Część Ⅰ Role uszkodzeń mitochondrialnego DNA w chorobach nerek: nowy biomarker

Abstrakcyjny

Nerka jest narządem bogatym w mitochondria, a choroby nerek są uznawane za patologie związane z mitochondriami. Nienaruszony mitochondrialny DNA (mtDNA) utrzymuje prawidłową funkcję mitochondriów. Dysfunkcja mitochondriów spowodowana uszkodzeniem mtDNA, w tym upośledzona replikacja mtDNA, mutacja mtDNA, wyciek mtDNA i metylacja mtDNA, jest zaangażowana w progresję chorób nerek. Tutaj dokonujemy przeglądu roli uszkodzenia mtDNA w różnych warunkach chorób nerek, w tym ostrego uszkodzenia nerek (AKI) i przewlekłej choroby nerek (CKD). W różnych chorobach nerek uszkodzenie mtDNA jest ściśle związane z utratą funkcji nerek. Poziom mtDNA w surowicy obwodowej i moczu również odzwierciedla stan uszkodzenia nerek. Łagodzenie uszkodzeń mtDNA może sprzyjać przywróceniu funkcji mitochondriów poprzez leczenie lekami egzogennymi, a tym samym zmniejszać uszkodzenie nerek. Podsumowując, dochodzimy do wniosku, że uszkodzenie mtDNA może służyć jako nowy biomarker do oceny uszkodzenia nerek w różnych przyczynach dysfunkcji nerek, co zapewnia nową podstawę teoretyczną dla interwencji ukierunkowanej na mtDNA jako opcji terapeutycznej w chorobach nerek.

Słowa kluczowe

DNA mitochondrialne; choroby nerek; replikacja mtDNA; mutacja mtDNA; wyciek mtDNA; metylacja mtDNA.

Kliknij tutaj, aby uzyskać korzyści z Cistanche

Wstęp

Nerki usuwają produkty przemiany materii przez barierę filtracji kłębuszkowej i utrzymują równowagę wodno-elektrolitową poprzez reabsorpcję w kanalikach nerkowych. Jako narząd o wysokim zapotrzebowaniu na energię nerka ma obfite mitochondria do generowania ATP w celu utrzymania wewnętrznej homeostazy. Coraz więcej badań wskazuje, że dysfunkcja mitochondriów odgrywa istotną rolę w występowaniu i progresji chorób nerek, w tym ostrego uszkodzenia nerek (AKI) i przewlekłej choroby nerek (CKD) [1,2]. Jednak mechanizm dysfunkcji mitochondriów pozostaje nieokreślony.

DNA mitochondrialne (mtDNA) to dwuniciowy kolisty DNA, który jest niezależny od jądrowego DNA. Normalnie mtDNA o długości 16 596 par zasad znajduje się w macierzy mitochondrialnej. mtDNA posiada własny system transkrypcji i translacji i koduje 2 rRNA, 22 tRNA i 13 polipeptydów. Te polipeptydy obejmują ND1-6, ND4L, COXI-III, cyt-b, ATPazę6 i ATPazę8, które są zaangażowane w skład mitochondrialnych kompleksów oddechowych w celu utrzymania integralności łańcucha transportu elektronów (ETC) i stabilność fosforylacji oksydacyjnej (OXPHOS) [3]. Funkcjonowanie OXPHOS zapewnia fizjologicznie wymaganą energię komórkom i narządom, a ETC jest głównym źródłem produkcji reaktywnych form tlenu (ROS). Uszkodzenie mtDNA prowadzi do nieefektywnej funkcji mitochondriów, takiej jak nadprodukcja ROS, zmniejszone wytwarzanie ATP i zmienione profile metabolitów [4]. Uszkodzonemu mtDNA towarzyszyła aktywacja stresu oksydacyjnego i zmniejszenie masy mitochondriów [5]. Co ważne, integralność mtDNA jest ściśle związana z funkcją mitochondriów. Oprócz bezpośredniego określania funkcji mitochondriów, mtDNA może również działać jako endogenny czynnik patogenny. Co ciekawe, najnowsze badania wykazały, że mtDNA przedostający się do cytoplazmy może działać jako mediator stanu zapalnego i aktywować naturalną immunologiczną odpowiedź zapalną [6,7].

Procesowi transkrypcji i replikacji DNA często towarzyszą mutacje, delecje, insercje, translokacje i pęknięcia nici. Uszkodzenia te mogą być szybko ujawnione przez system naprawy jądrowego DNA w celu promowania integralności genomu (8).

wevermtDNA nie ma dojrzałych histonów sygnalizacyjnych i ochronnych wykrywających uszkodzenia. Nadmierna produkcja ROS pośredniczy w uszkodzeniach wywołanych stresem oksydacyjnym w komórkach, a także może nasilać mutacje mtDNA, pęknięcia nici i delecje, tworząc błędne koło uszkodzeń mtDNA (9) Dlatego jest bardziej podatny na uszkodzenie przez wewnętrzne i zewnętrzne niekorzystne czynniki.

Rola uszkodzenia mtDNA w wielu chorobach, takich jak nowotwory, choroby układu krążenia, choroby wątroby i choroby neurologiczne, przyciągnęła wiele uwagi (10-13Podobnie doniesiono, że uszkodzenie mtDNA, w tym upośledzona replikacja mtDNA, mutacje mtDNA, mtDNA wyciek i modyfikacja mtDNA odgrywają ważną rolę w progresji chorób nerek (ryc. 1) W tym przeglądzie podsumowujemy rolę uszkodzenia mtDNA w chorobach nerek i podkreślamy potencjalną wartość dla celów diagnostycznych i terapeutycznych.

Rycina 1. Typowe rodzaje uszkodzeń mtDNA. Uszkodzenie mtDNA obejmuje upośledzoną replikację mtDNA, mutacje mtDNA, wyciek mtDNA i metylację mtDNA. Replikacja mtDNA działa w sposób częściowo konserwatywny i zawiera wiele enzymów, takich jak TWINKLE, Pol y, POLRMT i mtSSB, które mogą utrudniać replikację mtDNA, gdy zostaną zakłócone. Typowe typy mutacji mtDNA obejmują substytucję, translokację, insercję i delecję. Wyciek mtDNA może zostać przeniesiony do obwodowego osocza i moczu przez układ krążenia i moczowy, odpowiednio pod działaniem DNMls, związki będące donorami grupy metylowej pochodzące z SAM są przenoszone do CpGislands, tworząc 5'-metylocytozynę. (OriH, początek replikacji ciężkiej nici; OriL, początek replikacji lekkiej nici; Pol y, polimeraza gamma; POLRMT, mitochondrialna polimeraza RNA; mtSSBmitochondrialne białko wiążące pojedynczą nić; SAM, S-adenozylo-L-metionina; SAH, S-adenozylo-L.homocysteina; SAMC, nośnik S-adenozylometioniny; DNMT i metylotransferazy DNA).

Ekstrakt Cistanche

Typowe rodzaje uszkodzeń mtDNA

1. Upośledzona replikacja mtDNA

Stabilność mtDNA jest niezbędna do utrzymania zdrowych funkcji mitochondriów w komórkach. Replikacja i dystrybucja mtDNA w sieciach mitochondrialnych odgrywa ważną rolę w utrzymaniu homeostazy mitochondriów. Podobnie jak w przypadku replikacji jądrowego DNA, replikacja mtDNA działa w sposób częściowo konserwatywny i obejmuje wiele rodzajów mechanizmów, w tym modele przemieszczania nici i sprzężenia nici [14]. W każdym cyklu komórkowym mtDNA replikuje się wiele razy, a replikacja obu nici, nici ciężkiej i nici lekkiej, nie jest zsynchronizowana. Replikacja mtDNA jest ściśle związana z metabolizmem mitochondriów, a na jej aktywność mogą wpływać zmiany w określonych metabolitach mitochondrialnych, takich jak nukleotydy i NAD plus. Co ciekawe, egzogenna suplementacja prekursorem NAD plus, mononukleotydem beta-nikotynamidu, zwiększyła pulę nukleotydów mitochondrialnych i promowała replikację mtDNA [15]. Zmniejszona liczba kopii mtDNA wiąże się ze zwiększonym stresem oksydacyjnym poprzez nadprodukcję ROS, co dodatkowo skutkuje zaburzeniami metabolicznymi związanymi z mitochondriami i apoptozą [16].

W replikację mtDNA zaangażowanych jest wiele powiązanych enzymów i czynników regulacyjnych, takich jak polimeraza mtDNA (POL), mitochondrialne białko wiążące pojedynczą nić (mtSSB), helikaza mitochondrialna TWINKLE, topoizomeraza i mitochondrialny czynnik transkrypcyjny A (TFAM) [17,18]. ]. Wszystkie te czynniki są głównie kodowane przez geny jądrowe. Dlatego replikacja mtDNA jest regulowana zarówno przez własny, jak i jądrowy DNA. Komórki z niedoborem POL doświadczają silnej delecji mtDNA, która jest ratowana przez zwiększenie produkcji trifosforanu dezoksyrybonukleozydu w mitochondriach [19]. Aktywujący czynnik transkrypcyjny związany ze stresem 1 (ATFS{6}}) jest nieobecny w zdrowych mitochondriach ze względu na jego degradację przez związaną z mtDNA proteazę Lon peptydazę 1 (LONP{9}}), ale gromadzi się w uszkodzonych mitochondriach. Hamowanie LONP{10}} zwiększa wiązanie ATFS-1 i PLO z mtDNA i promuje replikację mtDNA, poprawiając w ten sposób współczynnik heteroplazmy mtDNA i przywracając OXPHOS [20]. mtSSB jest krytycznie wymagany do ograniczenia inicjacji transkrypcji w celu optymalizacji tworzenia starterów RNA w dwóch miejscach startu replikacji mtDNA, a jego mutacje wpływają na replikację mtDNA i indukują delecję mtDNA [21,22]. Niedobór TFAM nasila redukcję liczby kopii mtDNA i OXPHOS [23]. Podsumowując, pełna replikacja mtDNA to uporządkowany proces. Zakłócenie któregokolwiek z tych etapów może spowodować upośledzoną replikację mtDNA.

Standaryzowane Cistanche

2. Mutacje mtDNA

Wydaje się, że mtDNA jest częstszy i bardziej podatny na mutacje niż jądrowy DNA. Mutacje mtDNA są powszechnie spotykane w chorobach dziedziczonych po matce, a niekorzystne czynniki środowiskowe mogą również powodować sporadyczne mutacje mtDNA [24]. Zarówno region kodujący gen, jak i pętla przemieszczenia (pętla D), która odgrywa rolę w regulacji transkrypcji, mogą zostać zmutowane w mtDNA, wpływając w ten sposób na istotne regiony genomu.

Ponieważ każde mitochondrium zawiera inną liczbę kopii mtDNA, rodzaje mutacji mtDNA można podzielić na mutacje jednorodne i heterogeniczne. Mutacje jednorodne odnoszą się do mutacji całego mtDNA w mitochondriach, podczas gdy mutacje heterogeniczne odnoszą się do współistnienia zmutowanego i dzikiego typu mtDNA. Mutacje mtDNA mają kumulacyjny efekt wadliwej funkcji mitochondriów, powodując upośledzenie zaopatrzenia w energię komórkową [25]. Biologiczne konsekwencje mutacji zależą od proporcji zmutowanego mtDNA i rodzaju mutacji przenoszonej przez komórki. Minimalna liczba kopii mutacji mtDNA powodujących dysfunkcje w określonych tkankach i narządach nazywana jest wartością progową, a im niższa wartość progowa, tym większe prawdopodobieństwo wystąpienia choroby [26]. Wartość progowa mutacji ma istotne implikacje dla klinicznej manifestacji zależności energetycznej i choroby, a wartość progowa jest różna w poszczególnych tkankach i narządach.

Wraz z ciągłym ulepszaniem technologii wykrywania choroby związane z mutacjami mtDNA są odkrywane i coraz częściej zyskują uwagę naukowców i klinicystów. Badania wykazały, że mutacje mtDNA są związane z rozwojem wielu chorób, w tym chorób układu krążenia, chorób nerek, nowotworów i starzenia się [27–30]. Obecnie brakuje skutecznego leczenia chorób związanych z mutacjami mtDNA, które koncentruje się głównie na poprawie objawów klinicznych. Dlatego szczególnie ważne jest dokładne wykrywanie miejsc mutacji mtDNA.

Cistanche w proszku

3. Wyciek mtDNA

Błona mitochondrialna jest podobna do błony komórkowej i ma strukturę dwuwarstwową, aby zachować integralność mitochondriów. Lipidy i białka są głównymi składnikami wewnętrznej błony mitochondrialnej (IMM) i zewnętrznej błony mitochondrialnej (OMM). Różnica w ich składzie powoduje, że IMM i OMM pełnią różne funkcje fizjologiczne. OMM zawiera dużą liczbę integralnych białek błonowych, które regulują przepuszczalność mitochondriów. W przeciwieństwie do tego IMM składa się z różnych białek nośnikowych i enzymów związanych z metabolizmem, które są odpowiedzialne za złożone mitochondrialne reakcje biochemiczne. Zwykle mtDNA jest zamknięte w macierzy mitochondrialnej. Gdy integralność strukturalna błony mitochondrialnej zostanie zakłócona, mtDNA jest uwalniany do cytoplazmy. Wadliwa struktura błony mitochondrialnej i zwiększona przepuszczalność to główne przyczyny wycieku mtDNA. Zmieniony skład lipidów w błonie mitochondrialnej prowadzi do zwiększonej przepuszczalności mitochondriów i wycieku mtDNA [31]. Uszkodzeniom mitochondriów spowodowanym wieloma czynnikami często towarzyszy wyciek mtDNA. Ostatnie badania wykazały, że mtDNA może być uwalniany do cytoplazmy przez kilka szlaków, takich jak pory BAK/BAX, pory oligomerowe kanałów anionowych zależnych od napięcia (VDAC) i pory przejściowe przepuszczalności mitochondriów (mPTP) [32-34], jak pokazano na rycinie 2. Jednak procesy te były badane w niespójnym stopniu wśród różnych chorób.

Ryc. 2. Wyciek mtDNA indukuje aktywację stanu zapalnego. mtDNA jest uwalniany do cytoplazmy kilkoma szlakami, takimi jak pory BAK / BAX, pory oligomeru VDAC i mPTP tDNA uwalniany do cytoplazmy aktywuje odpowiedzi zapalne poprzez wiele szlaków sygnałowych, w tym inflammasom cGAS-STING, TLR9, NLRP3 i AIM2. (cGAS, cykliczna syntaza GMP-AMP; STING, stymulator genów interferonu; CGAMP, cykliczny monofosforan-adenozynemonofosforan guanozyny; p-TBK1, kinaza wiążąca fosfo-TANK{11}}; TLR9, receptor toll-like 9; TRIF, IFN B indukujący adapter zawierający domenę TIR; MyD88, białko różnicowania mieloidalnego 88, NLRP3 nod-podobny receptor piryna 3; ASC, białko podobne do plamki związane z apoptozą; AlM2, nieobecny w czerniaku2; VDAC, zależny od napięcia kanał anionowy; mPTP, przejście przepuszczalności mitochondriów por?INFa, czynnik martwicy nowotworu a; IL-6, interleukina-6; IL-18, interleukina-18; IL-1B, interleukina{{30} } B; NF-KB. czynnik jądrowy kappa-B; p-IRF3, czynnik regulujący fosfo-interferon -3; IFN, interferon).

Accumulated mtDNA in the cytoplasm is recognized as an endogenous pathogen and activates innate immune and inflammatory responses [12,35]. mtDNA released into the cytoplasm can activate inflammatory responses through multiple signaling pathways, including the cyclic GMP-AMP synthase (cGAS)-stimulator of interferon genes (STING), toll-like receptor 9 (TLR9), nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3 (NLRP3) and absent in melanoma (AIM2) inflammasome signaling pathways [36]. cGAS is a member of the nucleotidyl transferase family and contains a DNA-binding region, which recognizes endogenous and exogenous DNA, including viral DNA, mtDNA, chromosomal terminal telomeric repeat sequence DNA, and cytoplasmic chromatin fragments. The recognition of DNA by cGAS is length-dependent, and DNA can effectively bind to cGAS when the length of dsDNA is >45 pz [37]. Szkielet fosfolipazy DNA wiąże się z cGAS w sposób niezależny od sekwencji i indukuje zmiany konformacyjne [38]. mtDNA uwolniony do cytoplazmy lub krążenia obwodowego jest rozpoznawany przez cGAS i katalizuje wytwarzanie wtórnego przekaźnika cyklicznego monofosforanu guanozyny-monofosforanu adenozyny (cGMP), który dodatkowo aktywuje szlaki związane z STING, w tym odpowiedź na interferon typu 1 (IFN) i klasyczny szlaku zapalnego NF-κB, aktywując w ten sposób zapalenie immunologiczne [39]. TLR9 jest białkiem transbłonowym zlokalizowanym głównie w retikulum endoplazmatycznym, które zawiera region zewnątrzkomórkowy, który rozpoznaje wzorce molekularne związane z patogenami (PAMP) oraz region wewnątrzkomórkowy obejmujący strukturę receptora toll/interleukiny -1 (TIR) ​​do dalszego przekazywania sygnału. TLR9 może działać jako receptor rozpoznawania DNA i uczestniczyć w naturalnej odpowiedzi immunologicznej w organizmie człowieka. Coraz więcej badań sugeruje, że TLR9 odgrywa ważną rolę w rozwoju chorób autoimmunologicznych [40,41]. TLR9 należy do rodziny białek TLR, które są najbliżej spokrewnione z mtDNA [42]. mtDNA aktywuje TLR9 i bierze udział w produkcji cytokin, apoptozie śledziony i uszkodzeniu nerek w sepsie [43]. TLR9 pośredniczy w powstawaniu odpowiedzi zapalnych poprzez aktywację szlaku zapalnego NF-κB poprzez czynnik różnicowania szpiku 88 (MyD88) [44]. NLRP3 aktywuje kaspazę -1 i gastrynę D (GSDMD), uwalniając duże ilości czynników zapalnych i inicjując piroptozę, nowy uporządkowany tryb śmierci komórki [45]. NLRP3 może rozpoznawać zarówno PAMP, jak i wzorce molekularne związane z niebezpieczeństwem (DAMP) oraz aktywować inflammasom NLRP3, który składa się z białka receptora NLRP3, białka plamistego związanego z apoptozą (ASC) i białka prekursorowego kaspazy -1 (pro- kaspaza-1). Niedawne badanie wykazało, że mtDNA wyciekający do cytoplazmy aktywował inflammasom NLRP3 w brązowej tkance tłuszczowej, który jest zaangażowany w indukowaną otyłością insulinooporność i upośledzoną termogenezę [46]. Dwuniciowy receptor DNA AIM2 rozpoznaje również mtDNA uwalniane przez pory BAK/BAX i wyzwala wydzielanie IL-1 oraz piroptozę [47].

Cistanche tubulosa

4. Metylacja mtDNA

Metylacja DNA jest jednym z najszerzej badanych mechanizmów epigenetycznych. Pod działaniem metylotransferaz DNA (DNMT) donorowe związki metylowe pochodzące z S-adenozylometioniny (SAM) są przenoszone na wyspy CpG, tworząc 50 -metylocytozynę (50 - mC), która jest najpowszechniejszym typem metylacji DNA. DMNT obejmują dwie główne grupy, DNMT3a i DNMT3b, które katalizują metylację de novo niemetylowanych dupleksów DNA, oraz DNMT1, która utrzymuje stan metylacji DNA po częściowo konserwatywnej replikacji. Doniesiono, że DNMT odgrywają znaczącą rolę w regulacji metabolitów kwasu trikarboksylowego, oddychaniu mitochondrialnym i stresie oksydacyjnym [48,49].

Ostatnie badania wykazały, że mtDNA może być również metylowany, a metylowany mtDNA leży u podstaw progresji choroby [50]. Na poziomy metylacji mtDNA może wpływać kilka czynników wewnątrzkomórkowych lub zewnątrzkomórkowych. Istotne nieprawidłowości w metylacji mtDNA występują w różnych chorobach, szczególnie w chorobach związanych z mitochondriami [51]. Metylacja genomu mitochondrialnego może prowadzić do etiologii chorób u ludzi, a zmienione poziomy metylacji mtDNA oceniano w modelach zwierzęcych i tkankach ludzkich od pacjentów z otyłością, cukrzycą, rakiem oraz chorobami sercowo-naczyniowymi i neurodegeneracyjnymi [14]. Hipermetylacja genów mtDNA indukuje również ogólnoustrojową insulinooporność i związane z nią zaburzenie metaboliczne [52].

Metylacja mtDNA jest nowym i nie do końca poznanym zjawiskiem regulującym funkcje mitochondriów. Metylacja mtDNA dryfuje w różnych miejscach kodujących loci genów, co skutkuje zmniejszeniem liczby kopii mtDNA i zmienioną ekspresją genów [53]. Stopień metylacji mtDNA był ujemnie skorelowany z zawartością mtDNA [54]. Metylację mtDNA można uznać za wczesne zdarzenie molekularne i potencjalny biomarker do skutecznego przewidywania i diagnozowania choroby. Metylacja mtDNA jest odwracalną modyfikacją epistatyczną, co czyni ją ważnym celem terapeutycznym. Edycja genów metylacji mtDNA jest nadal w fazie badań podstawowych i wczesnej fazie klinicznej, dlatego nie można ignorować kwestii bezpieczeństwa. Mamy nadzieję, że rozwój technologii edycji genów mitochondrialnych pomoże nam lepiej zrozumieć sposób metylacji mtDNA.

Bibliografia

1. Tang, C.; Cai, J.; Yin, XM; Weinberg, JM; Venkatachalam, MA; Dong, Z. Mitochondrialna kontrola jakości w uszkodzeniu i naprawie nerek. Nat. Wielebny Nephrol. 2021, 17, 299–318. [CrossRef] [PubMed]

2. Bhatia, D.; Capili, A.; Choi, ME Dysfunkcja mitochondrialna w uszkodzeniu nerek, stanach zapalnych i chorobach: potencjalne podejścia terapeutyczne. Nerka Res. Clin. Pr. 2020, 39, 244–258. [Odnośnik]

3. Gilea, AI; Ceccatelli, pne; Sędzia M.; di Punzio, G.; Goffrini, P.; Baruffini, E.; Dallabona, C. Saccharomyces cerevisiae jako narzędzie do badania mutacji w genach jądrowych zaangażowanych w choroby spowodowane niestabilnością mitochondrialnego DNA. Geny 2021, 12, 1866. [CrossRef] [PubMed]

4. Hershberger, KA; Rooney, JP; Turner, EA; Donoghue, LJ; Bodhicharla, R.; Maurer, LL; Ryde, IT; Kim, JJ; Joglekar, R.; Hibshman, JD; i in. Uszkodzenie mitochondrialnego DNA we wczesnym okresie życia powoduje trwające całe życie deficyty w produkcji energii, w których pośredniczy sygnalizacja redoks u Caenorhabditis elegans. Redoks Biol. 2021, 43, 102000. [CrossRef] [PubMed]

5. van der Slikke, WE; Gwiazda, BS; van Meurs, M.; Henning, RH; Moser, J.; Bouma, HR Sepsa jest związana z uszkodzeniem mitochondrialnego DNA i zmniejszoną masą mitochondriów w nerkach pacjentów z sepsą-AKI. Krytyk. Opieka 2021, 25, 36. [CrossRef] [PubMed]

6. Jin, L.; Yu, B.; Armando, I.; Han, F. Zapalenie za pośrednictwem mitochondrialnego DNA w ostrym uszkodzeniu nerek i przewlekłej chorobie nerek. Oksyd Med. Komórka Longev. 2021, 2021, 9985603. [Odsyłacz]

7. Melki, I.; Alaeys, I.; Tessandier, N.; Levesque, T.; Cloutier, N.; Laroche, A.; Vernoux, N.; Becker, Y.; Benk-Fortin, H.; Zufferey, A.; i in. Płytki krwi uwalniają antygeny mitochondrialne w toczniu rumieniowatym układowym. nauka Tłumacz. Med. 2021, 13, eaav5928. [Odnośnik]

8. Kockler, ZW; Osia B.; Lee, R.; Musmaker, K.; Malkova, A. Naprawa pęknięć DNA przez replikację wywołaną pęknięciem. rok Wielebny Biochem. 2021, 90, 165–191. [Odnośnik]

9. Zhang, X.; Wu, X.; Hu, Q.; Wu, J.; Wang, G.; Hong, Z.; Ren, J. Mitochondrialne DNA w zapaleniu wątroby i stresie oksydacyjnym. Nauka o życiu. 2019, 236, 116464. [Odsyłacz]

10. Lin, YH; Lim, SN; Chen, CY; Chi, HC; Tak, CT; Lin, WR Funkcjonalna rola mitochondrialnego DNA w progresji raka. Int. J. Mol. nauka 2022, 23, 1659. [Odsyłacz]

11. Lechuga-Vieco, AV; Latorre-Pellicer, A.; Calvo, E.; Torroja, C.; Pellico, J.; Acin-Perez, R.; Garcia-Gil, ML; Santos, A.; Bagwan, N.; Bonzon-Kuliczenko, E.; i in. Heteroplazmia wariantów mitochondrialnego DNA typu dzikiego u myszy powoduje metaboliczną chorobę serca z nadciśnieniem płucnym i słabością. Cyrkulacja 2022, 145, 1084–1101. [Odnośnik]

12. Zhong, W.; Rao, Z.; Xu, J.; Słońce, Y.; Hu, H.; Wang, P.; Xia, Y.; Pan, X .; Tang, W.; Chen, Z.; i in. Wadliwa mitofagia w starych makrofagach sprzyja wyciekowi cytozolu mitochondrialnego DNA w celu aktywacji sygnalizacji STING podczas sterylnego zapalenia wątroby. Starzejąca się komórka 2022, 21, e13622. [CrossRef] [PubMed]

13. Nie, Y.; Murley, A.; Golder, Z.; Rowe, JB; Allinson, K.; Chinnery, PF Heteroplazmatyczne mitochondrialne mutacje DNA w zwyrodnieniu płata czołowo-skroniowego. Acta Neuropathol. 2022, 143, 687–695. [CrossRef] [PubMed]

14. Stoccoro, A.; Coppede, F. Metylacja mitochondrialnego DNA i choroby ludzkie. Int. J. Mol. nauka 2021, 22, 4594. [CrossRef] [PubMed]

15. Nomiyama, T.; Setoyama, D.; Yasukawa, T.; Kang, D. Metabolomika mitochondriów ujawnia rolę metabolizmu mononukleotydu beta-nikotynamidu w replikacji mitochondrialnego DNA. J. Biochem. 2022, 171, 325–338. [Odnośnik]

16. Castellani, Kalifornia; Longchamps, RJ; Słońce, J.; Guallar, E.; Arking, DE Myślenie poza jądrem: liczba kopii mitochondrialnego DNA w zdrowiu i chorobie. Mitochondrium 2020, 53, 214–223. [Odnośnik]

17. Roy, A.; Kandettu, A.; Ray, S.; Chakrabarty, S. Defekty replikacji i naprawy mitochondrialnego DNA: fenotypy kliniczne i interwencje terapeutyczne. Biochim. Biofiza. Acta Bioenerg. 2022, 1863, 148554. [Odsyłacz]

18. Manini, A.; Abati, E.; Comi, lekarz ogólny; Corti, S.; Ronchi, D. Upośledzenie homeostazy mitochondrialnego DNA i dysfunkcja dopaminergiczna: drżąca równowaga. Odporność na starzenie Obj. 2022, 76, 101578. [Odsyłacz]

19. Blazquez-Bermejo, C.; Carreno-Gago, L.; Molina-Granada, D.; Aguirre, J.; Ramon, J.; Torres-Torronteras, J.; Cabrera-Perez, R.; Martin, MA; Dominguez-Gonzalez, C.; de la Cruz, X.; i in. Zwiększone pule dNTP ratują wyczerpanie mtDNA w ludzkich fibroblastach z niedoborem POLG. FASEB J. 2019, 33, 7168–7179. [Odnośnik]

20. Yang, Q.; Liu, P.; Anderson, NS; Szpilka T.; Du, Y.; Naresh, NU; Li, R.; Zhu, LJ; Luk, K.; Lavelle, J.; i in. LONP{1}} i ATFS-1 podtrzymują szkodliwą heteroplazmę, promując replikację mtDNA w dysfunkcyjnych mitochondriach. Nat. Biol komórkowy. 2022, 24, 181–193. [Odnośnik]

21. Piro-Megy, C.; Sarzi, E.; Tarres-Sole, A.; Pequignot, M.; Hensen, F.; Quiles, M.; Manes, G.; Chakraborty, A.; Senechal, A.; Bocquet, B.; i in. Dominujące mutacje w genie podtrzymującym mtDNA SSBP1 powodują zanik nerwu wzrokowego i homeopatię. J. Clin. badać. 2020, 130, 143–156. [CrossRef] [PubMed]

22. Jiang, M.; Xie, X.; Zhu, X.; Jiang, S.; Milenkovic, D.; Misić, J.; Shi, Y.; Tandukar, N.; Li, X.; Atanassov, I.; i in. Białko wiążące jednoniciowy DNA mitochondrium jest niezbędne do zainicjowania replikacji mtDNA. nauka adw. 2021, 7, eabf 8631. [CrossRef] [PubMed]

23. Otten, A.; Kamps, R.; Lindsey, P.; Gerards, M.; Pendeville-Samain, H.; Muller, M.; van Tienen, F.; Smeets, H. Tfam Knockdown powoduje zmniejszenie liczby kopii mtDNA, niedobór OXPHOS i nieprawidłowości w zarodkach danio pręgowanego. Przód. komórka Dev. Biol 2020, 8, 381. [CrossRef] [PubMed]

24. Sercel, AJ; Carlson, Nowy Meksyk; Patananan, AN; Teitell, MA Dynamika mitochondrialnego DNA w przeprogramowaniu do pluripotencji. Trendy Cell Biol. 2021, 31, 311–323. [Odnośnik]

25. Sato, T.; Goto-Inoue, N.; Kimishima, M.; Toyoharu, J.; Minei, R.; Ogura, A.; Nagoya, H.; Mori, T. Nowa mutacja mitochondrialnego DNA ND1 jest dziedziczona po matce w transgenezie hormonu wzrostu u łososia amago (Oncorhynchus masouIshikawae). nauka Rep. 2022, 12, 6720. [CrossRef]

26. McMillan, RP; Stewart S.; Budnick, JA; Caswell, CC; Hulver, MW; Mukherjee, K.; Srivastava, S. Zmienność ilościowa w mutacji m.3243A > G powoduje dyskretne zmiany w metabolizmie energii. nauka Rep. 2019, 9, 5752. [CrossRef]

27. Liu, H.; Liu, X.; Zhou, J.; Li, T. Mitochondrialne DNA jest istotną siłą napędową w urazach niedokrwienno-reperfuzyjnych w chorobach sercowo-naczyniowych. Utleniony. Med. Komórka Longev. 2022, 2022, 6235747. [Odsyłacz]

28. Xu, C.; Tong, L.; Rao, J.; Ye, Q.; Chen, Y.; Zhang, Y.; Xu, J.; Mao, X.; Meng, F.; Shen, H.; et al. Heteroplasmic and homoplasmic m.616T>C w mitochondriach tRNAPhe promuje izolowaną przewlekłą chorobę nerek i hiperurykemię. Wgląd JCI. 2022, 7, e157418. [Odnośnik]

29. Ji, X.; Guo, W.; Gu, X.; Guo, S.; Zhou, K.; Su, L.; Yuan, Q.; Liu, Y.; Guo, X.; Huang, Q.; i in. Profilowanie mutacyjne regionu kontrolnego mtDNA ujawnia specyficzną dla nowotworu selekcję ewolucyjną zaangażowaną w dysfunkcję mitochondriów. Ebiomedicine 2022, 80, 104058. [Odsyłacz]

30. Nunn, CJ; Goyal, S. Przygodność i selekcja w dynamice genomu mitochondrialnego. Życie 2022, 11, e76557. [Odnośnik]

31. Hancock-Cerutti, W.; Wu, Z.; Xu, P.; Yadavalli, N.; Leonzino, M.; Tharkeshwar, AK; Ferguson SM; Shadel, GS; De Camilli, P. ER-lizosomowe białko przenoszące lipidy VPS13C / PARK23 zapobiega nieprawidłowej sygnalizacji STING zależnej od mtDNA. J. Cell Biol. 2022, 221, e202106046. [CrossRef] [PubMed]

32. McArthur, K.; Whitehead, LW; Huddlestonn, JM; Li, L.; Padman, BS; Oorschot, V.; Geoghegan, Dakota Północna; Chappaz, S.; Davidson, S.; San, CH; i in. Makropory BAK / BAX ułatwiają przepuklinę mitochondrialną i wypływ mtDNA podczas apoptozy. Nauka 2018, 359, eaao6047. [CrossRef] [PubMed]

33. Kim, J.; Gupta R.; Blanco, LP; Yang, S.; Shteinfer-Kuzmine, A.; Wang, K.; Zhu, J.; Yoon, ON; Wang, X.; Kerkhofs, M.; i in. Oligomery VDAC tworzą pory mitochondrialne, aby uwalniać fragmenty mtDNA i sprzyjać chorobie podobnej do tocznia. Nauka 2019, 366, 1531–1536. [CrossRef] [PubMed]

34. Yu, CH; Davidson, S.; Harapas, CR; Hilton, JB; Młodzianoski, MJ; Laohamonthonkul, P.; Louis, C.; Niski, R.; Mockingg, J.; De Nardo, D.; i in. TDP{1}} wyzwala uwalnianie mitochondrialnego DNA przez mPTP w celu aktywacji cGAS/STING w ALS. Komórka 2020, 183, 636–649. [Odnośnik]

35. Li, JS; Hao, YZ; Hou, ML; Zhang, X.; Zhang, XG; Cao, YX; Li, JM; Ma, J.; Zhou, ZX Opracowanie amplifikacji wspomaganej rekombinazą w połączeniu z testem paskowym z przepływem bocznym do szybkiego wykrywania wirusa afrykańskiego pomoru świń. Biomed. Otaczać. nauka 2022, 35, 133–140.

36. Harapas, CR; Idiiatullina, E.; Al-Azab, M.; Hrovat-Schaale, K.; Reygaerts, T.; Steiner, A.; Laohamonthonkul, P.; Davidson, S.; Yu, CH; Łup, L.; i in. Homeostaza organelli i wrodzone wyczuwanie odporności. Nat. Wielebny Immunol. 2022, 9, 539–545. [Odnośnik]

37. Luecke, S.; Holleufer, A.; Christensen, MH; Jonsson, KL; Boni, Georgia; Sorensen, LK; Johannsen, M.; Jakobsen, MR; Hartmann, R.; Paludan, SR cGAS jest aktywowany przez DNA w sposób zależny od długości. Embo. Rep. 2017, 18, 1707–1715. [Odnośnik]

38. Kato, K.; Omura, H.; Ishitani, R.; Nureki, O. Cykliczny GMP-AMP jako endogenny drugi posłaniec we wrodzonej sygnalizacji immunologicznej przez cytozolowe DNA. rok Wielebny Biochem. 2017, 86, 541–566. [Odnośnik]

39. Luteijn, RD; Zaver, SA; Gowen, BG; Wyman, SK; Garelis, NE; Onia L.; McWhirter SM; Katibah, GE; Kukurydza, JE; Woodward, JJ; i in. SLC19A1 transportuje immunoreaktywne cykliczne dinukleotydy. Przyroda 2019, 573, 434–438. [Odnośnik]

40. Ding, P.; Tan, Q.; Wei, Z.; Chen, Q.; Wang, C.; Qi, L.; Wen, L.; Zhang, C.; Yao, C. Niedobór receptora Toll-podobnego 9 indukuje osteoklastyczną utratę kości poprzez ogólnoustrojowe przewlekłe zapalenie związane z mikroflorą jelitową. kości Res. 2022, 10, 42. [Odsyłacz]

41. Honke, N.; Lowin, T.; Opgenoorth, B.; Shaabani, N.; Lautwein, A.; Teijaro, JR; Schneider, M.; Pongratz, G. Endogennie wytwarzane katecholaminy poprawiają funkcję regulacyjną komórek B aktywowanych przez TLR9-. PLoS Biol. 2022, 20, e3001513. [CrossRef] [PubMed]

42. Hepokoski, M.; Singh, P. Mitochondria jako mediatory ogólnoustrojowego zapalenia i przesłuchu narządów w ostrym uszkodzeniu nerek. Jestem. J. Physiol. Ren. Fizyol. 2022, 6, F589-F596. [CrossRef] [PubMed]

43. Tsuji, N.; Tsuji, T.; Ohashi, N.; Kato, A.; Fujigaki, Y.; Yasuda, H. Rola mitochondrialnego DNA w septycznym AKI poprzez receptor Toll-Like. J. Am. soc. Nefrol. 2016, 27, 2009–2020. [CrossRef] [PubMed]

44. Pradhan, P.; Zabawka, R.; Jhita, N.; Atalis, A.; Pandey, B.; Plaża, A.; Blanchard, El; Moore, SG; Galia, DA; Santangelo, PJ; i in. Kinetyka TRAF{1}}IRF5, TRIF i czynniki biofizyczne napędzają synergistyczne wrodzone odpowiedzi na prezentację MPLA-CpG za pośrednictwem cząstek. nauka adw. 2021, 7, eabd4235. [CrossRef] [PubMed]

45. De Gaetano, A.; Sołodka K.; Zanini, G.; Selli, V.; Mattioli, AV; Nasi, M.; Pinti, M. Molekularne mechanizmy zapalenia, w którym pośredniczy mtDNA. Komórki 2021, 10, 2898. [Odsyłacz]

46. ​​Huang, Y.; Zhou, JH; Zhang, H.; Canfran-Duque, A.; Singh, AK; Perry, RJ; Shulman, GI; Fernandez-Hernando, C.; Min, W. Niedobór TRX2 tkanki tłuszczowej Brown aktywuje mtDNA-NLRP3 w celu upośledzenia termogenezy i ochrony przed opornością na insulinę wywołaną dietą. J. Clin. Inwestować. 2022, 132, e148852. [Odnośnik]

47. Wang, L.; Liu, T.; Yang, S.; Słońce, L.; Zhao, Z.; Li, L.; Ona, Y.; Zheng, Y.; Tak, X.; Bao, Q.; i in. Zanieczyszczenia substancjami perfluoroalkilowymi aktywują wrodzony układ odpornościowy poprzez inflamasom AIM2. Nat. Komuna. 2021, 12, 2915. [Odsyłacz]

48. Shen, J.; Wang, C.; Li, D.; Xu, T.; Myers, J.; Ashton, JM; Wang, T.; Żuścik, MJ; McAlinden, A.; O'Keefe, RJ DNA metylotransferaza 3b reguluje homeostazę chrząstki stawowej poprzez zmianę metabolizmu. Wgląd JCI. 2017, 2, e93612. [Odnośnik]

49. Damal, VS; Ebert SM; Lim, HW; Kim, J.; Ty, D.; Jung, pne; Palacios, HH; Tcheau, T.; Adams, CM; Kang, S. Niezbędna rola DNMT3A w ćwiczeniach wytrzymałościowych poprzez tłumienie. g stres oksydacyjny, w którym pośredniczy ALDH1L1-. Embo. J.2021, 40, e106491.

50. Liu, Q.; Li, H.; Guo, L.; Chen, Q.; Gao, X.; Li, PH; Tang, N.; Guo, X.; Deng, F.; Wu, S. Wpływ krótkotrwałego osobistego narażenia na zanieczyszczenie powietrza na poziomy metylacji mitochondrialnego DNA płytek krwi i potencjalne łagodzenie przez suplementację L-argininy. J. Hazard. Matko. 2021, 417, 125963. [Odsyłacz]

51. Wang, Y.; Gao, J.; Wu, F.; Lai, C.; Li, Y.; Zhang, G.; Peng, X.; Yu, S.; Yang, J.; Wang, W.; i in. Biologiczne i epigenetyczne zmiany mitochondriów zaangażowane w przedwczesne starzenie się embrionalnych fibroblastów płuc ludzkich wywołane replikacją komórkową i nadtlenkiem wodoru. Ekotoksykol. Koperta Saf 2021, 216, 112204. [CrossRef] [PubMed]

52. Cao, K.; Lv, W .; Wang, X.; Dong S.; Liu, X.; Yang, T.; Xu, J.; Zeng, M.; Zou, X.; Zhao, D.; i in. Hipermetylacja wątrobowego mitochondrialnego ND6 wywołuje ogólnoustrojową insulinooporność. adw. Sci (Weinh) 2021, 8, 2004507. [CrossRef] [PubMed]

53. Liu, Y.; Pieśń, F.; Yang, Y.; Yang, S.; Jiang, M.; Zhang, W.; Ma, Z.; Gu, X. Dryf metylacji mitochondrialnego DNA i delirium pooperacyjne u myszy. Eur. J. Anestezjol. 2022, 39, 133–144. [CrossRef] [PubMed]

54. Zhang, J.; Shang, J.; Wang, F.; Huo, X.; Słońce, R.; Ren, Z.; Wang, W.; Yang, M.; Li, G.; Gao, D.; i in. Zmniejszona metylacja regionu mitochondrialnej pętli D pośredniczy we wzroście liczby kopii mitochondrialnego DNA w CADASIL. Clin. Epigenetyka 2022, 14, 2. [CrossRef] [PubMed]

Jun Feng 1,2, Zhaowei Chen 1,2,†, Wei Liang 1,2, Zhongping Wei 1,2 i Guohua Ding 1,2,

1 Oddział Nefrologii, Szpital Renmin Uniwersytetu Wuhan, Wuhan 430060, Chiny

2 Instytut Badawczy Nefrologii i Urologii Uniwersytetu Wuhan, Wuhan 430060, Chiny