Część pierwsza Dysfunkcja komórek śródbłonka i zwiększone ryzyko sercowo-naczyniowe u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek

Abstrakcyjny

Śródbłonek jest uważany za strażnika ściany naczynia, utrzymującego i regulującego integralność naczyń. U pacjentów z przewlekłą chorobą nerek ochronne funkcje komórek śródbłonka są upośledzone z powodu środowiska prozapalnego, prozakrzepowego i mocznicowego spowodowanego pogorszeniem czynności nerek, co dodatkowo zwiększa ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych w tej wrażliwej populacji pacjentów. W tym przeglądzie omawiamy funkcjonowanie komórek śródbłonka w zdrowych warunkach oraz udział dysfunkcji komórek śródbłonka w chorobach układu krążenia. Ponadto podsumowujemy zmiany fenotypowe śródbłonka u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek oraz związek dysfunkcji komórek śródbłonka z ryzykiem sercowo-naczyniowym w przewlekłej chorobie nerek. Dokonujemy również przeglądu mechanizmów leżących u podstaw zmian śródbłonka w przewlekłej chorobie nerek i rozważamy potencjalne interwencje farmakologiczne, które mogą poprawić stan śródbłonka.

Słowa kluczowe

miażdżyca, choroby układu krążenia, przewlekłe choroby nerek, komórki śródbłonka, sztywność naczyń.

Kliknij tutaj, aby kupić suplement Cistanche

ZWIĘKSZONE RYZYKO UKŁADU SERCOWO-NACZYNIOWEGO W PRZEWLEKŁEJ CHOROBIE NEREK

Przewlekłą chorobę nerek (PChN) definiuje się jako uszkodzenie nerek lub zmniejszoną funkcję filtracji nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej<60 mL/minute per 1.73 m²) for a period beyond 3 months that affects health.1 With a global prevalence of ≈13.4%,2 CKD imposes a serious burden on our socioeconomic and healthcare system. CKD is a progressive disease, classified into stages 1 to 5 based on the reduction in kidney function (Figure 1A).1 In end-stage kidney disease (CKD stage 5: glomerular filtration rate <15 mL/minute per 1.73 m²), patients require kidney support therapy as dialysis or kidney transplantation to replace the failing kidney function.

Należy zauważyć, że pacjenci z umiarkowaną do zaawansowanej CKD są narażeni na zwiększone ryzyko sercowo-naczyniowe w porównaniu z populacją ogólną i pacjentami z łagodną CKD, z niższym szacowanym współczynnikiem przesączania kłębuszkowego i wyższą albuminurią zidentyfikowaną jako czynniki ryzyka zgonu z jakiejkolwiek przyczyny i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, niezależnie od tradycyjnych chorób sercowo-naczyniowych czynniki ryzyka.5,6 Ogólnie, od 33,3% do 37,1% pacjentów z CKD3(a/b) i 39,9% pacjentów z CKD4 umiera z powodu chorób sercowo-naczyniowych (CVD) w porównaniu z 21,7% do 26% w populacji ogólnej (ryc. 1B). 3 W przypadku pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek w wieku od 25 do 34 lat roczna śmiertelność jest nawet większa od 500 do 1000 razy w porównaniu z grupą kontrolną w podobnym wieku ze zdrową czynnością nerek i jest porównywalna z 85--latkami w populacji ogólnej, co podkreśla duże obciążenie sercowo-naczyniowe w CKD.6

W populacji ogólnej zawał mięśnia sercowego i incydenty naczyniowo-mózgowe są najważniejszymi przyczynami zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, leżącymi u podstaw około 75% wszystkich zgonów związanych z CVD (ryc. 1C).4 Również u dializowanych pacjentów z CKD5 (CKD5D) te typy CVD pozostają są ważne, ponieważ odpowiadają za 45 procent (zawał mięśnia sercowego) i 13 procent (zdarzenia naczyniowo-mózgowe) zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, chociaż przy łącznej odpowiedzialności za około 58 procent wszystkich zgonów związanych z CVD, ich względne znaczenie jest mniejsze w porównaniu z ogólnymi populacja. Zamiast tego pacjenci z CKD5D wykazują względny wzrost nagłej śmierci sercowej i niewydolności serca, będąc odpowiedzialnymi za 28 procent i 9 procent wszystkich zgonów związanych z CVD w porównaniu z 2 procentami i 7 procentami obserwowanymi w populacji ogólnej (ryc. 1C).4 wykazuje wysoki wzrost, zwłaszcza ryzyka nagłej śmierci sercowej w zaawansowanej PChN.4

1. Miażdżyca tętnic i zawał mięśnia sercowego

Główną przyczyną zarówno zawału mięśnia sercowego, jak i udaru mózgu jest miażdżyca tętnic, choroba zapalna tętnic o podłożu lipidowym, powodująca rozwój zmian miażdżycowych.7 Zmiany te stopniowo narastają w czasie i mogą ostatecznie ograniczyć przepływ krwi lub wywołać zakrzepicę poprzez pęknięcie lub nadżerka blaszki miażdżycowej.7,8 Pacjenci z CKD3-5D wykazują zwiększoną częstość występowania subklinicznych zmian miażdżycowych w porównaniu z populacją ogólną, z większym wzrostem bardziej zaawansowanych stadiów CKD po dostosowaniu do płci, wieku i cukrzycy. 9,10 Ponadto, w porównaniu z pacjentami bez progresji CKD, pacjenci z progresją CKD w ciągu 24 miesięcy częściej wykazywali również progresję zmian miażdżycowych wykrywaną w badaniu ultrasonograficznym.10,11 Po ostrym zawale mięśnia sercowego pacjenci z CKD wykazują zmniejszoną przeżywalność w czasie w porównaniu z pacjentami bez CKD, ze zwiększonym ryzykiem zgonu, jak również incydentów sercowych niezakończonych zgonem wraz ze wzrostem stopnia zaawansowania CKD.12

2. Nagła śmierć sercowa i kardiomiopatia mocznicowa

W populacji ogólnej choroba niedokrwienna serca odpowiada za 80% nagłych zgonów sercowych.13 Nieproporcjonalny wzrost nagłej śmierci sercowej u pacjentów z zaawansowaną CKD sugeruje różnice w jej patofizjologii i przyczynach w miarę pogarszania się czynności nerek. Przerost lewej komory jest istotnie związany ze zwiększonym ryzykiem nagłej śmierci sercowej w populacji ogólnej14 i może być spowodowany obciążeniem wstępnym serca (przeciążenie objętościowe wewnątrznaczyniowe), obciążeniem następczym serca (przeciążenie ciśnieniowe) lub obciążeniem następczym/obciążeniem wstępnym niezależnym od czynników15. Pacjenci z przewlekłą chorobą nerek występuje częściej z przerostem lewej komory, z częstością do 40%, a nawet 75% u pacjentów z CKD5D.16 Wraz ze zwłóknieniem serca przerost lewej komory jest jedną z cech charakterystycznych kardiomiopatii mocznicowej i może wywoływać zaburzenia elektryczne serca i śmiertelne arytmie.15

Cistanche tubulosa

3. Dysfunkcja śródbłonka (komórki) jako czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego

Głównym czynnikiem przyczyniającym się do zwiększonego ryzyka sercowo-naczyniowego jest dysfunkcja komórek śródbłonka, która obejmuje cały szereg nieprzystosowawczych zmian w fenotypie funkcjonalnym komórek śródbłonka związanych ze zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym. Termin ten został zaproponowany w znakomitej pracy przeglądowej Gimbrone i wsp. 17 w celu odróżnienia go od węższego terminu „dysfunkcja śródbłonka”, który zazwyczaj był używany w odniesieniu do nieprawidłowości śródbłonka powodujących zmniejszenie biodostępności tlenku azotu i związane z tym rozluźnienie naczyń. W drzewie naczyniowym występuje znaczna heterogeniczność śródbłonka, na przykład przy porównywaniu tętnic i żył, a także mikronaczyń (w tym dużych tętnic elastycznych i mięśniowych) w porównaniu z mikronaczyniami (w tym naczyń włosowatych, tętniczek i żyłek) i obu dysfunkcja komórek śródbłonka na poziomie makro- i mikrokrążenia przyczynia się do zwiększonego ryzyka sercowo-naczyniowego. W tym przeglądzie omawiamy wpływ dysfunkcji komórek śródbłonka na CVD, ze szczególnym uwzględnieniem pacjentów z CKD. Dokonujemy przeglądu ustaleń dotyczących mechanizmów molekularnych leżących u podstaw dysfunkcji komórek śródbłonka w CKD, a także omawiamy wpływ interwencji farmakologicznych.

ZABURZENIE KOMÓREK ŚRÓDBŁONKA JAKO CZŁOWIEK RYZYKA UKŁADU SERCOWO-NACZYNIOWEGO

1. Dysfunkcja komórek śródbłonka i ryzyko miażdżycy

Warstwa komórek śródbłonka układu naczyniowego zapewnia półprzepuszczalną barierę umożliwiającą regulowaną wymianę płynów, cząsteczek i komórek oraz odgrywa ważną rolę w utrzymaniu zdrowia naczyń (ryc. 2). Dysfunkcja komórek śródbłonka makroangiopatii jest wczesnym zdarzeniem w rozwoju zmian miażdżycowych. Z jednej strony wpływają na to czynniki hemodynamiczne: w obszarach tętnic odpornych na miażdżycę, laminarny przepływ krwi przyczynia się do ochronnego fenotypu komórek śródbłonka. Jednak obszary naczyń tętniczych podatne na miażdżycę są narażone na zaburzony, oscylacyjny przepływ krwi i związane z nim niskie uśrednione w czasie naprężenia ścinające, które indukują stres oksydacyjny, zmiany fenotypowe śródbłonka i zmiany połączeń komórkowych, jak również obrót komórek śródbłonka (jak omówiono bardziej szczegółowo w przeglądzie Gimbrone i wsp.17). Ponadto czynniki zapalne, takie jak cytokiny prozapalne, oxLDL (utleniane białko o małej gęstości), jak również różne czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego, takie jak zaburzenia metaboliczne i palenie tytoniu, przyczyniają się do dysfunkcji komórek śródbłonka. Ponadto nadmierne rozciągnięcie naczyń krwionośnych może wywołać przepuszczalność śródbłonka, reakcje zapalne i stres oksydacyjny.18 Łącznie wyzwala to sygnalizację prozapalną w komórkach śródbłonka z regulacją w górę cytokin prozapalnych (np. IL [interleukina]-1, IL{ {8}}), chemokiny (np. ligand chemokiny motywu CC 2) i cząsteczki adhezji śródbłonka-leukocytów (VCAM{12}} [cząsteczka adhezji komórek naczyniowych 1], ICAM-1 [cząsteczka adhezji międzykomórkowej 1] , P-selektyna), zmniejsza śródbłonkową produkcję miażdżycoprotekcyjnego tlenku azotu i zwiększa przepuszczalność śródbłonka. W rezultacie leukocyty zapalne są rekrutowane, przylegają do objętego stanem zapalnym śródbłonka i naciekają do ściany naczynia, gdzie wraz z nagromadzonymi lipidami przyczyniają się do rozwoju i progresji zmian miażdżycowych.7 Fenotyp chroniący przed miażdżycą śródbłonka jest regulowany przez główne czynniki transkrypcyjne jak KLF (czynnik podobny do Kruppla)-2, KLF{20}} i NRF (czynnik jądrowy erytroidalny 2-czynnik powiązany)-2, podczas gdy NF-κB (czynnik jądrowy-κB ) jest kluczowym czynnikiem transkrypcyjnym napędzającym zapalenie śródbłonka.17 Ponadto komórki śródbłonka wykazują odróżnicowanie i zwiększoną heterogenność podczas progresji miażdżycy, z objawami przejścia śródbłonka w mezenchymę. Przejście śródbłonka do mezenchymalnego charakteryzuje się nabyciem funkcji komórek mezenchymalnych jako produkcji ECM (macierzy pozakomórkowej) i jest napędzane głównie przez czynniki transkrypcyjne Snail, Slug i Twist1. Jego zakres był związany z ciężkością blaszek miażdżycowych w ludzkich tętnicach, 19,20 a badania na zwierzętach badające kluczowe regulatory przejścia śródbłonka do mezenchymalnego sugerowały ważną rolę w progresji blaszek 20 i zwapnieniu, 21, jak omówiono szczegółowo w doskonałej recenzji Souilhol i wsp.22

Warto zauważyć, że dysfunkcja komórek śródbłonka nie tylko przyczynia się do inicjacji, progresji i destabilizacji blaszki miażdżycowej z późniejszym pęknięciem blaszki miażdżycowej, ale także do erozji blaszki miażdżycowej, która, jak się oczekuje, jest odpowiedzialna za jedną trzecią ostrych zespołów wieńcowych. W tym przypadku przewlekła aktywacja śródbłonka o niskim stopniu złośliwości przez na przykład ligandy TLR (receptor toll-like){3}} w połączeniu z apoptozą komórek śródbłonka i katabolizmem składników błony podstawnej może wywołać odłączanie się komórek śródbłonka, a następnie tworzenie skrzepliny na obnażonym obszarze.8

2. Dysfunkcja komórek śródbłonka i ryzyko zakrzepowe

Zdrowa, funkcjonalna warstwa śródbłonka na poziomie makro- i mikronaczyniowym ma kluczowe znaczenie w regulacji hemostazy i zakłóca zarówno pierwotną, jak i wtórną hemostazę, zapobiegając niepożądanej aktywacji i krzepnięciu płytek krwi (ryc. 2). Na poziomie pierwotnej hemostazy śródbłonek wywołuje silne hamowanie płytek krwi poprzez ciągłe wydzielanie tlenku azotu (NO) i prostacykliny, powodując wzrost wewnątrzpłytkowych poziomów odpowiednio cGMP (cykliczny monofosforan guanozyny) i cAMP (cykliczny monofosforan adenozyny).23 Aby zapobiec aktywacja płytek krwi przez zewnątrzkomórkowe ATP i ADP, warstwa śródbłonka wyraża CD39 i CD73, egzonukleazy, które przekształcają ATP i ADP w adenozynę, inhibitor płytek krwi, który poprzez zwiększenie poziomu cAMP w płytkach krwi podnosi próg aktywacji płytek krwi.24 Ponadto śródbłonkowy glikokaliks odpycha płytki krwi poprzez ma ujemny ładunek i jako taki pomaga w zapobieganiu adhezji płytek krwi.25,26 Na poziomie hemostazy wtórnej, w glikokaliksie, proteoglikany siarczanu heparanu wiążą się i promują aktywność ATIII (antytrombina III), silnego inhibitora wielu czynników krzepnięcia w tym trombinę, FIXa, FXa, FXIa i FXIIa.26,27 Ponadto komórki śródbłonka wykazują ekspresję TFPI (inhibitor szlaku czynnika tkankowego), proteazy serynowej, która — jak sama nazwa wskazuje — zakłóca krzepnięcie indukowane przez TF (czynnik tkankowy), a tym samym ogranicza aktywność szlaku zewnętrznego.27 Oprócz TFPI, komórki śródbłonka konstytutywnie eksprymują trombomodulinę, białko związane z błoną, które wychwytuje trombinę z krążenia i po związaniu zwiększa powinowactwo trombiny do antykoagulacyjnego białka C. Wraz z białkiem S aktywowany białko C wyłącza FVa i FVIIIa.27

Pod wpływem zaburzeń metabolizmu lipidów, zapalenia, stresu oksydacyjnego i patofizjologicznego stresu ścinającego rozwija się dysfunkcja komórek śródbłonka, charakteryzująca się osłabieniem właściwości przeciwzakrzepowych i przeciwzapalnych oraz degradacją glikokaliksu. Jednocześnie dysfunkcyjny śródbłonek przyjmuje cechy prozapalne i prozakrzepowe (ryc. 3 i 4).27 W rezultacie zmniejsza się produkcja NO i prostacykliny, podczas gdy sekrecja cząsteczek prozakrzepowych i prozapalnych, takich jak vWF (czynnik von Willebranda) i chemokina z motywem CC ligand 2 wzrasta.27 Ponadto ekspresja trombomoduliny jest silnie obniżona w przypadku dysfunkcji komórek śródbłonka, co skutkuje zmniejszeniem aktywacji białka C, podczas gdy ekspresja TF jest zwiększona, co sprzyja aktywacji krzepnięcia.27 Już we wczesnych stadiach aterogenezy neutrofile pozakomórkowe pułapki są zaangażowane w dysfunkcję komórek śródbłonka i napędzają odpowiedź zakrzepowo-zapalną.28

Podsumowując, te prozakrzepowe i prozapalne odpowiedzi dysfunkcyjnego śródbłonka wymykają się spod kontroli, tworząc błędne koło, w którym postępuje dysfunkcja komórek śródbłonka i utrata integralności naczyń, co powoduje znacznie zwiększone ryzyko zakrzepicy.

3. Dysfunkcja śródbłonka, zmniejszone rozluźnienie naczyń, zwiększona sztywność naczyń i ryzyko sercowo-naczyniowe

Starzenie się, jak również patofizjologiczna przebudowa ściany naczynia przez czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego (np. nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, choroby nerek) indukuje sztywnienie tętnic, co zmniejsza ich podatność i zwiększa ścinanie pulsacyjne oraz nacisk na układ naczyniowy. Na poziomie strukturalnym sztywność tętnic charakteryzuje się odkładaniem kolagenu i degradacją elastyny ​​w ECM.29 Ponadto napięcie komórek mięśni gładkich naczyń (VSMC) i dysfunkcja śródbłonka wpływają na reaktywność naczyń, z upośledzoną zdolnością relaksacyjną VSMC, jak również zmniejszonym śródbłonkiem zależne od wazorelaksacji przyczyniające się do sztywności tętnic. Komórki śródbłonka odgrywają ważną rolę w rozluźnianiu naczyń poprzez wytwarzanie NO przez eNOS (śródbłonkowa syntaza NO; ryc. 2), przy zmniejszonej produkcji i/lub biodostępności NO lub innych substancji rozszerzających naczynia krwionośne, zmniejszających zdolność relaksacji naczyń (ryc. 5).

Złotym standardem ilościowego określania sztywności tętnic jest analiza szybkości przepływu krwi, mierzona jako prędkość fali tętna (PWV, analizowana jako PWV szyjno-udowa lub PWV kostka ramienna). Alternatywnie, kształt krzywej ciśnienia tętniczego (analiza fali tętna) zapewnia wgląd w sztywność tętnic poprzez kwantyfikację wskaźnika augmentacji. Czynność śródbłonka pod względem reakcji rozszerzających naczynia krwionośne można mierzyć inwazyjnie lub nieinwazyjnie w nasierdziowych tętnicach wieńcowych, obwodowych tętnicach przewodowych (analizując rozszerzenie tętnicy ramiennej zależne od przepływu [FMD] jako złoty standard) lub w obrębie naczyń wieńcowych lub naczyń obwodowych ( Ryc. 6). Donoszono, że dysfunkcja śródbłonka obwodowego i wieńcowego koreluje ze sobą,30,32 chociaż inni zgłaszali raczej skromne korelacje między dysfunkcją śródbłonka obwodowego i wieńcowego i sugerowali potencjalne odzwierciedlenie różnych patologii lub łożysk naczyniowych.33 Ponadto, podczas gdy PWV i augmentacja wykazano, że wskaźnik ten dobrze koreluje, nie zawsze tak było w przypadku wskaźnika augmentacji i „wskaźnika reaktywnego przekrwienia” jako nieinwazyjnego odczytu czynnościowego śródbłonka na obwodzie, potencjalnie z powodu wpływu czynników innych niż funkcja śródbłonka na sztywność naczyń.34

Sztywność naczyń jest wczesnym wskaźnikiem prognostycznym choroby niedokrwiennej serca.35 Sztywność naczyń zwiększa obciążenie serca; powoduje większe zapotrzebowanie na energię do wyrzutu serca i wywołuje przerost mięśnia sercowego.29 Ponieważ zwiększona sztywność tętnic jest związana ze zmniejszoną funkcją Windkessela (tj. zmniejszeniem sprężystej zdolności buforowania wymaganej do tłumienia wahań ciśnienia krwi), sztywność tętnic narzuca również zwiększoną pulsacja mikrokrążenia i zwiększone cykliczne rozciąganie komórek śródbłonka. Ostatnio wykazano, że ten ostatni wyzwala wydzielanie białka GAS6 (growth zatrzymanie specyficzne 6) przez komórki śródbłonka z następczą prozapalną sygnalizacją GAS6/Axl w monocytach i ich transformacją do makrofagów i komórek dendrytycznych. Jak pokazano na mysim modelu przewlekłej przebudowy aorty wywołanej przez angiotensynę II, przyczyniło się to następnie do zapalenia naczyń i nerek,36,37 łącząc sztywność tętnic z dalszymi uszkodzeniami narządów końcowych.

Ponieważ dysfunkcja śródbłonka jest wczesnym zdarzeniem w CVD poprzedzającym powikłania makronaczyniowe, również analizy czynnościowe śródbłonka pod kątem regulacji napięcia naczyń były intensywnie badane pod kątem zdolności predykcyjnej ryzyka sercowo-naczyniowego poza tradycyjnymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego. W wielu badaniach dysfunkcja śródbłonka makro- i mikronaczyniowego mogła niezależnie przewidywać incydenty sercowo-naczyniowe u pacjentów zagrożonych chorobą wieńcową.31 Na przykład, w odniesieniu do reaktywności śródbłonka tętnic przewodowych (mikrokrążenia), średnia do niskiej funkcja śródbłonka rejestrowana przez FMD tętnicy ramiennej wiązało się ze zwiększonym ryzykiem incydentów sercowych u pacjentów z chorobą tętnic obwodowych poddawanych zabiegom chirurgii naczyniowej.38 Również u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca dysfunkcja śródbłonka analizowana na podstawie FMD ramienia i promienia wiązała się z przyszłymi incydentami sercowymi lub śmiertelnością.39-41 Inne wykazały, że prawidłowej funkcji śródbłonka rejestrowanej przez pryszczycę ramienia u pozornie zdrowych osób, co skutkuje znacznie wyższym przeżyciem w ciągu 5- roku obserwacji, nawet po uwzględnieniu tradycyjnych czynników ryzyka.42,43 Tak więc dysfunkcja komórek śródbłonka może dostarczyć ważnych informacji na ryzyko sercowo-naczyniowe wykraczające poza tradycyjne czynniki ryzyka. 30 Warto zauważyć, że na tę wartość analizy dysfunkcji śródbłonka dla przewidywania ryzyka sercowo-naczyniowego wydaje się mieć wpływ analizowana kohorta pacjentów, ponieważ inni nie mogli potwierdzić wartości przewidywania ryzyka sercowo-naczyniowego dla analizy dysfunkcji śródbłonka opartej na FMD w kohorcie osób w podeszłym wieku, potencjalnie z powodu zmniejszonej podatności tętnic (tj. zdolności naczyń do rozszerzania się pod wpływem wzrostu ciśnienia) u osób w podeszłym wieku.44 Niemniej jednak badanie to wykazało związek dysfunkcji śródbłonka naczyń obwodowych ze zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym, co omówiono w następnym akapit bardziej szczegółowo.

Cistanche w proszku

4. Dysfunkcja mikrokrążenia i ryzyko sercowo-naczyniowe

Podczas gdy większe tętnice są głównie dotknięte zmianami miażdżycowymi, dysfunkcja układu mikrokrążenia – sieci tętniczek, naczyń włosowatych i żyłek umożliwiających perfuzję tkanek – jest inna. Dysfunkcja mikrokrążenia (MVD) może rozwinąć się na poziomie mikrokrążenia wieńcowego, jak również na obwodzie przy braku lub obecności choroby obturacyjnej większych naczyń. Rozwój MVD jest wieloczynnikowy i może być wynikiem zmian funkcjonalnych lub strukturalnych lub ich kombinacji, w zależności od choroby podstawowej. Jeśli chodzi o zmiany czynnościowe, u podstaw MVD leżą upośledzone reakcje rozszerzające naczynia krwionośne — przynajmniej częściowo zależne od śródbłonka. Ponadto wzrost poziomu substancji zwężających naczynia w połączeniu ze zwiększoną reakcją na te bodźce jest powiązany z MVD, przyczyniając się do występowania skurczów naczyń. Zmiany strukturalne związane z MVD obejmują zwężenie światła naczyń mikrokrążenia z powodu niekorzystnej przebudowy naczyń i zwłóknienia okołonaczyniowego; kompresja mikronaczyniowa; rozrzedzenie mikrokrążenia powodujące utratę spójnych drzew mikrokrążenia (naczyń włosowatych, małych tętniczek i żyłek); oraz mikroembolizacja materiału miażdżycowego i zakrzepowego.45–48

Jeśli chodzi o dysfunkcję śródbłonka makronaczyniowego, również dysfunkcja śródbłonka mikronaczyniowego jest związana z ryzykiem sercowo-naczyniowym.49 Tak było na przykład w prospektywnym badaniu populacyjnym, w którym dysfunkcja śródbłonka naczyń obwodowych – ale nie analiza funkcji śródbłonka za pośrednictwem FMD w tętnicach przewodowych — skorelowane z incydentami sercowo-naczyniowymi (zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub zgon) u pacjentów w podeszłym wieku podczas 5-letniej obserwacji, nawet poza głównymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego z oceny ryzyka Framingham.44 W ten sam sposób dysfunkcja śródbłonka naczyń obwodowych była predyktorem niedokrwienia serca w porównaniu z innymi skalami ryzyka. Ponadto dysfunkcja śródbłonka tętniczek siatkówki była niezależnym predyktorem MACE u pacjentów z chorobą wieńcową lub z wysokim ryzykiem choroby wieńcowej.51

Również w przypadku niewydolności serca zarówno pacjenci z niewydolnością serca z obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory, jak i pacjenci z niewydolnością serca z zachowaną frakcją wyrzutową mają dysfunkcję mikrokrążenia. W niewydolności serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory analiza funkcji śródbłonka naczyń obwodowych wiązała się ze zwiększoną częstością incydentów związanych z HF.52 U pacjentów z niewydolnością serca z zachowaną frakcją wyrzutową występuje zarówno dysfunkcja dużych naczyń, jak i mikronaczyń.53 Ponadto wykazują zmniejszenie gęstości mikrokrążenia serca54, jak również wzrost markerów dysfunkcji komórek śródbłonka w biopsjach mięśnia sercowego, w tym regulację w górę cząsteczek adhezyjnych śródbłonka (E-selektyna, ICAM{5}}), regulatorów prooksydacyjnych (NOX{{ 7}}) i rozprzęganie eNOS.55 Zaproponowano, że dysfunkcja mikrokrążenia wieńcowego przyczynia się do sztywnienia ściany serca i dysfunkcji rozkurczowej w niewydolności serca u pacjentów z zachowaną frakcją wyrzutową. Jednak kwestia, czy wiąże się to z rzeczywistym związkiem przyczynowym, czy raczej związkiem nieprzyczynowym między dysfunkcją mikrokrążenia wieńcowego a niewydolnością serca z zachowaną frakcją wyrzutową, pozostaje przedmiotem dyskusji. CVD, w odniesieniu do którego odsyłamy do znakomitej niedawno opublikowanej recenzji Del Buono i wsp.46

Ekstrakt Herba Cistanche i Cistanche

5. Dysfunkcja komórek śródbłonka i starzenie się naczyń

Dysfunkcja komórek śródbłonka ze zmniejszoną zdolnością rozszerzania naczyń śródbłonka, zwiększonym stanem zapalnym i przepuszczalnością oraz zwiększonymi właściwościami prozakrzepowymi, wszystkie opisane powyżej, jest ważną cechą charakterystyczną starzenia się naczyń. Dysfunkcja komórek śródbłonka jest obserwowana nie tylko w makrokrążeniu, ale także przyczynia się do dysfunkcji mikrokrążenia wraz z wiekiem. Starzenie się naczyń charakteryzuje się ponadto zmianami funkcjonalnymi i strukturalnymi ściany naczynia i przydanek w wyniku procesów np. zapalenia, zwapnienia naczyń i przebudowy ECM, które dodatkowo przyczyniają się do zwiększonej sztywności naczyń i ryzyka sercowo-naczyniowego.58

BIBLIOGRAFIA

1. Inker LA, Astor BC, Fox CH, Isakova T, Lash JP, Peralta CA, Kurella Tamura M, Feldman HI. Amerykański komentarz KDOQI do wytycznych praktyki klinicznej KDIGO z 2012 r. dotyczących oceny i postępowania w CKD. Am J Choroba nerek. 2014;63:713–735. doi: 10.1053/j.ajkd.2014.01.416

2. Hill NR, Fatoba ST, Oke JL, Hirst JA, O-Callaghan CA, Lasserson DS, Hobbs FDR. Globalna częstość występowania przewlekłej choroby nerek – przegląd systematyczny i metaanaliza. PLoS Jeden. 2016;11:e0158765. doi: 10.1371/journal.pone.0158765

3. Thompson S, James M, Wiebe N, Hemmelgarn B, Manns B, Klarenbach S, Tonelli M; Alberta Sieć Chorób Nerek. Przyczyna zgonu u pacjentów z upośledzoną czynnością nerek. J Am Soc Nephrol. 2015;26:2504–2511. doi: 10.1681/ASN.2014070714

4. Roberts MA, Polkinghorne KR, McDonald SP, Ierino FL. Sekularne trendy w śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych pacjentów dializowanych w porównaniu z populacją ogólną. Am J Choroba nerek. 2011;58:64–72. doi: 10.1053/j.ajkd.2011.01.024

5. van der Velde M, Matsushita K, Coresh J, Astor BC, Woodward M, Levey A, de Jong P, Gansevoort RT, Matsushita K, Coresh J i in.; Konsorcjum Prognozy Przewlekłych Chorób Nerek. Niższa szacowana szybkość przesączania kłębuszkowego i wyższa albuminuria są związane ze śmiertelnością ogólną i sercowo-naczyniową. Wspólna metaanaliza kohort populacji wysokiego ryzyka. Nerki Int. 2011;79:1341–1352. doi 10.1038/ki.2010.536

6. Jankowski J, Floege J, Fliser D, Bohm M, Marx N. Choroba sercowo-naczyniowa w przewlekłej chorobie nerek: spostrzeżenia patofizjologiczne i opcje terapeutyczne. Krążenie. 2021;143:1157–1172. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.050686

7. Weber C, Noels H. Miażdżyca: aktualna patogeneza i możliwości terapeutyczne. Nat Med. 2011;17:1410–1422. doi: 10.1038/nm.2538

8. Quillard T, Franck G, Mawson T, Folco E, Libby P. Mechanizmy erozji blaszek miażdżycowych. Curr Opin Lipidol. 2017;28:434–441. doi: 10.1097/MOL.0000000000000440

9. Betrui A, Martinez-Alonso M, Arcidiacono MV, Cannata-Andia J, Pascual J, Valdivielso JM, Fernández E; Śledczy z badania NEFRONA. Częstość występowania subklinicznej miażdżycy i związanych z nią czynników ryzyka w przewlekłej chorobie nerek: badanie NEFRONA. Przeszczep tarczy nefrolowej. 2014;29:1415–1422. doi 10.1093/ndt/gfu038

10. Valdivielso JM, Rodríguez-Puyol D, Pascual J, Barrios C, BermúdezLópez M, Sánchez-Niño MD, Pérez-Fernández M, Ortiz A. Miażdżyca tętnic w przewlekłej chorobie nerek: więcej, mniej lub po prostu inna?. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019;39:1938–1966. doi: 10.1161/ATVBAHA.119.312705

11. Gracia M, Betrui A, Martinez-Alonso M, Arroyo D, Abajo M, Fernández E, Valdivielso JM; Śledczy NEFRONA. Predyktory subklinicznej progresji miażdżycy w ciągu 2 lat u pacjentów z różnymi stadiami CKD. Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11:287–296. doi: 10.2215/CJN.01240215

12. Anavekar NS, McMurray JJV, Velazquez EJ, Solomon SD, Kober L, Rouleau JL, White HD, Nordlander R, Maggioni A, Dickstein K i in. Związek między dysfunkcją nerek a wynikami sercowo-naczyniowymi po zawale mięśnia sercowego. N angielski J Med. 2004;351:1285-1295. doi: 10.1056/NEJMoa041365

13. Myerburg RJ, Junttila MJ. Nagła śmierć sercowa spowodowana chorobą niedokrwienną serca. Krążenie. 2012;125:1043–1052. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.023846

14. Haider AW, Larson MG, Benjamin EJ, Levy D. Zwiększona masa i przerost lewej komory są związane ze zwiększonym ryzykiem nagłej śmierci. J Am Coll Cardiol. 1998;32:1454-1459. doi: 10,1016/s0735-1097(98)00407-0

15. Glassock RJ, Pecoits-Filho R, Barberato SH. Guz lewej komory w przewlekłej chorobie nerek i ESRD. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4:S79-S91. doi: 10.2215/CJN.04860709

16. Middleton R, Parfrey PS, Foley RN. Przerost lewej komory u pacjenta z chorobą nerek. J Am Soc Nephrol. 2001;12:1079–1084. doi 10.1681/ASN.V1251079

17. Gimbrone MA Jr, Garcia-Cardena G. Dysfunkcja komórek śródbłonka i patobiologia miażdżycy. Circ Res. 2016;118:620–636. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.115.306301

18. Meza D, Musmacker B, Steadman E, Stransky T, Rubenstein DA, Yin W. Odpowiedzi biomechaniczne komórek śródbłonka zależą zarówno od naprężenia ścinającego płynu, jak i od naprężenia rozciągającego. Cell Mol Bioeng. 2019;12:311–325. doi 10.1007/s12195-019-00585-0

19. Evrard SM, Lecce L, Michelis KC, Nomura-Kitabayashi A, Pandey G, Purushothaman KR, d'Escamard V, Li JR, Hadri L, Fujitani K i in. Przejście śródbłonka do mezenchymalnego jest powszechne w zmianach miażdżycowych i wiąże się z niestabilnością blaszki miażdżycowej. Nat Komuna. 2016;7:11853. doi: 10.1038/ncomms11853

20. Chen PY, Qin L, Baeyens N, Li G, Afolabi T, Budatha M, Tellides G, Schwartz MA, Simons M. Przejście śródbłonka do mezenchymalnego napędza postęp miażdżycy. J Clin Invest. 2015;125:4514–4528. doi: 10.1172/JCI82719

21. Bostrom KI, Yao J, Guihard PJ, Blazquez-Medela AM, Yao Y. Przejście śródbłonka mezenchymalnego w zwapnieniu zmian miażdżycowych. Miażdżyca tętnic. 2016;253:124–127. doi 10.1016/j.miażdżyca.2016.08.046

22. Souilhol C, Harmsen MC, Evans PC, Krenning G. Śródbłonkowo-mezenchymalne przejście w miażdżycy. Kardiowasc Res. 2018;114:565–577. doi: 10.1093/cvr/cvx253

23. Mitchell JA, Ali F, Bailey L, Moreno L, Harrington LS. Rola tlenku azotu i prostacykliny jako hormonów wazoaktywnych uwalnianych przez śródbłonek. Ekspedycja. 2008;93:141–147. doi: 10.1113/expphysiol.2007.038588

24. Johnston-Cox HA, Ravid K. Adenozyna i płytki krwi. Sygnał purynergiczny. 2011;7:357–365. doi: 10,1007/s11302-011-9220-4

25. Urodzony GV, Palinski W. Niezwykle wysokie stężenia kwasów sialowych na powierzchni śródbłonka naczyń. Br J Exp Pathol. 1985;66:543–549.

26. Reitsma S, Slaaf DW, Vink H, van Zandvoort MAMJ, oude Egbrink MGA. Śródbłonkowy glikokaliks: skład, funkcje i wizualizacja. Łuk Pfugera. 2007;454:345–359. doi 10.1007/s00424-007-0212-8

27. Yau JW, Teoh H, Verma S. Kontrola komórek śródbłonka zakrzepicy. Zaburzenia sercowo-naczyniowe BMC. 2015;15:130. doi: 10,1186/s12872-015-0124-z

28. Döring Y, Soehnlein O, Weber C. Zewnątrzkomórkowe pułapki neutrofili w miażdżycy tętnic i zakrzepicy miażdżycowej. Circ Res. 2017;120:736–743. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.116.309692

29. Zieman SJ, Melenovsky V, Kass DA. Mechanizmy, patofizjologia i terapia sztywności tętnic. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005;25:932– 943. doi 10.1161/01.ATV.0000160548.78317.29

30. Flammer AJ, Anderson T, Celermajer DS, Creager MA, Deanfield J, Ganz P, Hamburg NM, Lüscher TF, Shechter M, Taddei S, et al. Ocena funkcji śródbłonka: od badań do praktyki klinicznej. Krążenie. 2012;126:753–767. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.093245

31. Alexander Y, Osto E, Schmidt-Trucksass A, Shechter M, Trifunovic D, Duncker DJ, Aboyans V, Back M, Badimon L, Cosentino F i in. Funkcja śródbłonka w medycynie sercowo-naczyniowej: dokument konsensusowy grup roboczych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego ds. miażdżycy tętnic i biologii naczyń, chorób aorty i naczyń obwodowych, patofizjologii i mikrokrążenia wieńcowego oraz zakrzepicy. Kardiowasc Res. 2021;117:29–42. doi: 10.1093/cvr/cvaa085

32. Lerman A, Zeiher AM. Funkcja śródbłonka: zdarzenia sercowe. Krążenie. 2005;111:363–368. doi 10.1161/01.CIR.0000153339.27064.14

33. Schnabel RB, Schulz A, Wild PS, Sinning CR, Wilde S, Eleftheriadis M, Herkenhoff S, Zeller T, Lubos E, Lackner KJ i in. Nieinwazyjny pomiar funkcji naczyń w społeczności: relacje przekrojowe i porównanie metod. Obrazowanie Circ Cardiovasc. 2011;4:371–380. doi: 10.1161/CIRCIMAGING.110.961557

34. Perrault R, Omelchenko A, Taylor CG, Zahradka P. Ustalenie wymienności parametrów sztywności tętnic, ale nie parametrów funkcji śródbłonka u osób zdrowych. Zaburzenia sercowo-naczyniowe BMC. 2019;19:190. doi: 10,1186/s12872-019-1167-3

35. Bonarjee VVS. Sztywność tętnic: marker prognostyczny w chorobie niedokrwiennej serca. Dostępne metody i zastosowanie kliniczne. Przód układu sercowo-naczyniowego Med. 2018;5:64. doi: 10.3389/fcvm.2018.00064

36. Van Beusecum JP, Barbaro NR, Smart CD, Patrick DM, Loperena R, Zhao S, de la Visitacion N, Ao M, Xiao L, Shibao CA i in. Specyficzne dla zatrzymania wzrostu-6 i Axl koordynują zapalenie i nadciśnienie. Circ Res. 2021;129:975–991. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.121.319643

37. Chen W, Van Beusecum JP, Xiao L, Patrick DM, Ao M, Zhao S, Lopez MG, Billings FT, Cavinato C, Caulk AW i in. Rola Axl w stanach zapalnych i uszkodzeniach narządów docelowych w wyniku nadciśnieniowej przebudowy aorty. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2022;323:H917-H933. doi: 10.1152/ajpheart.00253.2022

38. Huang AL, Silver AE, Shvenke E, Schopfer DW, Jahangir E, Titas MA, Shpilman A, Menzoian JO, Watkins MT, Raffetto JD i in. Wartość predykcyjna przekrwienia reaktywnego dla incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą tętnic obwodowych poddawanych zabiegom chirurgii naczyniowej. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27:2113–2119. doi: 10.1161/ATVBAHA.107.147322

39. Fischer D, Rossa S, Landmesser U, Spiekermann S, Engberding N, Hornig B, Drexler H. Dysfunkcja śródbłonka u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca jest niezależnie związana ze zwiększoną częstością hospitalizacji, przeszczepów serca lub zgonów. Eur Heart J. 2005;26:65–69. doi: 10.1093/eurheartj/ehi001

40. Meyer B, Mörtl D, Strecker K, Hülsmann M, Kulemann V, Neunteufl T, Pacher R, Berger R. Rozszerzenie naczyń zależne od przepływu przewiduje rokowanie u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca: porównanie z peptydem natriuretycznym typu B. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1011–1018. doi 10.1016/j.jacc.2005.04.060

41. Katz SD, Hryniewicz K, Hriljac I, Balidemaj K, Dimayuga C, Hudaihed A, Yasskiy A. Dysfunkcja śródbłonka naczyń i ryzyko zgonu u pacjenta z przewlekłą niewydolnością serca. Krążenie. 2005;111:310–314. doi 10.1161/01.CIR.0000153349.77489.CF

42. Yeboah J, Crouse JR, Hsu FC, Burke GL, Herrington DM. Rozszerzenie zależne od przepływu w ramieniu przewiduje incydenty sercowo-naczyniowe u osób starszych: badanie dotyczące zdrowia układu sercowo-naczyniowego. Krążenie. 2007;115:2390–2397. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.678276

43. Yeboah J, Folsom AR, Burke GL, Johnson C, Polak JF, Post W, Lima JA, Crouse JR, Herrington DM. Wartość predykcyjna rozszerzenia zależnego od przepływu w ramieniu dla incydentów sercowo-naczyniowych w badaniu populacyjnym: wieloetniczne badanie miażdżycy. Krążenie. 2009;120:502–509. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.864801

44. Lind L, Berglund L, Larsson A, Sundström J. Funkcja śródbłonka w tętnicach oporowych i przewodowych oraz 5-roczne ryzyko chorób sercowo-naczyniowych. Krążenie. 2011;123:1545–1551. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.984047

45. Vancheri F, Longo G, Vancheri S, Henein M. Dysfunkcja mikrokrążenia wieńcowego. J Clin Med. 2020;9:2880. doi: 10.3390/jcm9092880

46. ​​Del Buono MG, Montone RA, Camili M, Carbone S, Narula J, Lavie CJ, Niccoli G, Crea F. Dysfunkcja mikrokrążenia wieńcowego w całym spektrum chorób sercowo-naczyniowych: przegląd stanu techniki JACC. J Am Coll Cardiol. 2021;78:1352–1371. doi 10.1016/j.jacc.2021.07.042

47. Ehling J, Babickova J, Gremse F, Klinkhammer BM, Baetke S, Knuechel R, Kiessling F, Floege J, Lammers T, Boor P. Ilościowe mikrokomputerowe obrazowanie dysfunkcji naczyń w postępujących chorobach nerek. J Am Soc Nephrol. 2016;27:520–532. doi 10.1681/ASN.2015020204

48. Prommer HU, Maurer J, von Websky K, Freise C, Sommer K, Nasser H, Samapati R, Reglin B, Guimaraes P, Pries AR, et al. Przewlekła choroba nerek indukuje ogólnoustrojową mikroangiopatię, niedotlenienie tkanek i dysfunkcyjną angiogenezę. Przedstawiciel nauki 2018;8:5317. doi: 10,1038/s41598-018-23663-1

49. Querfeld U, Mak RH, Pries AR. Choroba mikronaczyniowa w przewlekłej chorobie nerek: podstawa góry lodowej we współwystępowaniu chorób sercowo-naczyniowych. Clin Sci (Londyn). 2020;134:1333–1356. doi 10.1042/CS20200279

50. Matsuzawa Y, Sugiyama S, Sugamura K, Nozaki T, Ohba K, Konishi M, Matsubara J, Sumida H, Kaikita K, Kojima S i in. Cyfrowa ocena funkcji śródbłonka i choroby niedokrwiennej serca u kobiet. J Am Coll Cardiol. 2010;55:1688–1696. doi 10.1016/j.jacc.2009.10.073

51. There JD, Al-Fiadh AH, Amirul Islam FM, Patel SK, Burrell LM, Wong TY, Farouque O. Upośledzona funkcja mikrokrążenia siatkówki przewiduje długoterminowe zdarzenia niepożądane u pacjentów z chorobami układu krążenia. Kardiowasc Res. 2021;117:1949–1957. doi: 10.1093/cvr/cvaa245

52. Fujisue K, Sugiyama S, Matsuzawa Y, Akiyama E, Sugamura K, Matsubara J, Kurokawa H, Maeda H, Hirata Y, Kusaka H, ​​et al. Prognostyczne znaczenie dysfunkcji śródbłonka naczyń obwodowych w niewydolności serca z obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory. Okólnik J. 2015;79:2623–2631. doi: 10.1253/około.CJ-15-0671

53. Maréchaux S, Samson R, van Belle E, Breyne J, de Monte J, Dédrie C, Chebai N, Menet A, Banfi C, Bouabdallaoui N, et al. Funkcja śródbłonka naczyniowego i mikronaczyniowego w niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową. Awaria karty J. 2016;22:3–11. doi: 10.1016/j.cardfail.2015.09.003

54. Mohammed SF, Hussain S, Mirzoyev SA, Edwards WD, Maleszewski JJ, Redfield MM. Rozrzedzenie mikrokrążenia wieńcowego i zwłóknienie mięśnia sercowego w niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową. Krążenie. 2015;131:550– 559. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.009625

55. Franssen C, Chen S, Unger A, Korkmaz HI, De Keulenaer GW, Tschöpe C, Leite-Moreira AF, Musters R, Niessen HWM, Linke WA i in. Aktywacja śródbłonka zapalnego mikrokrążenia mięśnia sercowego w niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową. Awaria serca JACC. 2016;4:312–324. doi: 10.1016/j.jchf.2015.10.007

56. D'Amario D, Migliaro S, Borovac JA, Restivo A, Vergallo R, Galli M, Leone AM, Montone RA, Niccoli G, Aspromonte N i in. Dysfunkcja mikrokrążenia w niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową. fizjoterapeuta. 2019;10:1347. doi: 10.3389/Phys.2019.01347

57. Cornuault L, Rouault P, Duplàa C, Couffinhal T, Renault MA. Dysfunkcja śródbłonka w niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową: jakie są dowody eksperymentalne? fizjoterapeuta. 2022;13:906272. doi: 10.3389/Phys.2022.906272

58. Harvey A, Montezano AC, Alves Lopes R, Rios F, Touyz RM. Zwłóknienie naczyń w starzeniu i nadciśnieniu: mechanizmy molekularne i implikacje kliniczne. Can J Cardiol. 2016;32:659–668. doi 10.1016/j.cjca.2016.02.070

Constance CFMJ Baaten, Sonja Vondenhoff, Heidi Noels