Część trzecia Dysfunkcja komórek śródbłonka i zwiększone ryzyko sercowo-naczyniowe u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek

2. Stres oksydacyjny

Stres oksydacyjny definiuje się jako brak równowagi między prooksydantami a przeciwutleniaczami. Wzrost prooksydantów i wytwarzanie reaktywnych form tlenu (ROS) i reaktywnych form azotu wpływa na metabolizm komórek i może wywołać poważne uszkodzenie komórek i apoptozę.122 Może to być spowodowane dysfunkcją mitochondriów skutkującą zwiększonymi poziomami nadtlenków, zwiększoną aktywnością NOX (oksydaza NADPH) prowadząca do podwyższenia poziomu nadtlenku wodoru, jak również poprzez rozprzęganie eNOS, co prowadzi do produkcji nadtlenoazotynów.122

W układzie naczyniowym NOX jest głównym czynnikiem przyczyniającym się do powstawania ROS.123 Z 7 izoform NOX komórki śródbłonka wykazują ekspresję 4: NOX-1 (oksydaza NADPH 1), NOX-2, NOX{{6 }} i NOX{7}}, przy czym NOX{8}} jest podtypem o największej ekspresji w komórkach śródbłonka.123,124 Zwłaszcza NOX-2 i NOX-4 są często powiązane z inicjacją i progresji powikłań sercowo-naczyniowych.124 Przedłużona aktywacja NOX, np. poprzez stymulację przez mediatory stanu zapalnego, takie jak TNF-, zwiększa wytwarzanie ROS w komórkach śródbłonka, a tym samym pośredniczy w sygnalizacji NF-κB, nasilając zapalenie naczyń i indukując błędne koło stanu zapalnego i stresu oksydacyjnego.125,126 Opisano również szereg toksyn mocznicowych, które wyzwalają stany zapalne i przedłużają aktywację NOX, co prowadzi do stresu oksydacyjnego w komórkach śródbłonka.127 Obszerny przegląd różnych izoform NOX w CVD znajduje się w szczegółowym przeglądzie Zhanga i in. 128

Ostatnio indukowane przez ROS uwalnianie ROS, forma komunikacji wewnątrzkomórkowej między ROS pochodzącymi z enzymów NOX i mitochondriów, zostało przedstawione jako mechanizm sprzężenia zwrotnego mający na celu utrzymanie i wzmocnienie sygnalizacji ROS.123 W kontekście CKD ze zwiększonym ogólnoustrojowym poziomem AGE, komórki śródbłonka stymulowane AGE wykazywały zwiększone poziomy NOX{2}}, cytozolowych i mitochondrialnych ROS, ale obniżone poziomy mitochondrialnej sirtuiny -3, przy czym analiza blokady sirtuiny -3 sugeruje rolę mitochondrialnych ROS w cytoplazmatycznej produkcji ROS 0,129

Ponadto rozprzęganie eNOS jest indukowane poprzez pośredniczone przez CKD posttranslacyjne modyfikacje LDL (lipoproteiny o małej gęstości) i HDL (lipoproteiny o dużej gęstości), co skutkuje zwiększoną produkcją ROS w śródbłonku130-132 (modyfikacje potranslacyjne opisane bardziej szczegółowo poniżej). Wreszcie, zmniejszenie mechanizmów antyoksydacyjnych może zwiększyć ogólny poziom stresu oksydacyjnego. Na przykład pacjenci z zaawansowaną PChN wykazują zmniejszenie NRF-2 (czynnik jądrowy erytroidalny 2-czynnik powiązany{7}}), który chroni komórki przed stresem oksydacyjnym.133,134 Indukowanie NRF{{10} } w komórkach śródbłonka może zatem być nowym podejściem terapeutycznym do leczenia chorób zapalnych, takich jak miażdżyca tętnic, poprzez ochronę śródbłonka przed uszkodzeniem oksydacyjnym, jak pokazano w.135

Opierając się na tych zaburzeniach równowagi pro-/antyoksydacyjnej, również w kontekście PChN,122 uważa się, że stres oksydacyjny jest ważnym czynnikiem przyczyniającym się do chorobowości sercowo-naczyniowej w populacji ogólnej, jak również u pacjentów z CKD.122,136

Kliknij tutaj, aby uzyskać korzyści Cistanche

3. Toksyny mocznicowe

Uremic toxins are broadly defined as substances of organic or inorganic origin that accumulate in the circulation due to kidney function decline and/or increased production, with harmful effects on the body. Currently >Zidentyfikowano 140 takich substancji rozpuszczonych.137 Ogólnie, środowisko mocznicowe wywołuje efekty prozapalne (np. ekspresja VCAM{2}} i motywu CC chemokiny ligandu 2), ekspresję NOX i wytwarzanie ROS, jak również zmniejszoną aktywność enzymów antyoksydacyjnych w komórek śródbłonka, co wykazano po inkubacji komórek śródbłonka z surowicą mocznicową in vitro (Tabela 2).127,145 Ponadto surowica mocznicowa pobrana od pacjentów z przewlekłą chorobą nerek stopniowo zmniejsza wysokość glikokaliksu śródbłonka wraz ze wzrostem stopnia zaawansowania PChN, a także zwiększa sztywność glikokaliksu jak w bogatej w aktynę korze pod błoną plazmatyczną in vitro. Można temu przeciwdziałać, podobnie jak wywołanemu przez surowicę mocznicową zmniejszeniu produkcji eNOS i NO in vitro, blokując receptory mineralokortykoidów i nabłonkowy kanał Na plus jako jego dalszy cel.146

Niedawny przegląd systematyczny autorstwa Harlachera i wsp. 127 szczegółowo opisał znane toksyny mocznicowe, które mają szkodliwy wpływ na śródbłonek. Ujawniło to, że toksyny mocznicowe, takie jak siarczan p-krezylu, siarczan indoksylu, cyjanian, AGE, asymetryczna dimetyloarginina i kwas moczowy, indukują stres oksydacyjny (wytwarzanie RFT, aktywacja NOX) i stany zapalne oraz promują adhezję zapalnych leukocytów do śródbłonka.127,145 Ponadto , podzbiór tych toksyn mocznicowych zmniejsza zdolność proliferacyjną komórek śródbłonka i może wywołać śmierć komórki. Ponadto cyjanian nasila prozakrzepowe działanie śródbłonka, wyzwalając ekspresję TF i PAI-1.127 Te toksyny mocznicowe jako podstawowe mechanizmy aktywują MAPK [kinazę białkową aktywowaną mitogenem]/NF-κB, RAGE, CREB ( cAMP response element-binding protein)/ATF1 (AMP-zależny czynnik transkrypcyjny 1) i AhR (arylowy receptor węglowodorowy) zależne od szlaków w komórkach śródbłonka (Tabela 2),127,145, o których wiadomo, że indukują między innymi stres oksydacyjny i stan zapalny. Siarczan indoksylu zwiększa również śródbłonkową ekspresję 22-członowej 6 rodziny nośników substancji rozpuszczonych (OAT1 [transporter anionów organicznych 1]), cząsteczki transportera błonowego pośredniczącego w wychwytie komórkowym siarczanu p-krezylu i siarczanu indoksylu.145

Ponadto wykazano, że AGE zwiększają przepuszczalność śródbłonka i indukują starzenie śródbłonka, na co wskazuje barwienie galaktozydazą związane ze starzeniem i ekspresja białek związanych ze starzeniem p53, p21 i p16.152 Siarczan p-krezylu, siarczan indoksylu, cyjanian, AGE i kwas moczowy zmniejszał ekspresję i aktywność eNOS, zmniejszając w ten sposób biodostępność NO i zwiększając sztywność naczyń.127 Podobnie toksyna mocznicowa, kinurenina, wyzwalała wzrost produkcji ponadtlenku w układzie naczyniowym, przynajmniej częściowo poprzez zależną od AhR sygnalizację w komórkach śródbłonka, zmniejszając w ten sposób rozkurcz naczyń za pośrednictwem NO.144 U pacjentów z przewlekłą chorobą nerek stężenie kinureniny w osoczu dodatnio korelowało z sICAM{12}}, sVCAM{13}}, vWF i trombomoduliną jako markerami dysfunkcji komórek śródbłonka.153

Łącznie sugeruje to istotny udział toksyn mocznicowych w ryzyku sercowo-naczyniowym u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek. Metaanalizy wykazały istotny związek toksyny mocznicowej siarczanu p-krezylu z ryzykiem sercowo-naczyniowym u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek,154 podczas gdy siarczan indoksylu i asymetryczna dimetyloarginina korelowały ze śmiertelnością ogólną, ale nie ze śmiertelnością z przyczyn sercowo-naczyniowych w przewlekłą chorobą nerek.154,155

4. Modyfikacje potranslacyjne

Nagromadzenie toksyn mocznicowych i stres oksydacyjny w CKD nie tylko wyzwalają sygnalizację prozapalną, ale także indukują modyfikacje potranslacyjne, które mogą zmieniać funkcję docelowych białek, jak również cząstek lipoprotein. Na przykład, wywołany zwiększonym stężeniem mocznika u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, wewnątrzkomórkowy receptor sortujący sortilina jest karbamylowany w przewlekłych chorobach nerek. Karbamylowana sortilina sprzyja zwapnieniu VSMC in vitro i jest związana ze zwiększonym zwapnieniem tętnic wieńcowych u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek.156 Stwierdzono również, że PTM negatywnie wpływają na funkcję cząsteczek lipoprotein w przewlekłych chorobach nerek, co ma negatywny wpływ na zdrowie śródbłonka. Zarówno cząsteczki LDL, jak i HDL są utleniane i karbamylowane u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek [157], co jest spowodowane odpowiednio zwiększonym stresem oksydacyjnym i stężeniem mocznika w osoczu u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek. oxLDL jest dobrze znany ze swojego działania prozapalnego zarówno u pacjentów z CVD, jak i CKD.157,158 Karbamylowany LDL, ale nie natywny LDL, upośledzone zależne od śródbłonka rozluźnienie naczyń i zwiększone wytwarzanie ROS poprzez aktywację oksydazy NADPH i rozprzęganie eNOS przez receptor LOX{5}} .130 Wykazano również, że karbamylowany LDL indukuje autofagię, śmierć komórek i fragmentację DNA w komórkach śródbłonka.159 Ponadto zwiększa wytwarzanie trombiny i tworzenie skrzepliny wywołanej urazem w modelu mysim, a także zwiększa produkcję TF i PAI{ {9}} w komórkach śródbłonka przez LOX-1.160

Podczas gdy HDL wywiera działanie przeciwzapalne i proproliferacyjne w komórkach śródbłonka,130,161 oxHDL (utleniony HDL) wyzwala wytwarzanie ROS za pośrednictwem NOX{4}}, jak również prozapalną sygnalizację NF-κB i ekspresję cytokin w komórkach śródbłonka poprzez LOX{{6 }}.131 W tym kontekście karbamylowany HDL zmniejszał migrację i proliferację śródbłonka.161 Również HDL pobrane od pacjentów z przewlekłą chorobą nerek wykazało wzbogacenie w białko prozapalne SAA (amyloid A surowicy), jak również w SDMA toksyny mocznicowej. HDL wzbogacone w SDMA i CKD-HDL zwiększyły ROS poprzez aktywację oksydazy NADPH i zmniejszyły śródbłonkową produkcję NO poprzez TLR2 in vitro. W przeciwieństwie do HDL od zdrowych dawców, HDL wzbogacone w SDMA i CKD-HDL nie wspierały naprawy śródbłonka po uszkodzeniu tętnicy szyjnej w modelu mysim.132

Podsumowując, wywołane CKD zmiany cząstek lipoprotein sprawiają, że LDL jest jeszcze bardziej szkodliwą cząsteczką i przekształca HDL z ochronnej w szkodliwą cząsteczkę lipoproteiny. Więcej szczegółów i dodatkowe zmiany w cząsteczkach lipoprotein w CKD można znaleźć w niedawnym szczegółowym przeglądzie przeprowadzonym przez Noelsa i wsp.157

Ekstrakt Cistanche

5. Kwasica metaboliczna

Z częstością występowania wynoszącą 39 procent u pacjentów przed dializą ze wskaźnikiem przesączania kłębuszkowego<20, chronic metabolic acidosis is a common complication in patients with advanced CKD,162 although it is consistently underdiagnosed and undertreated.163 It is caused by reduced excretion of metabolically produced acids, leading to decreased systemic bicarbonate levels. Metabolic acidosis in CKD has been associated with CKD progression as well as with an increased risk of adverse cardiovascular events, including heart failure.164,165 On a molecular level, chronic metabolic acidosis has been shown to induce ammonia genesis and to increase the production of angiotensin II, aldosterone, and endothelin-1, to enhance net acid excretion.166 However, sustained upregulation of these mediators exerts proinflammatory and profibrotic effects on the kidney, thus again contributing to CKD progression. Furthermore, these mediators exert proinflammatory and vasoconstrictive effects on the endothelium.167,168 Also, in vitro studies revealed acidosis to trigger proinflammatory NF-κB signaling, endoplasmic reticulum stress, and the unfolded protein response in the endothelium via the proton-sensing receptor GPR4.169,170 Specifically extracellular acidification inhibited store-operated Ca2+ entry through divalent cation channels and thereby interfered with agonist-mediated production of the protective factors NO and prostaglandin I 2 by endothelial cells.171 A pilot study identified an improvement of endothelial function in CKD stage 3b-4 patients upon sodium bicarbonate treatment for 6 weeks, as detected by a 1.8% increase in brachial artery flow-mediated dilation. Overall effects on cardiovascular outcomes were not examined.172

6. Aktywność nerwu współczulnego

Aktywność nerwów współczulnych – na przykład mierzona poziomem norepinefryny lub katecholamin w osoczu – wzrasta wraz ze spadkiem czynności nerek, potencjalnie wywołanym między innymi zwiększoną sygnalizacją układu renina-angiotensyna-aldosteron, zmniejszoną biodostępnością NO i zwiększonym stresem oksydacyjnym.173,174 Zwiększona aktywność nerwów współczulnych przyczynia się do nadciśnienia, ale również niezależnie od wpływu na ciśnienie krwi, wysoka aktywność nerwów współczulnych jest związana z progresją CKD, jak również ze zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym zarówno u pacjentów z CKD przed dializą, jak i dializowanych.173,175,176 Aktywacja nerwów współczulnych zmniejsza zależne od śródbłonka rozszerzenie naczyń i zwiększa sztywność naczyń, jak omówili szczegółowo Kaur i wsp. 173 W modelach zwierzęcych blokowanie aktywności nerwu współczulnego zmniejszało rozrzedzenie mikrokrążenia. 49 Ponadto badania in vitro wykazały, że wysokie poziomy neuroprzekaźników katecholamin wyzwalają śródbłonkowe receptory adrenergiczne, co prowadzi do przepuszczalności śródbłonka i glikokaliksu utrata komórek śródbłonka.177 Łącznie te odkrycia sugerują również udział zwiększonej aktywności nerwów współczulnych w dysfunkcji śródbłonka w CKD.

Cistanche tubulosa

7. Starzenie się naczyń

Chociaż starzenie się jest procesem naturalnym, to w przypadku CKD ulega przyspieszeniu. Wskaźnikiem starzenia się komórek i późniejszego spadku funkcji jest długość telomerów. Skrócenie długości telomerów może prowadzić do starzenia się komórek śródbłonka, charakteryzującego się stabilnym zatrzymaniem wzrostu komórek i fenotypem prozapalnym.178 Chociaż skracanie telomerów obserwowano w CKD niezależnie od wieku,179 niedawna metaanaliza wykazała paradoksalny związek między CKD i długości telomerów. W związku z tym autorzy postulowali, że skrócenie telomerów związane z pogarszającą się czynnością nerek jest prawdopodobnie równoważone przez komórkowe mechanizmy naprawcze telomerów u pacjentów, którzy przeżyli dłużej z przewlekłą chorobą nerek,180 ale potrzebne są dalsze badania. Ponadto nie jest jasne, w jakim stopniu dochodzi do skrócenia telomerów w warstwie śródbłonka w wyniku upośledzonej czynności nerek.

Przedwczesne starzenie ma miejsce częściowo z powodu ogólnoustrojowego stanu zapalnego („stanu zapalnego”).79 I odwrotnie, starzejące się komórki mogą rozwinąć fenotyp wydzielniczy związany ze starzeniem, aby uwolnić między innymi cytokiny prozapalne, czynniki wzrostu i rozpuszczalne receptory przyczyniające się do miejscowego a także ogólnoustrojowy stan zapalny, który przyspiesza niszczenie tkanek u pacjentów z CKD.80

Ponadto pacjenci z przewlekłą chorobą nerek wykazują zmniejszenie Klotho z powodu upośledzonej czynności nerek. Klotho jest białkiem ochronnym o działaniu przeciwutleniającym, antyapoptotycznym i przeciwstarzeniowym, również w stosunku do komórek śródbłonka,181 a jego wyczerpanie jest kluczowym czynnikiem przyczyniającym się do przedwczesnego starzenia się naczyń w CKD.80,182,183 Badania na zwierzętach przeprowadzone przez Shi i wsp. redukcja autofagii. Wczesne podanie Klotho zwiększyło indukcję przepływu autofagicznego po ostrym uszkodzeniu nerek i chroniło przed postępem uszkodzenia nerek w przewlekłą chorobę nerek, co sugeruje podanie Klotho jako potencjalnego leczenia po ostrym uszkodzeniu nerek w celu odwrócenia niewydolności nerek.184 Zaburzony przepływ autofagiczny jest dodatkowo indukowany przez toksyny mocznicowe, takie jak jak siarczan indoksylu, siarczan p-krezylu i kwas indolooctowy, prowadząc do gromadzenia się utlenionych białek i organelli oraz zwiększając wrażliwość komórek śródbłonka na stres oksydacyjny.185

Wyczerpaniu Klotho w komórkach śródbłonka aorty i mięśni gładkich towarzyszy znaczna redukcja SIRT1 (sirtuina -1). Podobnie jak Klotho, SIRT1 działa przeciwzapalnie, przeciwutleniająco, przeciwapoptotycznie i przeciwstarzeniowo; hamuje aktywację oksydaz NADPH i zapobiega wytwarzaniu ROS w komórkach śródbłonka.186 Zablokowanie SIRT1 wyzwala fenotyp prozapalny, czego przykładem jest zwiększona produkcja ROS w komórkach śródbłonka aorty i zmniejszona zależna od śródbłonka relaksacja naczyń poprzez upośledzoną produkcję NO.187,188 Poza przeciwdziałaniem stany zapalne, stres oksydacyjny i starzenie, SIRT1 chroni również przed zwłóknieniem i zwapnieniem naczyń związanym z CKD, co sugeruje, że SIRT1 jest potencjalnym przyszłym celem terapeutycznym dla CKD.186

8. Mięśnie gładkie — interakcja śródbłonka i zwapnienie naczyń

W układzie naczyniowym komórki śródbłonka i VSMC mogą komunikować się dwukierunkowo.189 Jeśli chodzi o komunikację VSMC z komórkami śródbłonka, komórki śródbłonka hodowane razem z VSMC wykazują zwiększoną ekspresję MMP{1}} i MMP-9.190 Syntetyczne VSMC wytwarzają prozapalną IL{ {4}} i IL{5}}, które indukowały aktywację NF-κB i ekspresję E-selektyny we współhodowanych komórkach śródbłonka.191 Również wytwarzanie mikrocząstek wywołane stresem mechanicznym przez VSMC indukowało reakcje prozapalne w komórkach śródbłonka.192 Pomimo tych odkryć , ogólny wkład zmian VSMC w dysfunkcję komórek śródbłonka w CVD pozostaje niejasny. Dotyczy to również CKD. Pacjenci z CKD często wykazują zwapnienie naczyń przyśrodkowych, na przykład stwierdzane u 88% dializowanych pacjentów w wieku od 20 do 30 lat.193 Zwapnienie naczyń przyśrodkowych wiąże się ze zwiększoną sztywnością naczyń, jak również śmiertelnością z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z CKD.194,195 Podczas gdy wpływ zgodnie z naszą wiedzą nie badano zwapnienia funkcji śródbłonka, dysfunkcyjna warstwa komórek śródbłonka przyczynia się do zwapnienia przyśrodkowego. Na przykład NO wytwarzany przez komórki śródbłonka przeciwdziała zwapnieniu VSMC.196 Ponadto hamowanie przez L-NAME pośredniczonego przez eNOS wytwarzania NO zwiększa indukowane przez warfarynę zwapnienie przyśrodkowe u szczurów,197 przy czym warfaryna wyzwala zwapnienie naczyń poprzez zakłócanie aktywacji inhibitora zwapnienia białko macierzy GLA. Jak omówiono powyżej, w CKD komórki śródbłonka wykazują zmniejszoną ekspresję i aktywację eNOS, co skutkuje zmniejszoną biodostępnością NO, na przykład wywołaną przez toksyny mocznicowe oraz hiper- i hipofosfatemię.127 Ponadto toksyny mocznicowe mogą wywoływać zapalenie śródbłonka,127 z mediatory stanu zapalnego, takie jak TNF- i IL{26}}, uwrażliwiają komórki śródbłonka na indukowane przez BMP różnicowanie osteogenne w komórki osteoprogenitorowe, co może przyczyniać się do zwapnienia naczyń.198

Standaryzowane Cistanche

WPŁYW INTERWENCJI FARMAKOLOGICZNYCH NA ZABURZENIA KOMÓREK ŚRÓDBANKA W CKD

Biorąc pod uwagę funkcję śródbłonka jako strażnika zdrowia naczyń, utrzymanie jego integralności poprzez interwencję farmakologiczną może przyczynić się do zmniejszenia ryzyka sercowo-naczyniowego u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek. Leki podawane pacjentom z przewlekłą chorobą nerek w celu leczenia chorób współistniejących, takich jak nadciśnienie, hiperlipidemia i cukrzyca, zostały dokładnie przebadane pod kątem funkcji komórek śródbłonka. W związku z tym dobrze udokumentowano bezpośrednie i pośrednie ochronne działanie leków przeciwnadciśnieniowych, hipolipemizujących (statyny) i przeciwhiperglikemicznych na śródbłonek [199]. Obszerny przegląd mechanizmów odpowiedzialnych za ten korzystny wpływ na śródbłonek można znaleźć w niedawnym przeglądzie autorstwa Xu i wsp. 199 Również w kontekście CKD obserwowano ochronne działanie leków przeciwnadciśnieniowych na śródbłonek z dodatkiem statyny lub bez niej,200,201 chociaż należy zauważyć, że inhibitory ACE — ale nie blokery receptora angiotensyny — zwiększały asymetryczność prozapalną poziom dimetyloargininy u pacjentów hemodializowanych.202

W ostatnich latach inhibitory SGLT2 (kotransporter sodowo-glukozowy -2) wzbudziły duże zainteresowanie ze względu na ich ochronne działanie na układ sercowo-naczyniowy i nerki. Również u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek stosowanie inhibitorów SGLT2 wiązało się z poprawą stanu układu sercowo-naczyniowego i nerek, niezależnie od stanu cukrzycy.203 Jeśli chodzi o działanie ochronne na śródbłonek, niedawna metaanaliza wykazała, że ​​leczenie inhibitorem SGLT2, dapagliflozyną, skutkowało poprawą FMD u pacjentów z cukrzycą typu 2.204 Obecnie trwa badanie kliniczne PROCEED w celu ustalenia, czy inhibitory SGLT2 są również zdolne do poprawy funkcji śródbłonka u pacjentów z cukrzycą i przewlekłą chorobą nerek.205 Co ciekawe, leczenie ludzkich komórek śródbłonka mikronaczyniowego serca za pomocą inhibitora SGLT2, empagliflozyny może przeciwdziałać wzrostowi stresu oksydacyjnego i zmniejszeniu śródbłonkowej biodostępności tlenku azotu spowodowanej ekspozycją na surowicę z mocznicą, ale leżące u jego podstaw mechanizmy pozostają niejasne.206

Wykazano, że antagoniści receptora mineralokortykoidowego, będący lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas, mają również działanie ochronne na śródbłonek. U pacjentów ze stabilną przewlekłą niewydolnością serca o nasileniu łagodnym do umiarkowanego leczenie spironolaktonem poprawiało zależne od śródbłonka rozszerzenie naczyń i zwiększało bioaktywność NO207. Również w kontekście CKD obserwowano ochronne działanie antagonistów receptora mineralokortykoidowego na śródbłonek. W małej kohorcie stabilnych pacjentów przewlekle hemodializowanych leczenie spironolaktonem przez 4 miesiące skutkowało poprawą funkcji śródbłonka ocenianą za pomocą pletyzmografii okluzyjnej żylnej.208 W modelach zwierzęcych dysfunkcji nerek spironolakton i drobniejszy enon łagodziły dysfunkcję śródbłonka poprzez zwiększenie biodostępności NO i zmniejszenie stresu oksydacyjnego.129,209,210

W zakresie leków przeciwzapalnych blokowanie IL-1/ rylonaceptem przez 12 tygodni u pacjentów z CKD3-4 poprawiło FMD tętnicy ramiennej i obniżyło systemowe poziomy hsCRP oraz śródbłonkową ekspresję oksydazy NADPH. 211 Allopurinol, inhibitor oksydazy ksantynowej stosowany w leczeniu hiperurykemii, ma przeciwstawne wyniki w zakresie działania na śródbłonek, przy czym badania nie wykazują żadnego wpływu 212,213 na badania wykazujące poprawę funkcji śródbłonka pod względem odpowiedzi rozszerzających naczynia krwionośne u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek leczonych allopurynolem przez 8 tygodni lub 9 miesięcy.214,215 Podobnie opublikowano sprzeczne wyniki dotyczące ochronnego działania witaminy D na śródbłonek. Podczas gdy badania kliniczne wykazały poprawę funkcji śródbłonka po suplementacji witaminy D,216,217 w innych badaniach nie zaobserwowano żadnych zmian.218-220

W ostatnich latach rozpoczęto wiele innych badań klinicznych badających wpływ szerokiego zakresu interwencji farmakologicznych lub suplementów diety i/lub adaptacji (np. ) na funkcję śródbłonka w CKD; jednak wyniki nie zawsze były jasne lub nie zostały jeszcze zgłoszone (na podstawie przeszukania bazy danych www.clinicaltrials.gov pod kątem badań klinicznych dotyczących CKD mierzących funkcję śródbłonka). Ponieważ wpływ CKD na śródbłonek jest wieloczynnikowy, a populacja pacjentów z CKD jest bardzo niejednorodna, ochrona i utrzymanie integralności śródbłonka może również wymagać wczesnego i wieloczynnikowego podejścia.

Cistanche w proszku

WNIOSKI

Zdrowa warstwa śródbłonka jest kluczowym strażnikiem przeciwdziałającym rozwojowi CVD. Pacjenci z przewlekłą chorobą nerek wykazują upośledzoną funkcję ochronną śródbłonka z powodu środowiska prozapalnego, prozakrzepowego i mocznicowego spowodowanego pogorszeniem funkcji nerek, co przyczynia się do zwiększonego ryzyka sercowo-naczyniowego u tych pacjentów. W ciągu ostatniej dekady badania zaczęły ujawniać mechanizmy komórkowe i molekularne, które leżą u podstaw dysfunkcji komórek śródbłonka w CKD, identyfikując rolę szkodliwych mediatorów zapalnych i mocznicowych, które są regulowane w górę w CKD, w przeciwieństwie do regulacji w dół czynników ochronnych. Rozpoczęto i trwają badania kliniczne oceniające wpływ wybranych interwencji farmakologicznych na czynność śródbłonka, szczególnie u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, na przykład koncentrując się na zmniejszonej biodostępności tlenku azotu w śródbłonku, a także na zwiększonym zapaleniu i stresie oksydacyjnym, i oczekuje się, że dostarczą dodatkowe informacje na temat poziomu pacjenta w nadchodzących latach. Ponadto badania przedkliniczne i kliniczne powinny dalej wspierać rozwój nowych opcji terapeutycznych poprzez odkrywanie nowych mechanizmów chorobowych zwiększonego ryzyka sercowo-naczyniowego, szczególnie w tej populacji CKD. Powinno to również obejmować dalsze skupienie się na poziomie interakcji immunologicznych i zakrzepowych ze śródbłonkiem jako strażnikiem zdrowia układu sercowo-naczyniowego. Ogólnie rzecz biorąc, wysiłki te powinny przyczynić się do dalszego zmniejszenia ryzyka sercowo-naczyniowego w tej szczególnej wrażliwej populacji pacjentów.

BIBLIOGRAFIA

122. Daenen K, Andries A, Mekahli D, Van Schepdael A, Jouret F, Bammens B. Stres oksydacyjny w przewlekłej chorobie nerek. Pediatr Nephrol. 2019;34:975– 991. doi: 10,1007/s00467-018-4005-4

123. Fukai T, Ushio-Fukai M. Rozmowa krzyżowa między oksydazą NADPH a mitochondriami: rola w sygnalizacji ROS i angiogenezie. Komórki. 2020;9:1849. doi: 10.3390/komórki9081849

124. Drummond GR, Sobey CG. Śródbłonkowe oksydazy NADPH: które NOX należy obrać za cel w chorobie naczyniowej? Trendy Metab endokrynolu. 2014;25:452–463. doi 10.1016/j.tem.2014.06.012

125. Vaziri ND. Związek przyczynowy między stresem oksydacyjnym, stanem zapalnym i nadciśnieniem. Choroba nerek J Iran. 2008;2:1–10.

126. Zhao W, Feng H, Guo S, Han Y, Chen X. Danshenol A hamuje indukowaną TNFalfa ekspresję cząsteczki adhezji międzykomórkowej -1 (ICAM{3}}), w której pośredniczy NOX4 w komórkach śródbłonka. Przedstawiciel nauki 2017;7:12953. doi: 10,1038/s41598-017-13072-1

127. Harlacher E, Wollenhaupt J, Baaten C, Noels H. Wpływ toksyn mocznicowych na dysfunkcję śródbłonka w przewlekłej chorobie nerek: przegląd systematyczny. Int J Mol Sci. 2022;23:531. doi: 10.3390/ijms23010531

128. Zhang Y, Murugesan P, Huang K, Cai H. Oksydazy NADPH i przesłuch oksydazy w chorobach sercowo-naczyniowych: nowe cele terapeutyczne. Nat Rev Cardiol. 2020;17:170–194. doi: 10,1038/s41569-019-0260-8

129. Wang CC, Lee AS, Liu SH, Chang KC, Shen MY, Chang CT. Spironolakton łagodzi dysfunkcję śródbłonka poprzez hamowanie osi AGE/RAGE w modelu szczura z przewlekłą niewydolnością nerek. BMC Nefrol. 2019;20:351. doi: 10,1186/s12882-019-1534-4

130. Speer T, Owala FO, Holy EW, Zewinger S, Frenzel FL, Stähli BE, Razavi M, Triem S, Cvija H, Rohrer L, et al. Karbamylowana lipoproteina o małej gęstości wywołuje dysfunkcję śródbłonka. Eur Serce J. 2014;35:3021–3032. doi: 10.1093/eurheartj/ehu111

131. Pérez L, Vallejos A, Echeverria C, Varela D, Cabello-Verrugio C, Simon F. OxHDL kontroluje ekspresję LOX{2}} i lokalizację w błonie komórkowej poprzez mechanizm zależny od szlaku NOX/ROS/NF-κB na śródbłonku komórki. Inwestycje laboratoryjne. 2019;99:421–437. doi: 10,1038/s41374-018-0151-3

132. Speer T, Rohrer L, Blyszczuk P, Shroff R, Kuschnerus K, Kränkel N, Kania G, Zewinger S, Akhmedov A, Shi Y, et al. Nieprawidłowa lipoproteina o dużej gęstości wywołuje dysfunkcję śródbłonka poprzez aktywację receptora Toll-podobnego-2. Odporność. 2013;38:754–768. doi 10.1016/j.immuni.2013.02.009

133. Aranda-Rivera AK, Cruz-Gregorio A, Pedraza-Chaverri J, Scholze A. Aktywacja Nrf2 w przewlekłej chorobie nerek: obietnice i pułapki. Przeciwutleniacze (Bazylea). 2022;11:1112. doi: 10.3390/antiox11061112

134. Juul-Nielsen C, Shen J, Stenvinkel P, Scholze A. Systematyczny przegląd systemu czynnika jądrowego erytroidalnego 2- związanego z czynnikiem 2 (NRF2) w ludzkiej przewlekłej chorobie nerek: zmiany, interwencje i związek z chorobowością. Przeszczep tarczy nefrolowej. 2022;37:904–916. doi: 10.1093/ndt/gfab031

135. Chen XL, Dodd G, Thomas S, Zhang X, Wasserman MA, Rovin BH, Kunsch C. Aktywacja szlaku Nrf2/ARE chroni komórki śródbłonka przed uszkodzeniem oksydacyjnym i hamuje ekspresję genów zapalnych. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2006;290:H1862–H1870. doi: 10.1152/ajpheart.00651.2005

136. Himmelfarb J, Stenvinkel P, Ikizler TA, Hakim RM. Słoń w mocznicy: stres oksydacyjny jako jednocząca koncepcja chorób sercowo-naczyniowych w mocznicy. Nerki Int. 2002;62:1524-1538. doi: 10.1046/j.1523-1755.2002.00600.x

137. Duranton F, Cohen G, De Smet R, Rodriguez M, Jankowski J, Vanholder R, Argiles A; Europejska Grupa Toksyny Mocznicowej. Normalne i patologiczne stężenia toksyn mocznicowych. J Am Soc Nephrol. 2012;23:1258–1270. doi: 10.1681/ASN.2011121175

138. Guz Z, Shimizu H, Enomoto A, Miyazaki H, Niwa T. Siarczan indoksylu zwiększa ekspresję ICAM{1}} i MCP{2}} przez aktywację NF-kappaB wywołaną stresem oksydacyjnym. Jestem J Nephrol. 2010;31:435–441. doi: 10.1159/000299798

139. Masai N, Tatebe J, Yoshino G, Morita T. Siarczan indoksylu stymuluje ekspresję białka chemotaktycznego monocytów -1 w ludzkich komórkach śródbłonka żyły pępowinowej poprzez indukowanie stresu oksydacyjnego poprzez aktywację szlaku oksydaza NADPH-czynnik jądrowy-kB. Okólnik J. 2010;74:2216–2224. doi 10.1253/circa.cj-10-0117

140. El-Gamal D, Holzer M, Gauster M, Schicho R, Binder V, Konya V, Wadsack C, Schuligoi R, Heinemann A, Marsche G. Cyanate jest nowym induktorem ekspresji śródbłonka cam{2}}. Sygnał antyoksydacyjny redoks. 2012;16:129–137. doi 10.1089/ars.2011.4090

141. Saum K, Campos B, Celdran-Bonafonte D, Nayak L, Sangwung P, Thakar C, Roy-Chaudhury P, Owens III AP. Produkty końcowe zaawansowanej glikacji mocznicowej i substancje rozpuszczone związane z białkami wywołują dysfunkcję śródbłonka poprzez supresję czynnika podobnego do Krüppela 2. J Am Heart Assoc. 2018;7:e007566. doi: 10.1161/JAHA.117.007566

142. Guo ZJ, Niu HX, Hou FF, Zhang L, Fu N, Nagai R, Lu X, Chen BH, Shan YX, Tian JW i in. Zaawansowane utleniające produkty białkowe aktywują komórki śródbłonka naczyń poprzez szlak sygnałowy, w którym pośredniczy RAGE. Sygnał antyoksydacyjny redoks. 2008;10:1699-1712. doi 10.1089/ar.2007.1999

143. Ito S, Osaka M, Edamatsu T, Itoh Y, Yoshida M. Kluczowa rola receptora węglowodorów arylowych (AhR) w zapaleniu naczyń wywołanym siarczanem indoksylu. J Zakrzepica miażdżycowa. 2016;23:960–975. doi 10.5551/jat.34462

144. Nakagawa K, Kobayashi F, Kamei Y, Tawa M, Ohkita M. Ostra ekspozycja na kinureninę aorty piersiowej szczura wywołuje dysfunkcję naczyniową poprzez produkcję anionów ponadtlenkowych. Biol Pharm Bull. 2022;45:522–527. doi: 10.1248/bpb.b21-01079

145. Stafim da Cunha R, Gregório PC, Maciel RAP, Favretto G, Franco CRC, Gonçalves JP, de Azevedo MLV, Pecoits-Filho R, Stinghen AEM. Toksyny mocznicowe aktywują CREB/ATF1 w komórkach śródbłonka związanych z przewlekłą chorobą nerek. Firma Biochem Pharmacol. 2022;198:114984. doi: 10.1016/j.bcp.2022.114984

146. Fels B, Beyer A, Cazaña-Pérez V, Giraldez T, Navarro-González JF, Alvarez de la Rosa D, Schaefer F, Bayazit AK, Obrycki L, Ranchin B, et al. Wpływ przewlekłej choroby nerek na nanomechanikę glikokaliksu śródbłonka odbywa się za pośrednictwem receptora mineralokortykoidowego. Int J Mol Sci. 2022;23:10659. doi: 10.3390/ijms231810659

147. Davel AP, Anwar IJ, Jaffe IZ. Śródbłonkowy receptor mineralokortykoidowy: mediator przejścia od zdrowia naczyniowego do choroby. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2017;26:97–104. doi: 10.1097/MNH.0000000000000306

148. Yang K, Nie L, Huang Y, Zhang J, Xiao T, Guan X, Zhao J. Poprawa dysfunkcji komórek śródbłonka indoksylu indoksylu wywołanej przez toksynę mocznicową przez białko Klotho. Toxicol Lett. 2012;215:77–83. doi: 10.1016/j.toxlet.2012.10.004

149. El-Gamal D, Rao SP, Holzer M, Hallström S, Haybaeck J, Gauster M, Wadsack C, Kozina A, Frank S, Schicho R, et al. Produkt rozkładu mocznika, cyjanian, sprzyja dysfunkcji śródbłonka. Nerki Int. 2014;86:923–931. doi 10.1038/ki.2014.218

150. Linden E, Cai W, He JC, Xue C, Li Z, Winston J, Vlassara H, Uribarri J. Dysfunkcja śródbłonka u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek wynika z hamowania śródbłonkowego tlenku azotu za pośrednictwem produktów końcowych zaawansowanej glikacji (AGE) syntazy poprzez aktywację RAGE. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3:691–698. doi: 10.2215/CJN.04291007

151. Li P, Zhang L, Zhang M, Zhou C, Lin N. Kwas moczowy wzmacnia zależną od PKC fosforylację eNOS i pośredniczy w komórkowym stresie ER: mechanizm dysfunkcji śródbłonka wywołanej kwasem moczowym. Int J Mol Med. 2016;37:989– 997. doi: 10.3892/ijmm.2016.2491

152. Cheng M, Yang Z, Qiao L, Yang Y, Deng Y, Zhang C, Mi T. AGE indukują starzenie się komórek śródbłonka i dysfunkcję bariery śródbłonka poprzez szlaki sygnałowe miR-1-3-p/MLCK. Gen. 2023;851:147030. doi 10.1016/j.gene.2022.147030

153. Pawlak K, Myśliwiec M, Pawlak D. Szlak kinureninowy - nowy związek między dysfunkcją śródbłonka a miażdżycą tętnic szyjnych u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek. Adv Med Sci. 2010;55:196–203. doi: 10.2478/v10039-010-0015-6

154. Lin CJ, Wu V, Wu PC, Wu CJ. Metaanaliza związków siarczanu krezylu (PCS) i siarczanu indoksylu (IS) ze zdarzeniami sercowo-naczyniowymi i śmiertelnością z jakiejkolwiek przyczyny u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek. PLoS Jeden. 2015;10:e0132589. doi: 10.1371/journal.pone.0132589

155. Zhang H, Xiang S, Dai Z, Fan Y. Asymetryczny poziom dimetyloargininy jako biomarkery śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych lub z jakiejkolwiek przyczyny u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek: metaanaliza. Biomarkery. 2021;26:579–585. doi: 10.1080/1354750X.2021.1954694

156. Jankowski V, Saritas T, Kjolby M, Hermann J, Speer T, Himmelsbach A, Mahr K, Augusto Heuschkel M, Schunk SJ, Thirup S, et al. Karbamylowana sortilina związana ze zwapnieniem układu sercowo-naczyniowego u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek. Nerki Int. 2022;101:574–584. doi: 10.1016/j.kint.2021.10.018

157. Noels H, Lehrke M, Vanholder R, Jankowski J. Lipoproteiny i kwasy tłuszczowe w przewlekłej chorobie nerek: zmiany molekularne i metaboliczne. Nat Rev Nephrol. 2021;17:528–542. doi: 10,1038/s41581-021-00423-5

158. Soppert J, Lehrke M, Marx N, Jankowski J, Noels H. Lipoproteiny i lipidy w chorobach sercowo-naczyniowych: od mechanistycznych spostrzeżeń do celowania terapeutycznego. Adv Drug Deliv Rev. 2020;159:4–33. doi: 10.1016/j.addr.2020.07.019

159. Bose C, Shah SV, Karaduta OK, Kaushal GP. Indukcja autofagii za pośrednictwem karbamylowanej lipoproteiny o niskiej gęstości (cLDL) i jej rola w uszkodzeniu komórek śródbłonka. PLoS Jeden. 2016;11:e0165576. doi: 10.1371/journal.pone.0165576

160. Holy EW, Akhmedov A, Speer T, Camici GG, Zewinger S, Bonetti N, Beer JH, Lüscher TF, Tanner FC. Karbamylowane lipoproteiny o małej gęstości indukują stan prozakrzepowy poprzez LOX-1: wpływ na tworzenie skrzeplin w tętnicach in vivo. J Am Coll Cardiol. 2016;68:1664–1676. doi 10.1016/j.jacc.2016.07.755

161. Sun JT, Yang K, Lu L, Zhu ZB, Zhu JZ, Ni JW, Han H, Chen N, Zhang RY. Zwiększony poziom karbamylacji HDL w schyłkowej niewydolności nerek: karbamylowany-HDL osłabił funkcję komórek śródbłonka. Am J Physiol Renal Physiol. 2016;310:F511–F517. doi: 10.1152/ajprenal.00508.2015

162. Moranne O, Froissart M, Rossert J, Gauci C, Boffa JJ, Haymann JP, M'Rad MB, Jacquot C, Houillier P, Stengel B, et al. Czas wystąpienia powikłań metabolicznych związanych z CKD. J Am Soc Nephrol. 2009;20:164–171. doi: 10.1681/ASN.2008020159

163. Whitlock RH, Ferguson TW, Komenda P, Rigatto C, Collister D, Bohm C, Reaven NL, Funk SE, Tangri N. Kwasica metaboliczna jest niedostatecznie leczona i niedodiagnozowana: retrospektywne badanie kohortowe. Przeszczep tarczy nefrolowej. 2022: gfac099. doi: 10.1093/ndt/gfac299

164. Dobre M, Yang W, Chen J, Drawz P, Hamm LL, Horwitz E, Hostetter T, Jaar B, Lora CM, Nessel L, et al. Związek wodorowęglanu w surowicy z ryzykiem wystąpienia nerek i układu sercowo-naczyniowego w CKD: raport z badania kohortowego przewlekłej niewydolności nerek (CRIC). Am J Kid Dis. 2013;62:670–678. doi: 10.1053/j.ajkd.2013.01.017

165. Collister D, Ferguson TW, Funk SE, Reaven NL, Mathur V, Tangri N. Kwasica metaboliczna i choroby sercowo-naczyniowe w CKD. Kid Med. 2021;3:753–761. e1. doi 10.1016/j.xkme.2021.04.011

166. Wesson DE, Buysse JM, Bushinsky DA. Mechanizmy uszkodzenia nerek wywołanego kwasicą metaboliczną w przewlekłej chorobie nerek. J Am Soc Nephrol. 2020;31:469–482. doi: 10.1681/ASN.2019070677

167. Mehta PK, Griendling KK. Sygnalizacja komórkowa angiotensyny II: fizjologiczne i patologiczne skutki w układzie sercowo-naczyniowym. Am J Physiol Cell Physiol. 2007;292:C82-C97. doi: 10.1152/ajpcell.00287.2006

168. Chen ZW, Tsai CH, Pan CT, Chou CH, Liao CW, Hung CS, Wu VC, Lin YH. Dysfunkcja śródbłonka w pierwotnym hiperaldosteronizmie. Int J Mol Sci. 2019;20:5214. doi: 10.3390/ijms20205214

169. Dong L, Li Z, Leffler NR, Asch AS, Chi JT, Yang LV. Aktywacja kwasicy receptora GPR4 wykrywającego protony stymuluje odpowiedzi zapalne komórek śródbłonka naczyniowego ujawnione w analizie transkryptomu. PLoS Jeden. 2013;8:e61991. doi: 10.1371/journal.pone.0061991

170. Dong L, Krewson EA, Yang LV. Kwasica aktywuje szlaki stresu retikulum endoplazmatycznego przez GPR4 w ludzkich komórkach śródbłonka naczyń. Int J Mol Sci. 2017;18:278. doi: 10.3390/ijms18020278

171. Asai M, Takeuchi K, Saotome M, Urushida T, Katoh H, Satoh H, Hayashi H, Watanabe H. Kwasica pozakomórkowa hamuje funkcję śródbłonka poprzez hamowanie magazynowanego Ca2 plus wejścia przez nieselektywne kanały kationowe. Kardiowasc Res. 2009;83:97–105. doi: 10.1093/cvr/cvp105

172. Kendrick J, Shah P, Andrews E, You Z, Nowak K, Pasch A, Chonchol M. Wpływ leczenia kwasicy metabolicznej na funkcję śródbłonka naczyń u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek: pilotażowe randomizowane badanie krzyżowe. Clin J Am Soc Nephrol. 2018;13:1463–1470. doi: 10.2215/CJN.00380118

173. Kaur J, Young BE, Fadel PJ. Nadaktywność współczulna w przewlekłej chorobie nerek: konsekwencje i mechanizmy. Int J Mol Sci. 2017;18:1682. doi: 10.3390/ijms18081682

174. Schlaich MP, Socratous F, Hennebry S, Eikelis N, Lambert EA, Straznicky N, Esler MD, Lambert GW. Aktywacja współczulna w przewlekłej niewydolności nerek. J Am Soc Nephrol. 2009;20:933–939. doi: 10.1681/ASN.2008040402

175. Zoccali C, Mallamaci F, Parlongo S, Cutrupi S, Benedetto FA, Tripepi G, Bonanno G, Rapisarda F, Fatuzzo P, Seminara G, et al. Norepinefryna w osoczu przewiduje przeżycie i incydenty sercowo-naczyniowe u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. Krążenie. 2002;105:1354-1359. doi: 10.1161/hc1102.105261

176. Penne EL, Neumann J, Klein IH, Oey PL, Bots ML, Blankestijn PJ. Nadaktywność współczulna i wyniki kliniczne u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek podczas standardowego leczenia. J Nefrol. 2009;22:208–215.

177. Lopez Garcia de Lomana A, Vilhjalmsson AI, McGarrity S, Sigurethardottir R, Anuforo O, Viktorsdottir AR, Kotronoulas A, Bergmann A, Franzson L, Halldorsson H, et al. Odpowiedź metaboliczna w komórkach śródbłonka na stymulację katecholaminami wiąże się ze zwiększoną przepuszczalnością naczyń. Int J Mol Sci. 2022;23:3162. doi: 10.3390/ijms23063162

178. López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. Cechy charakterystyczne starzenia. Komórka. 2013;153:1194–1217. doi 10.1016/j.cell.2013.05.039

179. Park S, Lee S, Kim Y, Cho S, Kim K, Kim YC, Han SS, Lee H, Lee JP, Joo KW i in. Badanie randomizacji mendlowskiej wykazało związek przyczynowy między ścieraniem telomerów a przewlekłą chorobą nerek. Nerki Int. 2021;100:1063–1070. doi 10.1016/j.kint.2021.06.041

180. Ameh OI, Okpechi IG, Dandara C, Kengne AP. Związek między długością telomerów, przewlekłą chorobą nerek i cechami nerek: przegląd systematyczny. OMIA. 2017;21:143–155. doi 10.1089/omi.2016.0180

181. Ikushima M, Rakugi H, Ishikawa K, Maekawa Y, Yamamoto K, Ohta J, Chihara Y, Kida I, Ogihara T. Antyapoptotyczne i przeciwstarzeniowe działanie Klotho na komórki śródbłonka naczyń. Biochem Biophys Res Commun. 2006;339:827–832. doi 10.1016/j.bbrc.2005.11.094

182. Buendía P, Carracedo J, Soriano S, Madueño JA, Ortiz A, Martín-Malo A, Aljama P, Ramírez R. Klotho zapobiega translokacji NFkB i chroni komórkę śródbłonka przed starzeniem wywołanym mocznicą. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2015;70:1198–1209. doi: 10.1093/gerona/glu170

183. Izquierdo MC, Perez-Gomez M, Sanchez-Niño MD, Sanz AB, Ruiz-Andres O, Poveda J, Moreno JA, Egido J, Ortiz A. Klotho, fosforan i zapalenie/starzenie się w przewlekłej chorobie nerek. Przeszczep tarczy nefrolowej. 2012;27:iv6–iv10. doi: 10.1093/ndt/gfs426

184. Shi M, Flores B, Gillings N, Bian A, Cho HJ, Yan S, Liu Y, Levine B, Moe OW, Hu MC. chociaż złagodzić progresję AKI do CKD poprzez aktywację autofagii. J Am Soc Nephrol. 2016;27:2331–2345. doi: 10.1681/ASN.2015060613

185. Rodrigues SD, Santos SS, Meireles T, Romero N, Glorieux G, Pecoits-Filho R, Zhang DD, Nakao LS. Toksyny mocznicowe sprzyjają gromadzeniu się utlenionego białka i zwiększonej wrażliwości na nadtlenek wodoru w komórkach śródbłonka poprzez upośledzenie przepływu autofagicznego. Biochem Biophys Res Commun. 2020;523:123–129. doi 10.1016/j.bbrc.2019.12.022

186. Yan J, Wang J, He JC, Zhong Y. Sirtuin 1 w przewlekłej chorobie nerek i potencjale terapeutycznym kierowania sirtuiny 1. Front Endocrinol (Lozanna). 2022;13:917773. doi 10.3389/fend.2022.917773

187. Gao D, Zuo Z, Tian J, Ali Q, Lin Y, Lei H, Sun Z. Aktywacja SIRT1 osłabia sztywność tętnic i nadciśnienie wywołane niedoborem klotho poprzez zwiększenie aktywności kinazy białkowej aktywowanej przez AMP. Nadciśnienie. 2016;68:1191–1199. doi: 10.1161/NADCIŚNIENIE AHA.116.07709

188. Zarzuela MJ, López-Sepúlveda R, Sánchez M, Romero M, GómezGuzmán M, Ungvary Z, Pérez_Vizcaíno F, Jiménez R, Duarte J. SIRT1 hamuje aktywację oksydazy NADPH i chroni funkcję śródbłonka w aorcie szczura : implikacje dla starzenia się naczyń. Firma Biochem Pharmacol. 2013;85:1288–1296. doi: 10.1016/j.bcp.2013.02.015

189. Zhang YX, Tang RN, Wang LT, Liu BC. Rola przesłuchu między komórkami śródbłonka a komórkami mięśni gładkich w zwapnieniu naczyń w przewlekłej chorobie nerek. proliferacja komórek 2021;54:e12980. doi 10.1111/cpr.12980

190. Meng F, Zhao Y, Wang B, Li B, Sheng Y, Liu M, Li H, Xiu R. Komórki śródbłonka sprzyjają zwapnieniu w komórkach mięśni gładkich aorty u szczurów z samoistnym nadciśnieniem. Cell Physiol Biochem. 2018;49:2371–2381. doi: 10.1159/000493837

191. Chiu JJ, Chen LJ, Lee CI, Lee PL, Lee DY, Tsai MC, Lin CW, Usami S, Chien S. Mechanizmy indukcji ekspresji E-selektyny w komórkach śródbłonka przez komórki mięśni gładkich i jej hamowanie przez naprężenia ścinające. Krew. 2007;110:519–528. doi: 10.1182/krew-2006-08-040097

192. Jia LX, Zhang WM, Li TT, Liu Y, Piao CM, Ma YC, Lu Y, Wang Y, Liu TT, Qi YF i in. ER, zależne od stresu mikrocząstki pochodzące z komórek mięśni gładkich sprzyjają dysfunkcji śródbłonka podczas tętniaka aorty piersiowej i rozwarstwienia. Clin Sci (Londyn). 2017;131:1287–1299. doi: 10.1042/CS20170252

193. Goodman WG, Goldin J, Kuizon BD, Yoon C, Gales B, Sider D, Wang Y, Chung J, Emerick A, Greaser L i in. Zwapnienie tętnic wieńcowych u młodych dorosłych ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych dializie. N angielski J Med. 2000;342:1478-1483. doi: 10.1056/NEJM200005183422003

194. Chen Y, Zhao X, Wu H. Sztywność tętnic: nacisk na zwapnienie naczyń i jego związek z mineralizacją kości. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2020;40:1078–1093. doi: 10.1161/ATVBAHA.120.313131

195. Himmelsbach A, Ciliox C, Goettsch C. Zwapnienie układu sercowo-naczyniowego w przewlekłej chorobie nerek - możliwości terapeutyczne. Toksyny (Bazylea). 2020;12:181. doi: 10.3390/toksyny12030181

196. Kanno Y, Into T, Lowenstein CJ, Matsushita K. Tlenek azotu reguluje zwapnienie naczyń poprzez zakłócanie sygnalizacji TGF. Kardiowasc Res. 2008;77:221–230. doi: 10.1093/cvr/cvm049

197. Van den Bergh G, Van den Branden A, Opdebeeck B, Fransen P, Neven E, De Meyer GRY, D'Haese PC, Verhulst A. Dysfunkcja śródbłonka pogarsza zwapnienie mediów tętniczych u szczurów, którym podawano warfarynę. FASEB J. 2022;36:e22315. doi 10.1096/fj.202101919R

198. Zhang L, Yao J, Yao Y, Boström KI. Udział śródbłonka w zwapnieniu naczyń. Front Cell Dev Biol. 2021;9:620882. doi: 10.3389/fcell.2021.620882

199. Xu S, Ilyas I, Little PJ, Li H, Kamato D, Zheng X, Luo S, Li Z, Liu P, Han J i in. Dysfunkcja śródbłonka w miażdżycowych chorobach układu krążenia i nie tylko: od mechanizmu do farmakoterapii. Pharmacol Rev. 2021;73:924–967. doi: 10.1124/pharmrev.120.000096

200. Yilmaz MI, Saglam M, Sonmez A, Caglar K, Cakir E, Kurt Y, Eyileten T, Tasar M, Acikel C, Oguz Y, et al. Poprawa białkomoczu, funkcji śródbłonka i asymetrycznych poziomów dimetyloargininy w przewlekłej chorobie nerek: ramipryl w porównaniu z walsartanem. Oczyszczanie krwi. 2007;25:327–335. doi: 10.1159/000107410

201. Han SH, Kang EW, Yoon HS, Lee HC, Yoo TH, Choi KH, Han DS, Kang SW. Połączone działanie naczyniowe inhibitora reduktazy HMG-CoA i blokera receptora angiotensyny u pacjentów bez cukrzycy poddawanych dializie otrzewnowej. Przeszczep tarczy nefrolowej. 2011;26:3722–3728. doi: 10.1093/ndt/gfr108

202. Gamboa JL, Pretorius M, Sprinkel KC, Brown NJ, Ikizler TA. Zahamowanie konwertazy angiotensyny zwiększa stężenie ADMA u pacjentów poddawanych hemodializie podtrzymującej -- randomizowane badanie krzyżowe. BMC Nefrol. 2015;16:167. doi: 10,1186/s12882-015-0162-x

203. Nuffield Department of Population Health Neral Studies G i konsorcjum SiM-AC-RT. Wpływ cukrzycy na wpływ inhibitorów kotransportera sodowo-glukozowego -2 na wyniki nerek: wspólna metaanaliza dużych badań kontrolowanych placebo. Lancet. 2022;400:1788–1801. doi: 10.1016/S0140-6736(22)02074-8

204. Patoulias D, Papadopoulos C, Kassimis G, Vassilikos V, Karagiannis A, Doumas M. Metaanaliza dotycząca wpływu inhibitorów kotransportera sodowo-glukozowego 2 na rozszerzenie zależne od przepływu u pacjentów z cukrzycą typu 2. Am J Cardiol. 2022;165:133–135. doi: 10.1016/j.amjcard.2021.11.003

205. Tanaka A, Shimabukuro M, Okada Y, Sugimoto K, Kurozumi A, Torimoto K, Hirai H, Node K; PROCEED badacze próbni. Uzasadnienie i projekt zainicjowanego przez badacza, wieloośrodkowego, prospektywnego, otwartego, randomizowanego badania oceniającego wpływ ipragliflozyny na dysfunkcję śródbłonka w cukrzycy typu 2 i przewlekłej chorobie nerek: badanie PROCEED. Cardiovasc Diabetol. 2020;19:85. doi: 10,1186/s12933-020-01065-w

206. Juni RP, Al-Shama R, Kuster DWD, van der Velden J, Hamer HM, Vervloet MG, Eringa EC, Koolwijk P, van Hinsbergh VWM. Empagliflozyna przywraca wywołane przez przewlekłą chorobę nerek zaburzenia śródbłonkowej regulacji relaksacji i skurczu kardiomiocytów. Nerki Int. 2021;99:1088– 1101. doi 10.1016/j.kint.2020.12.013

207. Farquharson CA, Struthers AD. Spironolakton zwiększa bioaktywność tlenku azotu, poprawia dysfunkcję rozszerzania naczyń śródbłonka i hamuje naczyniową konwersję angiotensyny I/angiotensyny II u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca. Krążenie. 2000;101:594–597. doi 10.1161/01.cir.101.6.594

208. Flevari P, Kalogeropoulou S, Drakou A, Leftheriotis D, Panou F, Lekakis J, Kremastinos D, Vlahakos DV. Spironolakton poprawia autonomiczną funkcję śródbłonka i serca u pacjentów hemodializowanych bez niewydolności serca. J Nadciśnienie. 2013;31:1239–1244. doi: 10.1097/HJH.0b013e32835f955c

209. Gil-Ortega M, Vega-Martin E, Martin-Ramos M, Gonzalez-Blazquez R, Pulido-Olmo H, Ruiz-Hurtado G, Schulz A, Ruilope LM, Kolkhof P, Somoza B i in. Finerenon zmniejsza wewnętrzną sztywność tętnic w Monachium Wistar od szczurów, genetycznym modelu przewlekłej choroby nerek. Jestem J Nephrol. 2020;51:294– 303. doi: 10.1159/000506275

210. Gonzalez-Blazquez R, Somoza B, Gil-Ortega M, Martin Ramos M, Ramiro-Cortijo D, Vega-Martin E, Schulz A, Ruilope LM, Kolkhof P, Kreutz R, et al. Finerenon łagodzi dysfunkcję śródbłonka i albuminurię w modelu przewlekłej choroby nerek poprzez zmniejszenie stresu oksydacyjnego. Front Pharmacol. 2018;9:1131. doi: 10.3389/par.2018.01131

211. Nowak KL, Chonchol M, Ikizler TA, Farmer-Bailey H, Salas N, Chaudhry R, ​​Wang W, Smits G, Tengesdal I, Dinarello CA, et al. Hamowanie IL{2}} i czynność naczyń w CKD. J Am Soc Nephrol. 2017;28:971–980. doi: 10.1681/ASN.2016040453

212. Jalal DI, Decker E, Perrenoud L, Nowak KL, Bispham N, Mehta T, Smits G, You Z, Seals D, Chonchol M, et al. Czynność naczyniowa i obniżenie poziomu kwasu moczowego w stadium 3 CKD. J Am Soc Nephrol. 2017;28:943–952. doi: 10.1681/ASN.2016050521

213. Rutherford E, Irlandia S, Mangion K, Stewart GA, MacGregor MS, Roditi G, Woodward R, Gandy SJ, Houston JG, Jardine AG i in. Randomizowana, kontrolowana próba wpływu allopurynolu na wskaźnik masy lewej komory u pacjentów hemodializowanych. Kidney Int Rep. 2020;6:146–155. doi: 10.1016/j.ekir.2020.10.025

214. Kao MP, Ang DS, Gandy SJ, Nadir MA, Houston JG, Lang CC, Struthers AD. Allopurinol korzystnie wpływa na masę lewej komory i dysfunkcję śródbłonka w przewlekłej chorobie nerek. J Am Soc Nephrol. 2011;22:1382–1389. doi: 10.1681/ASN.2010111185

215. Yelken B, Caliskan Y, Gorgulu N, Altun I, Yilmaz A, Yazici H, Oflaz H, Yildiz A. Redukcja poziomu kwasu moczowego za pomocą allopurynolu poprawia funkcję śródbłonka u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek. Clin Nephrol. 2012;77:275–282. doi: 10.5414/cn107352

216. Zoccali C, Curatola G, Panuccio V, Tripepi R, Pizzini P, Versace M, Bolignano D, Cutrupi S, Politi R, Tripepi G, et al. Paricalcitol i funkcja śródbłonka w próbie przewlekłej choroby nerek. Nadciśnienie. 2014;64:1005– 1011. doi: 10.1161/NADCIŚNIENIE AHA.114.03748

217. Chitalia N, Ismail T, Tooth L, Boa F, Hampson G, Goldsmith D, Kaski JC, Banerjee D. Wpływ suplementacji witaminy D na naczynia krwionośne, sztywność i biomarkery śródbłonka u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek. PLoS Jeden. 2014;9:e91363. doi: 10.1371/journal.pone.0091363

218. Thethi TK, Bajwa MA, Ghanim H, Jo C, Weir M, Goldfine AB, Umpierrez G, Desouza C, Dandona P, Fang-Hollingsworth Y, et al. Wpływ parykalcytolu na funkcję śródbłonka i zapalenie w cukrzycy typu 2 i przewlekłej chorobie nerek. J Powikłania cukrzycy. 2015;29:433–437. doi: 10.1016/j.jdiacomp.2015.01.004

219. Kendrick J, Andrews E, You Z, Moreau K, Nowak KL, Farmer-Bailey H, Seals DR, Chonchol M. Cholekalcyferol, kalcytriol i funkcja naczyniowa w CKD: randomizowana, podwójnie ślepa próba. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12:1438–1446. doi: 10.2215/CJN.01870217

220. Alborzi P, Patel NA, Peterson C, Bills JE, Bekele DM, Bunaye Z, Light RP, Agarwal R. Paricalcitol zmniejsza albuminurię i stan zapalny w przewlekłej chorobie nerek: randomizowana, podwójnie ślepa próba pilotażowa. Nadciśnienie. 2008;52:249–255. doi: 10.1161/NADCIŚNIENIE AHA.108.113159

Constance CFMJ Baaten, Sonja Vondenhoff, Heidi Noels