medycyny; Kanały, AZ; Maduell, F.; Torregrosa, V.; Campistol, JM; Ojeda, R.; Perelló, J. Randomizowane, kontrolowane placebo badanie kliniczne fazy 1b z użyciem SNF472 u pacjentów poddawanych hemodializie. br. J. Clin. Farmakol. 2019, 85, 796–806. [Odnośnik]
59. Raggi, P.; Bellasi, A.; Bushinsky, D.; Bover, J.; Rodriguez, M.; Ketteler, M.; Sinha, S.; Salcedo, C.; Gillotti, K.; Padgett, C.; i in. Spowolnienie postępu zwapnienia układu sercowo-naczyniowego za pomocą SNF472 u pacjentów poddawanych hemodializie. Nakład 2020, 141, 728–739. [Odnośnik]
60. Sinha, S.; Gould, LJ; Nigwekar, SU; Serena TE; Brandenburgia V.; Moe SM; Aronoff, G.; Chatoth, Dania; Hymes, JL; Miller, S.; i in. Badanie CALCIPHYX: randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie kliniczne fazy 3 SNF472 w leczeniu kalcyfilaksji. Clin. Nerka J. 2021, 15, 136–144. [Odnośnik]
61. Perelló, J.; Ferrer, doktor medycyny; del Mar Pérez, M.; Kaesler, N.; Brandenburgia, VM; Behets, GJ; D'Haese, PC; Garg R.; Isern, B.; Złoto, A.; i in. Mechanizm działania SNF472, nowego inhibitora zwapnienia w leczeniu zwapnień naczyniowych i kalcyfilaksji. br. J. Pharmacol. 2020, 177, 4400–4415. [Odnośnik]
62. Schantl, AE; Verhulst, A.; Neven, E.; Behets, GJ; D'Haese, PC; Maillard, M.; Mordasini, D.; Phan, O.; Burnier, M.; Spaggiari, D.; i in. Hamowanie zwapnienia naczyń przez fosforany inozytolu derywatyzowane oligomerami glikolu etylenowego. Nat. Komuna. 2020, 11, 721. [Odsyłacz]
63. Bushinsky, DA; Raggi, P.; Bover, J.; Ketteler, M.; Bellasi, A.; Rodriguez, M.; Sinha, S.; Garg R.; Perelló, J.; Złoto, A.; i in. Wpływ heksafosforanu mio-inozytolu (SNF472) na gęstość mineralną kości u pacjentów poddawanych hemodializie. Clin. J. Am. soc. Nefrol. 2021, 16, 736–745. [Odnośnik]
64. Schurgers, LJ; Uitto, J.; Reutelingsperger, CP Zależna od witaminy K karboksylacja macierzy Gla-białko: kluczowy przełącznik do kontrolowania mineralizacji ektopowej. Trendy Mol. Med. 2013, 19, 217–226. [Odnośnik]
65. Danziger, J. Białka zależne od witaminy K, warfaryna i zwapnienie naczyń. Clin. J. Am. soc. Nefrol. 2008, 3, 1504–1510. [Odnośnik]
66. Kapustin, AN; Schoppet, M.; Schurgers, LJ; Reynolds, JL; McNair, R.; Heiss, A.; Jahnen-Dechent, W.; Hackeng, TM; Schlieper, G.; Harrison, P.; i in. Ładowanie protrombiny egzosomów pochodzących z komórek mięśni gładkich naczyń reguluje krzepnięcie i zwapnienie. miażdżyca. zakrzep. Vasc. 2017, 37, e22–e32. [Odnośnik]
67. Cranenburg, EC; Schurgers, LJ; Uiterwijk, HH; Beulens, JW; Dalmeijer, GW; Westerhuis, R.; Magdeleyns, EJ; Herfs, M.; Vermeer, C.; Laverman, GD Spożycie i status witaminy K są niskie u pacjentów poddawanych hemodializie. Nerki Int. 2012, 82, 605–610. [Odnośnik]
68. Holden, RM; Morton, AR; Garland, JS; Pawłow, A.; Dzień, AG; Booth, SL Status witamin K i D w stadiach 3-5 przewlekłej choroby nerek. Clin. J. Am. soc. Nefrol. 2010, 5, 590–597. [Odnośnik]
69. Malhotra, R.; Burke, MF; Martyn T.; Shakartzi, HR; Thayer, TE; O'Rourke, C.; Li, P.; Derwall, M.; Spagnolli, E.; Kołodziej SA; i in. Hamowanie transdukcji sygnału białka morfogenetycznego kości zapobiega zwapnieniu naczyń przyśrodkowych związanemu z niedoborem białka Matrix Gla. PLoS ONE 2015, 10, e0117098. [Odnośnik]
70. Opdebeeck, B.; Maudsley, S.; Azmi, A.; De Mare, A.; De Leger, W.; Meijers, B.; Verhulst, A.; Evenepoel, P.; D'Haese, PC; Neven, E. Siarczan indoksylu i siarczan p-krezylu promują zwapnienie naczyń i wiążą się z nietolerancją glukozy. J. Am. soc. Nefrol. 2019, 30, 751–766. [Odnośnik]
71. De Vriese, AS; Caluwe, R.; Pyfferoen, L.; De Bacquer, D.; De Boeck, K.; Delanote, J.; De Surgeloose, D.; Van Hoenacker, P.; Van Vlem, B.; Verbeke, F. Wieloośrodkowa, randomizowana, kontrolowana próba zastąpienia antagonisty witaminy K przez rywaroksaban z witaminą K2 lub bez niej u pacjentów hemodializowanych z migotaniem przedsionków: badanie Valkyrie. J. Am. soc. Nefrol. 2019, 31, 186–196. [Odnośnik]
72. Grzejszczak, P.; Kurnatowska, I. Rola witaminy K w PChN: czy jej suplementacja jest wskazana u chorych na CKD? Prasa do krwi nerkowej. Rez. 2021, 46, 523–530. [Odnośnik]
73. Zwakenberg, SR; de Jong, Pensylwania; Bartstra, JW; van Asperen, R.; Westerink, J.; de Valk, H.; Slart, RHJA; Luurtsema, G.; Wolterink, JM; de Borst, GJ; i in. Wpływ suplementacji menachinonem -7 na zwapnienie naczyń u pacjentów z cukrzycą: randomizowane, podwójnie ślepe badanie kontrolowane placebo. Jestem. J. Clin. Nutr. 2019, 110, 883–890. [Odnośnik]
74. Bartstra, JW; Draaisma, F.; Zwakenberg, SR; Lessmann, N.; Wolterink, JM; van der Schouw, YT; de Jong, Pensylwania; Beulens, JWJ Sześć miesięcy leczenia witaminą K nie wpływa na ogólnoustrojowe zwapnienie tętnic ani gęstość mineralną kości w cukrzycy 2. Eur. J. Nutr. 2021, 60, 1691–1699. [Odnośnik]
75. Shroff, RC; McNair, R.; Figg, N.; Skepper, JN; Schurgers, L.; Gupta, A.; Hiorns, M.; Donald, AE; Deanfield, J.; Rees, L.; i in. Dializa przyspiesza zwapnienie naczyń przyśrodkowych częściowo poprzez wywołanie apoptozy komórek mięśni gładkich. Cyrkulacja 2008, 118, 1748–1757. [Odnośnik]
76. Cazaña-Pérez, V.; Cidad, P.; Donate-Correa, J.; Martín-Núñez, E.; López-López, JR; Pérez-García, MT; Giraldez, T.; Navarro González, JF; Alvarez de la Rosa, D. Fenotypowa modulacja hodowanych pierwotnych ludzkich komórek mięśni gładkich naczyń aorty przez surowicę mocznicową. Przód. Fizjol. 2018, 9, 89. [Odsyłacz]
77. Proudfoot, D.; Skepper, JN; Hegyi, L.; Bennett, MR; Shanahan, CM; Weissberg, PL Apoptoza reguluje ludzkie zwapnienie naczyń in vitro: Dowód na inicjację zwapnienia naczyń przez ciała apoptotyczne. cyrk. Rez. 2000, 87, 1055–1062. [Odnośnik]
78. Proudfoot, D.; Skepper, JN; Hegyi, L.; Farzaneh-Far, A.; Shanahan, CM; Weissberg, PL Rola apoptozy w inicjacji zwapnienia naczyń. Z.Kardiola. 2001, 90, 43–46. [Odnośnik]
79. Coscas, R.; Bensussan, M.; Jakub, MP; Louedec, L.; Massy, Z .; Sadoine, J.; Daudon, M.; Chaussain, C.; Bazin D.; Michel, J.-B. Wolny DNA wytrąca kryształy apatytu fosforanu wapnia w ścianie tętnicy in vivo. Miażdżyca 2017, 259, 60–67. [Odnośnik]
80. Zhang, J.; Reedy, MC; Hannun, YA; Obeid, LM Hamowanie kaspaz hamuje uwalnianie ciał apoptotycznych: Bcl -2 hamuje inicjację tworzenia ciał apoptotycznych w apoptozie indukowanej przez środek chemioterapeutyczny. J. Cell Biol. 1999, 145, 99–108. [Odnośnik]
81. Adamowa, E.; Janeckova, E.; Kleparnik K.; Matalova, E. Kaspazy i markery osteogenne — badanie przesiewowe wpływu hamowania in vitro. In Vitro Cell Dev. Biol 2016, 52, 144–148. [CrossRef] [PubMed]
82. Mogi, M.; Togari, A. Aktywacja kaspaz jest wymagana do różnicowania osteoblastów. J. Biol. chemia 2003, 278, 47477–47482. [CrossRef] [PubMed]
83. Janečková, E.; Bíliková, P.; Matalová, E. Potencjał osteogenny kaspaz związany z kostnieniem śródchrzęstnym. J. Histochem. Cytochem. 2017, 66, 47–58. [CrossRef] [PubMed]
84. Ni, H.-M.; McGill, MR; Chao, X.; Woolbright, BL; Jaeschke, H.; Ding, W.-X. Hamowanie kaspazy zapobiega apoptozie indukowanej przez czynnik martwicy nowotworu i promuje martwiczą śmierć komórek w mysich hepatocytach in vivo i in vitro. Jestem. J. Patol. 2016, 186, 2623–2636. [CrossRef] [PubMed]
85. Lemaire, C.; Andreau, K.; Souvannavong, V.; Adam, A. Hamowanie aktywności kaspazy indukuje przejście od apoptozy do martwicy. FEBS Lett. 1998, 425, 266–270. [Odnośnik]
86. Grootaert, MOJ; Moulis, M.; Roth, L.; Martinet, W.; Vindis, C.; Bennett, MR; De Meyer, GRY Naczyniowa śmierć komórek mięśni gładkich, autofagia i starzenie się w miażdżycy tętnic. Sercowo-naczyniowy Rez. 2018, 114, 622–634. [Odnośnik]
87. Kawtharany, L.; Bessueille L.; Issa, H.; Hamade, E.; Zibara, K.; Magne, D. Zapalenie i mikrozwapnienia: niekończące się błędne koło w miażdżycy? J. Vasc. Rez. 2022, 1–14. [Odnośnik]
88. Canet-Soulas, E.; Bessueille L.; Mechtouff, L.; Magne, D. Nieuchwytne pochodzenie zwapnienia blaszki miażdżycowej. Przód. komórka Dev. Biol. 2021, 9, 622736. [Odsyłacz]
89. Mirzayans, R.; Murray, D. Czy TUNEL i inne testy apoptozy wykrywają śmierć komórek w badaniach przedklinicznych? Int. J. Mol. nauka 2020, 21, 9090. [Odsyłacz]
90. Galluzzi, L.; Vitale, I.; Aaronson, SA; Abrams, JM; Adam D.; Agostinis, P.; Alnemri, Hiszpania; Altucci, L.; Amelio, I.; Andrews, DW; i in. Molekularne mechanizmy śmierci komórkowej: Zalecenia Komitetu ds. Nomenklatury ds. Śmierci Komórkowej 2018. Różnice w śmierci komórkowej. 2018, 25, 486–541. [Odnośnik]
91. Dixon, SJ; Lwów, KM; Lamprecht, MR; Skouta, R.; Zajcew, EM; Gleason, CE; Patel, DN; Bauer, AJ; Cantley, AM; Yang, WS; i in. Ferroptoza: Zależna od żelaza forma nieapoptotycznej śmierci komórek. Komórka 2012, 149, 1060–1072. [Odnośnik]
92. Dixon, SJ; Stockwell, BR Rola żelaza i reaktywnych form tlenu w śmierci komórki. Nat. chemia Biol. 2014, 10, 9–17. [Odnośnik]
93. Wu, X.; Li, Y.; Zhang, S.; Zhou, X. Ferroptoza jako nowy cel terapeutyczny w chorobach układu krążenia. Teranostyka 2021, 11, 3052–3059. [Odnośnik]
94. Zhong, S.; Li, L.; Shen, X.; Li, Q.; Xu, W.; Wang, X.; Tao, Y.; Yin, H. Aktualizacja utleniania lipidów i stanów zapalnych w chorobach sercowo-naczyniowych. Wolny Radic. Biol. Med. 2019, 144, 266–278. [Odnośnik]
95. Ty, H.; Yang, H.; Zhu, Q.; Li, M.; Xue, J.; Facet.; Lin, S.; Ding, F. Zaawansowane utleniające produkty białkowe indukują zwapnienie naczyń poprzez promowanie różnicowania osteoblastów w komórkach mięśni gładkich poprzez stres oksydacyjny i szlak ERK. Ren. Ponieść porażkę. 2009, 31, 313–319. [Odnośnik]
96. Liu, H.; Li, X.; Qin, F.; Huang, K. Selen hamuje zwapnienie komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych, wzmocnione stresem oksydacyjnym, poprzez hamowanie aktywacji szlaków sygnałowych PI3K / AKT i ERK oraz stresu retikulum endoplazmatycznego. J. Biol. Inorg. chemia 2014, 19, 375–388. [Odnośnik]
97. Nakanishi, T.; Hasuike, Y.; Otaki, Y.; Kida, A.; Noguchi, H.; Kuragano, T. Hepcidin: Kolejny winowajca powikłań u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek? Nefrol. Wybierz. Przeszczep. 2011, 26, 3092–3100. [Odnośnik]
98. Słońce, MÓJ; Zhang, M.; Chen, SL; Zhang, SP; Guo, CY; Wang, JS; Liu, X.; Miao, Y.; Yin, HJ Wpływ hiperlipidemii na funkcję śródbłonka myszy FPN1 Tek-Cre i efekt interwencji tetrametylopirazyny. Komórka. Fizjol. Biochem. 2018, 47, 119–128. [Odnośnik]
99. Kawada, S.; Nagasawa, Y.; Kawabe, M.; Ohyama, H.; Kida, A.; Kato-Kogoe, N.; Nanami, M.; Hasuike, Y.; Kuragano, T.; Kishimoto, H.; i in. Zwapnienie wywołane żelazem w ludzkich komórkach mięśni gładkich naczyń aorty przez interleukinę -24 (IL-24), z/bez TNF-alfa. nauka Rep. 2018, 8, 658. [CrossRef]
100. Wong, SK; Mohamad, N.-V.; Ibrahim, NI; Podbródek, K.-Y.; Shuid, AN; Ima-Nirwana, S. Mechanizm molekularny witaminy E jako środka chroniącego kości: przegląd aktualnych dowodów. Int. J. Mol. nauka 2019, 20, 1453. [Odsyłacz]
101. Valanezhad, A.; Odatsu, T.; Abe, S.; Watanabe, I. Zwiększenie zdolności tworzenia kości i żywotności komórek MC3T{2}}E1 przez ferrostatynę-1, inhibitor ferroptozy komórek rakowych. Int. J. Mol. nauka 2021, 22, 12259. [Odsyłacz]
102. Ma, W.-Q.; Słońce, X.-J.; Zhu, Y.; Liu, N.-F. Metformina osłabia zwapnienie naczyń związane z hiperlipidemią poprzez działanie antyferroptotyczne. Wolny Radic. Biol. Med. 2021, 165, 229–242. [Odnośnik]
103. Cortizo AM; Sedlinsky, C.; McCarthy, AD; Blanco, A.; Schurman, L. Osteogenne działanie leku przeciwcukrzycowego metforminy na osteoblasty w hodowli. Eur. J. Pharmacol. 2006, 536, 38–46. [Odnośnik]
104. Jiating, L.; Buyun, J.; Yinchang, Z. Rola metforminy w różnicowaniu osteoblastów w cukrzycy typu 2. BioMed Res. Int. 2019, 2019, 9203934. [Odsyłacz]
105. Ma, H.; Wang, X.; Zhang, W.; Li, H.; Zhao, W.; Słońce, J.; Yang, M. Melatonina hamuje ferroptozę wywołaną przez wysoki poziom glukozy poprzez aktywację szlaku sygnałowego Nrf2/HO{2}} w osteoporozie cukrzycowej typu 2. Utleniony. Med. Komórka. Longev. 2020, 2020, 9067610. [Odsyłacz]
106. Jin, D.; Lin, L.; Xie, Y.; Jia, M.; Qiu, H.; Xun, K. NRF{1}}hamował zwapnienie naczyń poprzez regulację szlaku antyoksydacyjnego w przewlekłej chorobie nerek. FASEB J. 2022, 36, e22098. [Odnośnik]
107. Chen, WR; Zhou, YJ; Yang, JQ; Liu, F.; Wu, XP; Sha, Y. Melatonina osłabia odkładanie się wapnia z komórek mięśni gładkich naczyń poprzez aktywację fuzji mitochondrialnej i mitofagii poprzez szlak sygnałowy AMPK/OPA1. Utleniony. Med. Komórka. Longev. 2020, 2020, 5298483. [Odsyłacz]
108. Xu, L.; Zhang, L.; Wang, Z.; Li, C.; Li, S.; Li, L.; Wentylator, Q .; Zheng, L. Melatonina tłumi osteoporozę wywołaną niedoborem estrogenu i promuje osteoblastogenezę poprzez inaktywację inflammasomu NLRP3. Kalcyt. tkanka int. 2018, 103, 400–410. [CrossRef] [PubMed]
109. Da, W.; Tao, L.; Wen, K.; Tao, Z.; Wang S.; Zhu, Y. Ochronna rola melatoniny przed utratą masy kostnej po menopauzie poprzez zwiększenie wydzielania cytrynianu z osteoblastów. Przód. Farmakol. 2020, 11, 667. [CrossRef] [PubMed]
110. MacDonald, IJ; Tsai, HC; Chang, AC; Huang, C.-C.; Yang, SF; Tang, C.-H. Melatonina hamuje osteoklastogenezę i osteolityczne przerzuty do kości: implikacje dla osteoporozy. Int. J. Mol. nauka 2021, 22, 9435. [CrossRef] [PubMed]
111. Yamasaki, K.; Hagiwara, H. Nadmiar żelaza hamuje metabolizm osteoblastów. Toksykol. Łotysz. 2009, 191, 211–215. [Odnośnik]
112. Jeney, V. Wpływ kliniczny i mechanizmy komórkowe utraty masy kostnej związanej z przeciążeniem żelazem. Przód. Farmakol. 2017, 8, 77. [Odsyłacz]
113. Hou, J.-M.; Xue, Y.; Lin, Q-M. Laktoferyna bydlęca poprawia masę i mikrostrukturę kości u szczurów z wyciętymi jajnikami poprzez szlak OPG/RANKL/RANK. Acta Pharmacol. Grzech. 2012, 33, 1277–1284. [Odnośnik]
114. Seto, T.; Hamada, C.; Tomino, Y. Tłumiące działanie przeciążenia żelazem na zwapnienie naczyń u szczurów z mocznicą. J. Nefrol. 2014, 27, 135–142. [Odnośnik]
115. Neven, E.; Corremans, R.; Vervaet, BA; Funk, F.; Walpen, S.; Behets, GJ; D'Haese, PC; Verhulst, A. Renoprotekcyjne działanie oksywodorotlenku żelaza w szczurzym modelu przewlekłej niewydolności nerek. Nefrol. Wybierz. Przeszczep. 2020, 35, 1689–1699. [Odnośnik]
116. Tóth, A.; Balogh, E.; Jeney, V. Regulacja zwapnienia naczyń przez reaktywne formy tlenu. Przeciwutleniacze 2020, 9, 963. [CrossRef]
117. Boraldi, F.; Lofaro, FD; Quaglino, D. Apoptoza w procesie zwapnienia pozakostnego. Komórki 2021, 10, 131. [Odsyłacz]
118. Agidigbi, TS; Kim, C. Reaktywne gatunki tlenu w różnicowaniu osteoklastów i możliwe cele farmaceutyczne chorób osteoklastów, w których pośredniczy ROSM. Int. J. Mol. nauka 2019, 20, 3576. [Odsyłacz]
119. Domazetovic, V.; Marcucci, G.; Iantomasi, T.; Brandi, ML; Vincenzini, MT Stres oksydacyjny w przebudowie kości: rola przeciwutleniaczy. Clin. Sprawy Górnik. Metabolizm kości. 2017, 14, 209–216. [Odnośnik]
120. Chang, X.-Y.; Cui, L.; Wang, X.-Z.; Zhang, L.; Zhu, D.; Zhou, X.-R.; Hao, L.-R. Kwercetyna osłabia zwapnienia naczyń poprzez tłumienie stresu oksydacyjnego u szczurów z przewlekłą niewydolnością nerek wywołaną adeniną. BioMed Res. Int. 2017, 2017, 5716204. [Odsyłacz]
121. Manivannan, J.; Barathkumar, TR; Sivasubramanian, J.; Arunagiri, P.; Raja, B.; Balamurugan, E. Diosgenina osłabia zwapnienie naczyń u szczurów z przewlekłą niewydolnością nerek. Mol. Komórka. Biochem. 2013, 378, 9–18. [Odnośnik]
122. Ji, R.; Słońce, H.; Peng, J.; Mam, X.; Bao, L.; Fu, Y.; Zhang, X.; Luo, C.; Gao, C.; Jin, Y.; i in. Kwas rozmarynowy wywiera antagonistyczny wpływ na zwapnienie naczyń poprzez regulację szlaku sygnałowego Nrf2. Wolny Radic. Rez. 2019, 53, 187–197. [Odnośnik]
123. Pasch, A.; Schaffner, T.; Huynh-Do, U.; Frey, BM; Frey, FJ; Farese, S. Tiosiarczan sodu zapobiega zwapnieniom naczyniowym u szczurów z mocznicą. Nerki Int. 2008, 74, 1444–1453. [Odnośnik]
124. Zhong, H.; Liu, F.; Dai, X.; Zhou, L.; Fu, P. Tiosiarczan sodu chroni ludzkie komórki mięśni gładkich aorty przed transdyferencjacją osteoblastyczną poprzez wysoki poziom fosforanu. Kaohsiung J. Med. nauka 2013, 29, 587–593. [Odnośnik]
125. Aghagolzadeh, P.; Radpour, R.; Bachtler, M.; van Goor, H.; Smith, ostry dyżur; Lister, A.; Odermatt, A.; Feelisch, M.; Pasch, A. Siarkowodór osłabia zwapnienie komórek mięśni gładkich naczyń poprzez aktywację KEAP1/NRF2/NQO1. Miażdżyca 2017, 265, 78–86. [Odnośnik]
126. Chao, C.-T.; Tak, H.-Y.; Tsai, Y.-T.; Chuang, PH; Yuan, TH; Huang, J.-W.; Chen, H.-W. Naturalne i nienaturalne związki przeciwutleniające: Potencjalni kandydaci do leczenia zwapnień naczyniowych. Odkrycie śmierci komórki 2019, 5, 145. [Odsyłacz]
127. Yamada, S.; Taniguchi, M.; Tokumoto, M.; Toyonaga, J.; Fujisaki, K.; Suehiro, T.; Noguchi, H.; Iida, M.; Tsuruya, K.; Kitazono, T. Przeciwutleniacz skroniowy poprawia zwapnienie przyśrodkowej tętnicy u szczurów z mocznicą: Ważna rola stresu oksydacyjnego w patogenezie zwapnienia naczyń w przewlekłej chorobie nerek. J. Bone Miner. Rez. 2012, 27, 474–485. [Odnośnik]
128. Bassi, E.; Liberman, M.; Martinatti, MK; Bortolotto, Luizjana; Laurindo, FRM Kwas liponowy, ale nie skroniowy, zachowuje podatność naczyniową i zmniejsza zwapnienie przyśrodkowe w modelu elastokalcynozy. Braz. J. Med. Biol. Rez. 2014, 47, 119–127. [Odnośnik]
129. Luo, X.; Kraus, WL On PAR z PARP: sygnalizacja stresu komórkowego przez poli(ADP-rybozę) i PARP-1. Geny Dev. 2012, 26, 417–432. [Odnośnik]
130. Wang, C.; Xu, W.; An, J.; Liang, M.; Li, Y.; Zhang, F.; Tong, Q.; Huang, K. Poly (ADP-ryboza) polimeraza 1 przyspiesza zwapnienie naczyń poprzez zwiększenie Runx2. Nat. Komuna. 2019, 10, 1203. [Odsyłacz]
131. Müller, KH; Hayward, R.; Rajan, R.; Whitehead, M.; Cobb, rano; Ahmad, S.; Słońce, M.; Goldberg, I.; Li, R.; Bashtanova, U.; i in. Poli(ADP-ryboza) łączy odpowiedź na uszkodzenie DNA i biomineralizację. Przedstawiciel komórki 2019, 27, 3124–3138.e13. [CrossRef] [PubMed]
132. Kishi, Y.; Fujihara, H.; Kawaguchi, K.; Yamada, H.; Nakayama, R.; Yamamoto, N.; Fujihara, Y.; Hamada, Y.; Satomura, K.; Masutani, M. PARP Inhibitor PJ34 tłumi różnicowanie osteogenne w mysich mezenchymalnych komórkach macierzystych poprzez modulację szlaku sygnałowego BMP{2}}. Int. J. Mol. nauka 2015, 16, 24820–24838. [CrossRef] [PubMed]
Astrid Van den Branden, Anja Verhulst, Patrick C. D'Haese i Britt Opdebeeck
Laboratorium Patofizjologii, Wydział Nauk Biomedycznych, Uniwersytet w Antwerpii, 2610 Antwerpia, Belgia; astrid.vandenbranden@uantwerpen.be (AVdB);
anja.verhulst@uantwerpen.be (AV); patrick.dhaese@uantwerpen.be (PCD)
