Abstrakcyjny

Okołonerkową tkankę tłuszczową, jedną z mas tłuszczowych otaczających nerki, można uzyskać od zdrowych dawców podczas przeszczepu nerki. Okołonerkowa tkanka tłuszczowa była znana tylko jako tkanka łączna chroniąca nerki i nerkowe naczynia krwionośne przed zewnętrzną stymulacją fizyczną. Jednak ostatnio tkankę tłuszczową zaczęto uważać za narząd wydzielania wewnętrznego, a obecnie uważa się, że okołonerkowa tkanka tłuszczowa ma bezpośredni wpływ na choroby metaboliczne. Charakterystyka okołonerkowej tkanki tłuszczowej od zdrowego dawcy jest następująca: (Ⅰ) Istnieje duża liczba brunatnych komórek tłuszczowych (70–80 procent całości), (Ⅱ) Większość brunatnych komórek tłuszczowych jest nieaktywna w komórce spoczynkowej cyklu, (Ⅲ) Czynnikami aktywującymi są stała ekspozycja na niską temperaturę, hormony, czynniki przerzutowe i czynniki środowiskowe, (Ⅳ) Anatomicznie duża liczba brunatnych komórek tłuszczowych jest rozmieszczona blisko nadnerczy, (Ⅴ) Komórki beżowe, wytwarzane przekształcając białe adipocyty w adipocyty brązowe, są wysoce aktywne, (Ⅵ) Aktywowane komórki wydzielają BATokiny oraz (Ⅶ) Efektywność energetyczna jest wysoka. Pomimo tych zalet cała okołonerkowa tkanka tłuszczowa pobrana od zdrowego dawcy jest spalana jako odpad medyczny. Z myślą o jego zastosowaniu, w niniejszym przeglądzie omówiono adipocyty brunatne i komórki beżowe w okołonerkowej tkance tłuszczowej od zdrowego dawcy i zaproponowano możliwości ich zastosowania klinicznego.

Słowa kluczowe

okołonerkowy; tkanka tłuszczowa; zdrowy dawca; brązowe adipocyty; beżowe komórki;Korzyści z ekstraktu Cistanche

Kliknij tutaj, aby uzyskaćwpływ korzyści Cistanche na nerki

Okołonerkowa tkanka tłuszczowa

Istnieją trzy rodzaje tłuszczu otaczające nerki: tłuszcz okołonerkowy, tłuszcz zatokowy i tłuszcz okołonerkowy. Tłuszcz okołonerkowy znajduje się poza błoną nerkową i składa się z tłuszczu białego [1]. Tłuszcz zatok nerkowych jest rozprowadzany wokół naczyń nerkowych, jest obecny w błonie nerkowej i zwiększa się wraz z otyłością. Tłuszcz okołonerkowy znajduje się w jamie zaotrzewnowej i jest uważany za prostą tkankę łączną, która chroni nerkę i naczynia nerkowe przed zewnętrznymi bodźcami fizycznymi (ryc. 1A) [1].

Rycina 1. Charakterystyka okołonerkowej tkanki tłuszczowej. (A) Anatomiczne umiejscowienie okołonerkowej tkanki tłuszczowej, (B) Tkanka okołonerkowa złożona z typów komórek tłuszczowych, (C) Termogeneza brązowego adipocytu do spalania kalorii, (D) Adipokiny wydzielane przez brązowe, białe i beżowe adipocyty oraz (E) Induktory brązowienia do transformacji białych adipocytów w komórkę beżową.

Niemniej jednak, biorąc pod uwagę, że tkanka tłuszczowa jest uważana za narząd wydzielania wewnętrznego, który wydziela różne adipokiny, a nie tylko magazynuje energię, uważa się, że okołonerkowa tkanka tłuszczowa bezpośrednio wpływa na choroby metaboliczne, takie jak cukrzyca, otyłość i nieprawidłowości sercowo-naczyniowe [2]. Jako narząd wydzielania wewnętrznego okołonerkowa tkanka tłuszczowa zawiera dużą liczbę adipocytów brunatnych [3] oraz silnie aktywowane komórki beżowe, powstające w wyniku transformacji białych adipocytów [4]. Dlatego okołonerkowa tkanka tłuszczowa jest uważana za bardzo przydatne źródło komórek do celów terapeutycznych.

Jednak cała okołonerkowa tkanka tłuszczowa pobrana od zdrowych dawców podczas przeszczepu nerki jest spalana jako odpad medyczny. Aby zwiększyć możliwości jej zastosowania klinicznego, w artykule dokonano przeglądu charakterystyki i potencjalnych zastosowań okołonerkowej tkanki tłuszczowej.

Typy adipocytów w okołonerkowej tkance tłuszczowej

Adipocyty tworzące okołonerkową tkankę tłuszczową, podobnie jak inne tkanki tłuszczowe, dzielą się głównie na krwinki białe i komórki brązowe (ryc. 1B). Białe adipocyty magazynują energię w postaci trójglicerydów, które podczas postu rozkładane są na kwasy tłuszczowe i glicerol. Wpływają na apetyt i wrażliwość na insulinę w taki sam sposób, jak narządy wydzielania wewnętrznego, wydzielając cząsteczki podobne do hormonów, takie jak leptyna i lipokalina. Jednocześnie brązowe adipocyty utrzymują temperaturę ciała, uwalniając energię chemiczną w postaci ciepła poprzez szlak, w którym pośredniczy białko rozprzęgające 1 (UCP1), mechanizm obronny przed hipotermią (ryc. 1C) [6,7].

Histologicznie adipocyty mają jednolity kształt oddzielony cienkimi przerwami kolagenowymi. W białych adipocytach cytoplazma jest wypychana na brzeg przez ciśnienie kropelek tłuszczu. Tymczasem jądro jest małe i cienkie, owalne i przesunięte na bok z dużą kroplą tłuszczu pośrodku (ryc. 1B(b)) [8]. Brązowe adipocyty są mniejsze i zawierają dużo kropelek tłuszczu (ryc. 1B(a)) [3]. Gdy białe adipocyty mają wysoką ekspresję UCP1 i wiele małych kropelek tłuszczu, nazywane są komórkami beżowymi (ryc. 1B(c)) [9l.]. Komórki beżowe są innego pochodzenia niż brązowe adipocyty, ale mają taką samą funkcję energochłonną jak kalorie; dlatego mają wartość kliniczną.

znormalizowany Cistanche

Korzyści z brązowej tkanki tłuszczowej

Główną rolą brunatnej tkanki tłuszczowej jest utrzymywanie stałej temperatury ciała poprzez wytwarzanie ciepła; generując 300 kcal i zużywając 50 g brunatnej tkanki tłuszczowej (ryc. 1C) [10]. Spalające kalorie działanie brunatnej tkanki tłuszczowej może znaleźć zastosowanie w leczeniu otyłości i insulinooporności, czyli zaburzeń metabolicznych spowodowanych nadmiernym gromadzeniem energii.

Kiedy brązowe adipocyty są aktywowane, glukoza i kwasy tłuszczowe są wydajnie usuwane z krwi; glukoza we krwi jest eliminowana poprzez aktywację 3-receptorów adrenergicznych na brunatnej błonie adipocytów, po czym następuje zwiększona synteza transportera glukozy 1 (GLUT1), transportera glukozy, przez cykliczny monofosforan adenozyny (cAMP) w cytoplazmie [11]. Triglicerydy osocza są usuwane poprzez aktywację proteaz lipoproteinowych oraz CD36 wydzielane przez adipocyty brunatne [12]. Zatem aktywacja adipocytów brunatnych może skutecznie poprawić wrażliwość na insulinę i wydatek energetyczny oraz zmniejszyć masę ciała.

Do niedawna uważano, że brunatna tkanka tłuszczowa nie występuje u ludzi na wszystkich etapach od niemowlęctwa do dorosłości. Jednak wraz z rozwojem urządzeń do pomiaru aktywności metabolicznej (pozytonowa tomografia emisyjna fluoru-18-fluorodeoksyglukozy (18F-FDG-PET)/tomografia komputerowa (CT)) stwierdzono, że brunatna tkanka tłuszczowa jest obecna w tkankach termoczułych u dorosłych [ 13]. W szczególności stwierdzono dużą ilość brunatnej tkanki tłuszczowej wokół nerki, która jest wysoce aktywna [14]. W naszych trwających wstępnych eksperymentach zachowaliśmy 302 obwodowe tkanki tłuszczowe; średnia masa dawców nerki wynosiła 229,19 ± 136,53 g, a średni wiek 32,98 ± 9,94 lat. Używając 17 próbek, zmierzyliśmy rozmieszczenie brązowego tłuszczu i stwierdziliśmy, że jest on obecny w 10-60 procentach (v/v) tkanki. Występowały istotne indywidualne różnice w objętości brunatnej tkanki tłuszczowej.

Brązowa tkanka tłuszczowa jako generator ciepła

Organellami zaangażowanymi w produkcję energii są mitochondria, a energia chemiczna i cieplna jest generowana przez dwa kanały w wewnętrznej błonie mitochondrialnej. Protony opuszczają mitochondria szlakiem przenoszenia elektronów, powodując różnicę potencjałów; energia chemiczna (ATP) jest generowana, gdy protony wchodzą przez kompleks syntezy ATP, a energia cieplna jest generowana, gdy protony wchodzą na szlak UCP1, aktywując utlenianie kwasów tłuszczowych w mitochondriach (ryc. 1C) [15].

Tłuszcz brunatny to specjalna tkanka, której używamy do przystosowania się do zimna. Pod wpływem niskich temperatur nerwy współczulne wydzielają katecholaminy (zwłaszcza noradrenalinę), a ich receptory (3-receptory adrenergiczne) ulegają aktywacji. Następnie aktywowany jest UCP1 w wewnętrznej błonie mitochondrialnej. Geny związane z temperaturą w brązowych adipocytach są stale aktywne, gdy doświadczamy regularnych różnic temperatur, ale beżowe komórki pochodzące z białych adipocytów są aktywowane tylko wtedy, gdy doświadczamy ekspozycji na niską temperaturę [16].

Suplement Cistanche

Tkanka tłuszczowa brunatna jako narząd wydzielania wewnętrznego

Aktywowane adipocyty brunatne wydzielają substancje poprzez szlaki hormonalne, które wpływają na inne tkanki metaboliczne (mięśnie ruchowe) oraz regulują metabolizm energetyczny [4] i stany zapalne [17]. Substancje wydzielane przez brunatną tkankę tłuszczową nazywane są adipokinami brunatnej tkanki tłuszczowej (BAT) lub BATokinami i są wydzielane przez szlaki autokrynne, parakrynne, obwodowe i hormonalne (ryc. 1D) [18].

Substancje wydzielane autokrynnie i obwodowo to NGF, FGF2 i VEGF-A, które biorą udział we wzroście adipocytów brunatnych, unaczynieniu, neutralizacji i procesach przepływu krwi; substancje te odgrywają rolę w aktywacji brązowych adipocytów pod wpływem zimnego otoczenia. Substancjami wydzielanymi przez układ hormonalny są IGF1 i FGF21. IGF1 odgrywa rolę w zmniejszaniu stężenia glukozy we krwi. FGF21 wzrasta we krwi w niskich temperaturach poprzez aktywację brązowych adipocytów [20], bierze udział w brązowieniu białych adipocytów [21] oraz reguluje metabolizm energetyczny poprzez szlak kataboliczny lipoprotein [22]. Przeanalizowaliśmy stężenia NGF, FGF2, VEGF-A, IGF1 i FGF21 w 10 obwodowej tkance tłuszczowej. Zgodnie z instrukcjami producenta, 25 g każdej tkanki przyjęto jako objętość początkową i uzyskano frakcję naczyniową zrębu (SVF) za pomocą zestawu ręcznego (zestaw Ustem, Ustem Biomedical, Seoul, Korea). Końcowa objętość produktu wynosiła 1 ml, a NGF 3,56±0,25 pg/ml, FGF2 230,27±167,24 pg/ml, VEGF-A 7,50±5,95 pg/ml, IGF1 2830,85± Oznaczono 5201,98 pg/ml i FGF21 3,36±0,19 pg/ml. fGF2, VEGF-A i IGF1 wykazywały znaczące różnice indywidualne, podczas gdy NGF i FGF21 wykazywały względnie jednolitą wydajność.

Brązowa tkanka tłuszczowa również odgrywa rolę w odpowiedzi zapalnej. Przeciwzapalne BATokiny wydzielane bezpośrednio przez brązowe/beżowe adipocyty to SLIT2-C, VEGFA, IGF{2}}, FGF21, CXCL14, L-PGDS, folistatyna, IL6 i GDF15 [17]. Ponadto, gdy rozwija się mikrośrodowisko zapalne (np. otyłość), zwiększa się naciekanie makrofagów i innych komórek odpornościowych do tkanki tłuszczowej. Komórki odpornościowe wydzielają głównie cytokiny prozapalne, które hamują „przejście białego adipocytu w beżowy adipocyt” i promują „wybielanie brązowego adipocytu”. Fenotypowo wybielone brązowe adipocyty wydzielają prozapalne BATokiny, takie jak Chemerin, IGF{11}}, CX3CL1, RBP4, TNF, GDF8, ET-1, IL6, IL1 i MCP1 [17]. Wybielone adipocyty brunatne mają zmniejszoną aktywność termogeniczną i zmniejszoną zdolność wydatkowania energii, tracąc w ten sposób fizjologiczną skuteczność adipocytów brunatnych.

Brązowa otyłość jest również związana z krążącymi egzosomalnymi miRNA. wydzielanie egzosomalnych mikroRNA przez BAT hamuje transkrypcję. Kiedy BAT przeszczepiono myszom pozbawionym enzymu dicer przetwarzającego miRNA, który wytwarza mikroRNA, zaobserwowano różne typy mikroRNA, zmniejszono tolerancję glukozy [23] i wiadomo, że miR -92 jest związany z wychwytem glukozy u brązowych tłuszcz [24].

Cistanche ziołowe

BIBLIOGRAFIA

1. Liu, BX; Słońce, W.; Kong, XQ Tłuszcz okołonerkowy: wyjątkowa podkładka tłuszczowa i potencjalny cel dla chorób sercowo-naczyniowych. Angiologia 2019, 70, 584–593.

2. Fang, Y.; Xu, Y.; Yang, Y.; Liu, C.; Zhao, D.; Ke, J. Związek między grubością tkanki tłuszczowej okołonerkowej a zmniejszoną szybkością filtracji kłębuszkowej u pacjentów z cukrzycą typu 2. J. Cukrzyca Res. 2020, 2020, 6076145.

3. Jespersen, Nowa Zelandia; Feizi, A.; Andersen, Hiszpania; Heywood, S.; Hattel, HB; Daugaard, S.; Peijs, L.; Bagi, P.; Feldt-Rasmussen, B.; Schultz, HS; i in. Heterogeniczność w obszarze okołonerkowym u ludzi sugeruje obecność uśpionej brązowej tkanki tłuszczowej, która zawiera komórki prekursorowe brązowego tłuszczu. Mol. Metab. 2019, 24, 30–43.

4. Kiefer, FW Znaczenie beżowego i brunatnego tłuszczu u ludzi. endokr. Łączyć. 2017, 6, R70–R79.

5. Zhang, F.; Hao, G.; Shao, M.; Nham, K.; Każdy.; Wang, Q.; Zhu, Y.; Kuśmiński, CM; Hassan, G.; Gupta, RK; i in. Atlas tkanki tłuszczowej: kierowana obrazem identyfikacja ludzkich BAT i beżowych składów u gryzoni. Metabolizm komórkowy 2018, 27, 252–262.e3.

6. Betz, MJ; Enerback, S. Ludzka brązowa tkanka tłuszczowa: czego nauczyliśmy się do tej pory. Cukrzyca 2015, 64, 2352–2360.

7. Van den Beukel, JC; Grefhorst, A.; Hoogduijn, MJ; Steenbergen, J.; Mastroberardino, PG; Dor, FJ; Themmem, AP Kobiety mają większy potencjał wywoływania brązowienia okołonerkowej tkanki tłuszczowej niż mężczyźni. Otyłość 2015, 23, 1671–1679.

8. Fagerberg, L.; Hallstrom, BM; Oksvold, P.; Kampf, C.; Djureinović, D.; Odeberg, J.; Habuka, M.; Tahmasebpoot, S.; Danielsson, A.; Edlund, K.; i in. Analiza ekspresji swoistej dla tkanek ludzkich poprzez integrację transkryptomiki i proteomiki opartej na przeciwciałach w całym genomie. Mol. Komórka. Proteom. 2014, 13, 397–406.

9. Kiefer, FW Browning i programowanie termogeniczne tkanki tłuszczowej. Najlepsza praktyka. Rez. Clin. Endokrynol. Metab. 2016, 30, 479–485.

10. Rothwell, New Jersey; Stock, MJ Luxuskonsumpcja, termogeneza wywołana dietą i brązowy tłuszcz: argument na korzyść. Clin. nauka 1983, 64, 19–23.

11. Olsen, JM; Sato, M.; Dalner, OS; Sandstrom, AL; Pisani, DF; Chambard, JC; Amri, EZ; Hutchinson DS; Bengtsson, T. Wychwyt glukozy w brunatnych komórkach tłuszczowych jest zależny od kompleksu mTOR 2-promowanego translokacji GLUT1. J. Cell Biol. 2014, 207, 365–374.

12. Bartelt, A.; Bruns, OT; Reimer R.; Hohenberg, H.; Ittrich, H.; Peldschus K.; Kaul, MG; Tromsdorf, U.; Weller, H.; Waurisch, C.; i in. Aktywność brązowej tkanki tłuszczowej kontroluje klirens trójglicerydów. Nat. Med. 2011, 17, 200–205.

13. Hany, TF; Gharehpapagh, E.; Kamel, EM; Buck, A.; Himms-Hagen, J.; von Schulthess, GK Brązowa tkanka tłuszczowa: Czynnik, który należy wziąć pod uwagę przy symetrycznym pobieraniu znacznika w okolicy szyi i górnej części klatki piersiowej. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Obrazowanie 2002, 29, 1393–1398.

14. Svensson, Pensylwania; Lindberg, K.; Hoffmann, JM; Taube, M.; Pereira, MJ; Mohsen-Kanson, T.; Hafner AL; Rizell, M.; Palming, J.; Dani, C.; i in. Charakterystyka brunatnej tkanki tłuszczowej w ludzkim depocie okołonerkowym. Otyłość 2014, 22, 1830–1837.

15. Brondani, Luizjana; Assmann, TS; Duarte, GC; Gross, JL; Canani, LH; Crispim, D. Rola białka rozprzęgającego 1 (UCP1) w rozwoju otyłości i cukrzycy typu 2. Ark. Biustonosze. Endokrynol. Metabolizm. 2012, 56, 215–225.

16. Harms, M.; Seale, P. Brown i beżowy tłuszcz: rozwój, funkcja i potencjał terapeutyczny. Nat. Med. 2013, 19, 1252–1263.

17. Omran, F.; Christian, M. Sygnalizacja zapalna i aktywność brązowego tłuszczu. Przód. Endokrynol. 2020, 11, 156.

18. Villarroya, F.; Cereijo, R.; Villarroya, J.; Giralt, M. Brown tkanka tłuszczowa jako narząd wydzielniczy. Nat. Wielebny Endokrynol. 2017, 13, 26–35.

19. Gunawardana, SC; Piston, DW Odwrócenie cukrzycy typu 1 u myszy przez przeszczep brązowej tkanki tłuszczowej. Cukrzyca 2012, 61, 674–682.

20. Hanssen, MJ; Broeders, E.; Samms, RJ; Vosselman, MJ; van der Lans, AA; Cheng, CC; Adams, AC; Van Marken Lichtenbelt, WD; Schrauwen, P. Poziomy FGF21 w surowicy są związane z aktywnością brązowej tkanki tłuszczowej u ludzi. nauka Rep. 2015, 5, 10275.

21. . Fisher, FM; Kleiner S.; Douris, N.; Fox, EC; Mepani, RJ; Verdeguer, F.; Wu, J.; Charitonenkow, A.; Lotnik, JS; Maratos-Flier, E.; i in. FGF21 reguluje PGC-1alfa i brązowienie białej tkanki tłuszczowej w termogenezie adaptacyjnej. Geny Dev. 2012, 26, 271–281.

22. Schlein, C.; Talukdar, S.; Heine, M.; Fischer, AW; Krott, LM; Nilsson, SK; Brenner MB; Heeren, J.; Scheja, L. FGF21 obniża poziom trójglicerydów w osoczu poprzez przyspieszenie katabolizmu lipoprotein w białych i brązowych tkankach tłuszczowych. Metabolizm komórkowy 2016, 23, 441–453.

23. Thomou, T.; Mori, MA; Dreyfuss, JM; Konishi, M.; Sakaguchi, M.; Wolfrum, C.; Rao, Tennessee; Winnay, JN; Garcia-Martin, R.; Grinspoon, SK; i in. Krążące miRNA pochodzące z tkanki tłuszczowej regulują ekspresję genów w innych tkankach. Przyroda 2017, 542, 450–455.

24. Chen, Y.; Buyel, JJ; Hanssen, MJ; Siegel, F.; Pan, R.; Naumann, J.; Schell, M.; Van Der Lans, A.; Schlein, C.; Froehlich, H.; i in. Stężenie egzosomalnego mikroRNA miR{1}}a w surowicy odzwierciedla aktywność ludzkiego brązowego tłuszczu. Nat. Komuna. 2016, 7, 11420.

1. Joint Institute for Regenerative Medicine, Kyungpook National University, Daegu 41405, Korea;