Część druga Rola oksygenazy hemowej{0}} jako immunomodulatora w chorobie nerek

HO-1 i choroba anty-GBM

Choroba anty-GBM, wcześniej znana jako choroba Goodpasture'a, jest rzadkim autoimmunologicznym typem zapalenia naczyń, które obejmuje małe naczynia. Wpływa głównie na nerki i płuca, powodując wywołane przez dopełniacz, szybko postępujące półksiężycowe zapalenie kłębuszków nerkowych i/lub rozlane krwawienie z płuc, jeśli nie zostanie szybko leczone [40].

Dane epidemiologiczne sugerują, że anty-GBM dotyczy obu płci, ale w różnych przedziałach wiekowych. W szczególności istnieje wyraźna przewaga przeciwciał anty-GBM u mężczyzn w wieku od 20 do 40 lat oraz u kobiet w wieku powyżej 60 lat [40].

Anty-GBM jest wywoływane przez autoprzeciwciała skierowane przeciwko specyficznemu epitopowi kolagenu typu IV, obecnemu w błonie podstawnej kłębuszków nerkowych, jak również w błonie pęcherzyków płucnych (autoprzeciwciała przeciwko domenie NC1 łańcucha typu -3 IV kolagen) Postuluje się, że genetyczna predyspozycja i ekspozycja na pewne czynniki środowiskowe powodują jej początek. Różne czynniki egzogenne, takie jak infekcje; palenie; i leki, takie jak alemtuzumab, monoklonalne przeciwciało anty-CD52 stosowane w terapii białaczki z komórek B i nawrotowych postaci stwardnienia rozsianego. Jeśli chodzi o podłoże genetyczne pacjentów, literatura pokrewna pokazuje, że istnieje korelacja między fenotypem HLA a predyspozycją do rozwoju choroby po ekspozycji na przyczynowy czynnik egzogenny. W szczególności wykazano, że osoby prezentujące typy HLA DR15 i HLA DR4 wykazują większe predyspozycje [41].

Rozpoznanie anty-GBM potwierdza biopsja nerki i testy immunologiczne przeciwciał anty-GBM w próbkach surowicy pacjenta. Charakterystyczne wyniki histopatologiczne w mikroskopii świetlnej skrawków nerki z chorobą anty-GBM obejmują intensywne zapalenie z ogniskowymi zmianami segmentalnymi i nekrotycznymi oraz obecność rozproszonych formacji księżycowych zwanych półksiężycami. Barwienie immunofluorescencyjne ujawnia liniowe złogi GBM IgG, głównie typu 1 (IgG1) oraz, w prawie 40 procentach przypadków, C3 [40]. Stężenia kreatyniny w surowicy w momencie rozpoznania są bezpośrednio skorelowane z odsetkiem formacji półksiężyca w biopsji.

Aby zbadać te skomplikowane mechanizmy odpornościowe, szeroko opracowano modele zwierzęce indukowane anty-GBM. W 1962 Steblay i in. jako pierwsi przyznali, że szczepienie ludzkim GBM wraz z adiuwantem Freunda u owiec wywołało półksiężycową chorobę anty-GBM [42]. Ryana i in. udało się wywołać anty-GBM u szczurów poprzez podanie rekombinowanego szczurzego przeciwciała anty- 3 (IV) NC1, udowadniając, że mysie eksperymentalne modele anty-GBM można wykorzystać do oceny odpowiedzi immunologicznych, które mogłyby odzwierciedlać odpowiedzi immunologiczne w ludzie [43].

Kliknij tutaj, aby uzyskaćKorzyści Cistanche

Wydaje się, że wszystkie trzy szlaki kaskady dopełniacza (klasyczna, alternatywna i lektynowa) biorą udział w charakterystycznych zmianach histopatologicznych, w których pośredniczy dopełniacz, co widać w immunofluorescencji patologicznych kłębuszków nerkowych zarówno u szczurów, jak i u ludzi, prowadząc do złożenia dopełniacza MAC. 44].

Jak wspomniano powyżej, głównym efektem immunomodulacyjnym HO-1 jest pośrednie hamowanie MAC poprzez regulację w górę DAF [16]. Sogabe i in. użyli myszy z nokautem glikozylofosfatydyloinozytolu (GPI)-DAF do oceny korelacji między regulatorem dopełniacza DAF a zmianami kłębuszkowymi w eksperymentalnym zapaleniu nerek przeciwko GBM. Próbki biopsji tkanki nerkowej od myszy z nokautem GPI-DAF/indukowanych anty-GBM i myszy typu dzikiego/indukowanych anty-GBM badano pod mikroskopem optycznym. Kłębuszki z myszy z nokautem GPI-DAF wykazywały zwiększoną komórkowość mezangium, jak również ogniskowe i segmentalne stwardnienie kłębuszków nerkowych (FSGS). Wręcz przeciwnie, kłębuszki z myszy typu dzikiego wykazywały minimalne objawy patologiczne w ósmym dniu po immunizacji. Barwienie immunofluorescencyjne wykazało liniowe odkładanie się IgG wzdłuż GBM w obu grupach, ale tylko u myszy z nokautem obserwowano odkładanie C3 i fibrynogenu [45].

Eksperymentalnie wywołane anty-GBM zapalenie nerek dostarczyło wielu dowodów na współstymulację enzymów cytotoksycznych, takich jak indukowalna syntaza tlenku azotu (iNOS) i cząsteczek cytoprotekcyjnych, takich jak HO{2}} [46]. iNOS i HO{4}} to hemoproteiny, które wraz z innymi cząsteczkami zawierającymi hem są regulowane w górę przez stres oksydacyjny i stan zapalny. Aktywacja HO{6}}, jak wspomniano powyżej, katalizuje wolny hem, czyniąc go mniej dostępnym do syntezy i ingerując w funkcjonalność enzymów zawierających hem, blokując w ten sposób tworzenie produktów ubocznych utleniania [47]. Z drugiej strony NO wydaje się zwiększać produkcję HO-1 w komórkach mezangialnych [48] i komórkach nabłonka kanalików nerkowych [49], co sugeruje skomplikowane interakcje regulacyjne między tymi dwoma systemami (iNOS i HO{12}} ) i wspieranie potencjału HO{13}} jako celu dla innowacyjnych przyszłych strategii terapeutycznych [50].

Due to the severity of the disease and the poor outcomes, if it is left untreated, early treatment should be considered for all patients suspected to be positive for the anti-GBM disease and concomitant rapidly progressive glomerulonephritis and/or a pulmonary hemorrhage, even if definite diagnosis through serological tests for anti-GBM antibodies and immunofluorescence is pending. KDIGO guidelines for the treatment of anti-GBM suggest concurrent use of immunosuppression with corticosteroids and cyclophosphamide in alternative months, as well as plasmapheresis, except for in patients who need dialysis before therapy, are negative for a pulmonary hemorrhage and present 100% cellular crescents in the biopsy. [20]. A recently published retrospective multicenter observational study evaluated the risk for ESRD in patients diagnosed with the anti-GBM disease over 20 years and concluded that histopathological findings such as cellular crescents >50% and high creatinine (>4,7 mg/dl) na początku choroby są szkodliwe dla przeżycia nerek, co podkreśla potrzebę bardziej ukierunkowanego i skutecznego leczenia choroby [51].

Suplementy Cistanche

HO-1 i toczniowe zapalenie nerek

Toczeń rumieniowaty układowy (SLE) to złożona, wieloukładowa choroba autoimmunologiczna o nieznanej etiologii, która dotyka głównie młode kobiety. Istnieje szeroki zakres objawów klinicznych i ewolwentowej patogenezy w wyniku interakcji między czynnikami genetycznymi, epigenetycznymi, etnicznymi, immunoregulacyjnymi i środowiskowymi [52]. Toczniowe zapalenie nerek (LN) występuje u około 20–40 procent pacjentów z SLE i pozostaje głównym czynnikiem ryzyka zwiększonej zachorowalności i śmiertelności, pomimo postępów w jego diagnostyce i leczeniu [53].

Patogeneza LN charakteryzuje się licznymi interakcjami między aktywowanymi komórkami odpornościowymi (poza- i wewnątrznerkowymi), produkcją autoprzeciwciał i uwalnianiem mediatorów stanu zapalnego. Odkładanie się kompleksów immunologicznych (ICs) aktywuje kaskadę dopełniacza w obrębie kłębuszków nerkowych lub w przestrzeni wewnątrzkanalikowej, prowadząc do zapalenia tkanki [54].

Poczyniono postępy w dekodowaniu ról wrodzonych i nabytych komórek odpornościowych (zwłaszcza neutrofili, monocytów/makrofagów i limfocytów T i B) w patogenezie SLE [54]. W szczególności rola monocytów/makrofagów w patogenezie SLE była szeroko badana, jednak ich dokładna rola zapalna pozostaje niepewna ze względu na ich udział w wielu poziomach rozwoju choroby (fagocytoza, rekrutacja innych komórek odpornościowych, wydzielanie cytokin, naprawa tkanek, i zwłóknienie) [55].

Monocyty od pacjentów z SLE — niezależnie od aktywności choroby — wykazywały istotnie obniżone poziomy HO-1 w porównaniu do zdrowych osób z grupy kontrolnej, co sugeruje, że ta niska ekspresja i działanie HO-1 może przyczynić się do zmienionej funkcji monocytów w SLE i toczniowe zapalenie nerek. [13]. Kishimoto i in. wykazali również, że kłębuszkowe makrofagi M{3}}podobne od pacjentów z LN wykazują niższy poziom ekspresji HO-1. To badanie wykazało, że represor transkrypcji HO-1 nazwany Bach{6}} może być indukowany przez interferon typu I. Myszy z niedoborem Bach-1-MRL/lpr wykazywały wysoką ekspresję HO-1 w nerkach z ulepszonymi biomarkerami klinicznymi i niezmienionymi poziomami przeciwciał anty-dsDNA [56]. Dlatego Bach{11}} sugeruje potencjalny cel terapeutyczny, który mógłby przywrócić funkcję M{12}}podobną do makrofagów, która jest powiązana ze zwiększoną ekspresją i aktywnością HO-1 [56].

Dalsze badania pacjentów z LN przeprowadzone przez Cuisine i in. potwierdzają niską ekspresję HO-1 w prozapalnych monocytach i aktywowanych neutrofilach o niezrównoważonej funkcji, takiej jak zwiększona fagocytoza i produkcja RFT [57]. Co ciekawe, wydaje się, że protoporfiryna kobaltu (Co-PP) indukuje ekspresję HO -1 z późniejszą modyfikacją aktywności fagocytarnej monocytów LN do poziomu podobnego do zdrowych kontroli. Możemy zatem spekulować, że upośledzoną aktywność monocytów i neutrofili LN można częściowo wytłumaczyć obniżonymi poziomami H2O{5}} [57]. Jednak potrzebne są dalsze badania, aby potwierdzić tę hipotezę.

W LN głównymi zdarzeniami są wytwarzanie autoprzeciwciał i odkładanie się kłębuszków kompleksów immunologicznych (IC), które aktywują kaskadę dopełniacza i komórki odpornościowe posiadające receptory FC (FC R) [58]. Komórki dendrytyczne, komórki pomocnicze T, komórki B i komórki plazmatyczne przyczyniają się do nieregularnej autoimmunizacji poliklonalnej, w której pośredniczą interakcje między komórkami, tolerancja immunologiczna i mechanizmy apoptotyczne [58]. Tolerogenne komórki dendrytyczne (tolDC), które są wyspecjalizowane w tłumieniu odpowiedzi immunologicznej, mogą być obiecującą strategią w leczeniu SLE [59]. Funes i in. ocenili efekt terapeutyczny tolDC generowanych za pomocą induktora HO-1, CoPP, jak również za pomocą deksametazonu i rozyglitazonu, w dwóch mysich modelach SLE [60]. Generowanie tolDC przy użyciu powyższych środków wykazało skuteczny profil tolerogenny in vitro, ale nie poprawiło ciężkości ani progresji LN, chociaż złagodziło inne objawy chorobowe, takie jak zmiany skórne [60]. W innym badaniu na myszach z SLE podawanie heminy, naturalnego substratu i induktora H2O{8}}, osłabiło postęp choroby. Zaobserwowano wyraźne zmniejszenie białkomoczu i złogów kłębuszkowych kompleksów immunologicznych oraz jednoczesne zmniejszenie indukowalnej ekspresji NOS w nerkach i śledzionie [61]. Ponadto stwierdzono również zmniejszenie autoprzeciwciał. Odkrycia te wskazują na podwójną, przeciwzapalną i immunomodulującą rolę indukcji H2O{11}}, podkreślając jej potencjał jako nowego celu terapeutycznego w LN [61].

Herba Cistanche

Co więcej, podawanie CO (produkt degradacji hemu katalizowanej przez HO-1) może osłabiać autoimmunizację i zapobiegać klinicznej manifestacji choroby u myszy z niedoborem Fc RIIb, co jest kolejnym modelem SLE [62]. Skutki ekspozycji na CO u myszy z SLE obejmowały zmniejszone aktywowane komórki B220 plus CD3 plus CD4-T w płucach i nerkach, razem z niskimi poziomami autoprzeciwciał [63].

U pacjentów z SLE, LN dotyczy obu płci w równym stopniu, jest bardziej dotkliwy u dzieci i mężczyzn i jest mniej dotkliwy u osób starszych. Około 10 procent pacjentów z LN przejdzie do ESRD [64], jednak zależy to od klasyfikacji choroby na podstawie oceny histologicznej. Stwierdzono, że ryzyko ESRD w ciągu 15 lat wynosi aż 44% w klasie IV LN [65]. Pacjenci z SLE mają krótszą oczekiwaną długość życia w porównaniu z tymi bez zapalenia nerek i mają standaryzowany współczynnik śmiertelności od 6 do 6,8, w porównaniu do współczynników 2,4 w toczniu bez objawów nerkowych [66]. Wzrost tego wskaźnika do 14 odnotowano u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i 63 u pacjentów z ESRD [67]. Jednakże, jeśli remisja LN zostanie osiągnięta poprzez leczenie, 10-rok przeżycia podwaja się do 95 procent [68].

Chociaż zapalenie nerek może charakteryzować się objawami klinicznymi i markerami laboratoryjnymi, biopsja nerki jest wymagana w celu potwierdzenia, podklasyfikacji, rokowania i możliwości leczenia. Stopień i typ zajęcia kłębuszków nerkowych koreluje bezpośrednio z obrazem klinicznym i kierują decyzjami dotyczącymi leczenia. LN jest obecnie klasyfikowany przez system International Society of Nephrology (ISN)/Renal Pathology Society (RPS), który opiera się na histologii kłębuszków przy użyciu mikroskopii świetlnej i immunofluorescencyjnej [69]. Zalecenia dotyczące leczenia opierają się na klasyfikacji biopsji ISN/RPS. Wszyscy pacjenci z SLE powinni być leczeni hydroksychlorochiną lub równoważnym lekiem przeciwmalarycznym, o ile nie ma przeciwwskazań. Ogólnie rzecz biorąc, leczenie immunosupresyjne pozanerkowych objawów tocznia jest wystarczające dla LN klasy I i II. Skojarzenie kortykosteroidów w dużych dawkach z lekiem immunosupresyjnym stosuje się głównie u pacjentów z aktywnym ogniskowym proliferacyjnym LN (klasa IIIA i IIIA/C), aktywnym rozproszonym proliferacyjnym LN (klasa IVA i IVA/C) lub toczniem błoniastym (klasa V). Leczenie ogniskowej lub rozlanej LN składa się z dwóch faz. Terapia wstępna lub indukcyjna lekiem przeciwzapalnym i immunosupresyjnym, stosowana w ostrych stanach zagrażających życiu lub narządom, oraz długotrwała terapia immunosupresyjna, zapobiegająca nawrotom i utrwalająca remisje. Zgodnie z najnowszymi wytycznymi dotyczącymi postępowania w toczniowym zapaleniu nerek, pacjenci z czynną klasą III lub IV LN, z komponentą błoniastą lub bez niej, powinni być początkowo leczeni glikokortykosteroidami oraz małą dawką dożylnego cyklofosfamidu lub analogiem kwasu mykofenolowego (MPAA). . Alternatywny schemat immunosupresyjny obejmujący inhibitor kalcyneuryny (CNI) (zwykle takrolimus lub cyklosporynę) ze zmniejszoną dawką MPAA i glikokortykosteroidami jest zarezerwowany dla pacjentów, którzy nie tolerują standardowej dawki MPAA lub nie kwalifikują się do schematów opartych na cyklofosfamidzie. Pojawia się również rola leków biologicznych ukierunkowanych na limfocyty B w leczeniu LN. Belimumab można dodać do standardowej terapii w leczeniu czynnej LN, a rytuksymab można rozważyć u pacjentów z utrzymującą się aktywnością choroby lub nawracającymi zaostrzeniami. Terapia podtrzymująca opierałaby się na schemacie MPAA lub azatioprynie. Glikokortykosteroidy należy stopniowo zmniejszać do możliwie najmniejszej dawki [18].

Ekstrakt Cistanche

HO-1 i ostre uszkodzenie nerek (AKI)

AKI, charakteryzująca się szybkim wzrostem stężenia kreatyniny w surowicy i/lub zmniejszeniem wydalania moczu, jest częsta u pacjentów w stanie krytycznym i wiąże się ze zwiększoną chorobowością i śmiertelnością. Patofizjologia AKI jest złożona i obejmuje aktywację i przenikanie się wielu szlaków, w tym zapalenia i stresu oksydacyjnego. HO{0}} reguluje stres oksydacyjny, autofagię i stany zapalne. Ponadto bezpośrednio i pośrednio kontroluje przebieg cyklu komórkowego [70]. Ostatnie badania wykazały, że ekspresja HO-1 w monocytach/makrofagach może być korzystna, ponieważ wykazano, że łagodzi odpowiedź zapalną w AKI [13]. Wykazano, że makrofagi wykazujące ekspresję HO{4}} wykazują tendencję do polaryzacji fenotypu M2, co przyczynia się do regulacji w górę ekspresji cytokin przeciwzapalnych (IL-10), hamowania wydzielania cytokin prozapalnych (TNF ), oraz ekspresja genów naprawczych, które są korzystne dla regeneracji tkanek po AKI [71,72]. Ponadto cytoprotekcyjne działanie HO-1 przypisywane produktom ubocznym degradacji hemu może również wywierać wpływ modulujący na AKI [73]. Wykazano, że CO wykazuje silne działanie antyproliferacyjne na limfocyty T poprzez regulację w dół IL-2, co zmniejsza stan zapalny [74]. Właściwości cytoprotekcyjne HO{16}} zostały po raz pierwszy zidentyfikowane w nerkach w modelu AKI indukowanej białkiem hemowym [75]. Różne badania potwierdziły ogromny potencjał indukcji HO-1, zarówno pod względem farmakologicznym, jak i genetycznym, w regulowaniu odpowiedzi immunologicznych przeciwko AKI [71]. Jednak dobrze ugruntowane tryby regulacji w górę HO-1, pod względem tolerancji i skuteczności, są niezbędne do zainicjowania przełożenia jej potencjału terapeutycznego na skuteczne terapie pacjentów z AKI.

HO{0}} w urazie niedokrwiennym/reperfuzyjnym nerek (IRI)

IRI jest stanem patologicznym charakteryzującym się początkowym ograniczeniem dopływu krwi do narządu, a następnie przywróceniem perfuzji i reoksygenacji [76]. Obejmuje aktywację programów śmierci komórkowej, dysfunkcję śródbłonka, przeprogramowanie transkrypcji i aktywację układu odpornościowego [77]. IRI jest jedną z najczęstszych przyczyn AKI. Obecna wiedza na temat roli HO-1 w chorobie nerek wywołanej przez IRI jest w dużej mierze oparta na doświadczeniach z modelami zwierzęcymi choroby nerek. Chemiczne hamowanie aktywności HO{5}} i HO-1 w zdrowej nerce skutkuje zmniejszeniem przepływu krwi w rdzeniu, wspierając tym samym rolę HO-1 w utrzymaniu perfuzji rdzenia w warunkach fizjologicznych. Zmniejszenie nasilenia IRI przez HO{8}} wykazano również przy użyciu induktorów chemicznych HO-1 [78]. Jednak dokładne mechanizmy leżące u podstaw, dzięki którym HO{11}} wywiera działanie ochronne na IRI, pozostają nieznane. Próbując wyjaśnić molekularne mechanizmy cytoprotekcyjnego działania HO ​​-1 w IRI, w poprzednim badaniu wykorzystano mysi model IRI u myszy HO -1 plus /−, a następnie zmierzono poziomy mocznika we krwi azotu (BUN) i kreatyniny w surowicy (SCr). Ponadto w badaniu tym oceniano nasilenie zmian histologicznych, a także poziom ekspresji białka HO-1 i cząsteczki adhezyjnej komórek naczyniowych 1 (VCAM{16}}), ekspresję czynnika zapalnego oraz wpływ VCAM{17 }} blokada. W badaniu tym odnotowano podwyższone poziomy ekspresji VCAM-1 u myszy HO- 1 plus /− podczas IRI oraz wzrost stopnia uszkodzenia tkanki nerkowej i aktywacji odpowiedzi zapalnej [79]. W innym badaniu zaimportowano eksperymentalny model powtarzających się epizodów IR w odstępach 10-dni i stwierdzono, że indukuje on długotrwałą ochronę nerek, której towarzyszy nadekspresja HO{24}} i wzrost makrofagów M2. Wspomniane badanie dotyczyło przejścia między AKI a CKD i obejmowało indukcję AKI poprzez pojedynczy epizod IR obustronny (1IR) lub trzy epizody IR oddzielone 10-dniowymi przerwami (3IR) o łagodnym (20 min) lub ciężkim (45 min) niedokrwienie [80].

IRI odgrywa również ważną rolę w przeszczepie nerki i wpływa na opóźnioną czynność nerek po przeszczepie. Ochronna rola HO-1 w uszkodzeniach, w których pośredniczy IRI podczas przeszczepu nerki, została wykazana w niedawnym badaniu, w którym wykorzystano mysi model delecji HO-1 (HO-1M- KO). IRI u myszy HO{6}}M-KO spowodowało znaczne histologiczne uszkodzenie nerek, reakcje prozapalne i stres oksydacyjny 24 godziny po reperfuzji. Ocena zwierząt w następnym punkcie czasowym siedem dni później wykazała, że ​​myszy HO-1M-KO wykazywały upośledzoną naprawę kanalików i zwiększone zwłóknienie nerek [81]. Co więcej, to samo badanie wykazało, że hemina pośredniczyła w indukcji HO-1 u myszy WT, powodując regulację w górę HO-1 w podzbiorze CD11b plus F4/80lo nerkowych komórek szpikowych [81]. Odkrycia potwierdziły rosnący potencjał HO-1 jako celu strategii terapeutycznych w dziedzinie przeszczepiania nerek.

Polimorfizmy HO-1 i choroby nerek

Jak wspomniano wcześniej, istnieje bezpośredni związek między krótkimi powtórzeniami (GT)n a wyższym wskaźnikiem indukcji HO-1 i progresją nefropatii IgA [10]. Genotyp HO-1 jest czynnikiem ryzyka niewydolności nerek w nefropatii IgA w chwili rozpoznania, co jest silnym predyktorem śmiertelności [10]. W innym badaniu zbadano genotyp krótkich powtórzeń (GT)n, który promuje indukcję HO-1, w przeszczepie nerki i odrzuceniu alloprzeszczepu. Badanie wykazało, że korzystny wpływ genotypu HO-1 przypisywano genotypowi dawcy, a nie biorcy, gdy alloprzeszczep był narażony na długotrwałe niedokrwienie spowodowane zimnem. Ponadto alloprzeszczepy od dawców L skutkowały większą liczbą odrzuceń, podczas gdy nerki z allelem S były mniej podatne na uszkodzenia, co skutkowało zmniejszoną częstością odrzucania allelu przeszczepu [82].

Cistanche w proszku

Zastosowania kliniczne

Manipulowanie ekspresją/aktywnością HO{0}} dla potencjalnych strategii terapeutycznych zostało już zbadane. HO-1 może być aktywowany przez szeroki zakres zarówno naturalnie występujących, jak i syntetyzowanych chemicznie związków. Najszerzej stosowanymi induktorami/induktorami HO-1 są metaloporfiryny (MP). Są to wszystkie analogi hemu, które różnią się głównie ugrupowaniem metalu w strukturze porfiryny. Jednak doniesiono, że wiele innych naturalnie występujących związków indukuje H2O{3}}, w tym kurkumina, resweratrol, kwercetyna, kwas karnozowy, karnozol i antocyjany [83]. Zaproponowano zastosowanie zarówno MP, jak i wszystkich innych naturalnie występujących związków w leczeniu różnych chorób o podłożu immunologicznym, w tym choroby nerek [84], jak również innych chorób o podłożu immunologicznym, takich jak stwardnienie rozsiane ( MS), cukrzyca typu 1, reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń i nieswoiste zapalenie jelit [83]. Potencjał terapeutyczny HO{10}} został również podkreślony w innych badaniach, w których zaproponowano potencjalne zastosowanie MP w przypadku postaci choroby o podłożu nieimmunologicznym, takich jak niealkoholowe stłuszczenie wątroby [85]. Wreszcie manipulowanie reakcją H2O umożliwiło również badania nad potencjalnymi strategiami terapeutycznymi poprzez uwalnianie CO poprzez podawanie cząsteczki uwalniającej CO (CORM) w przedklinicznych modelach cukrzycy typu 1 [86] oraz w SM [87,88], jak również w modelach autoimmunologicznego zapalenia wątroby [89].

Wnioski

Oprócz swojej ustalonej roli jako silnego enzymu przeciwutleniającego i antyapoptotycznego, H2O{1}} jest obecnie uznawany za ważny modulator różnych szlaków i odpowiedzi immunologicznych. Co więcej, jego zwiększona indukowalność przez wiele różnych typów induktorów czyni go bardzo interesującym celem dla nowych strategii terapeutycznych przeciwko chorobom o podłożu immunologicznym, w tym chorobom nerek. Potrzebne są dalsze badania, aby odkryć dokładne mechanizmy immunomodulacji w chorobach nerek, co umożliwi przełożenie na innowacyjne strategie leczenia chorób nerek o podłożu immunologicznym.

Bibliografia

40. Kant S.; Kronbichler, A.; Sharma, P.; Geetha, D. Postępy w zrozumieniu patogenezy i leczenia chorób nerek o podłożu immunologicznym: przegląd. Jestem. J. Choroba nerek. Wyłączony. J. Natl. Znaleziono nerkę. 2022, 79, 582–600. [CrossRef] [PubMed]

41. Segelmark, M.; Hallmark, T. Choroba błony podstawnej kłębuszków nerkowych: aktualizacja podgrup, patogenezy i terapii. Nefrol. Wybierz. Przeszczep. Wyłączony. Publikacja Eur. Wybierz. Transpl. Doc.-Eur. Ren. doc. 2019, 34, 1826–1832. [CrossRef] [PubMed]

42. Steblay, RW Zapalenie kłębuszków nerkowych wywołane u owiec przez wstrzyknięcie heterologicznej kłębuszkowej błony podstawnej i kompletnego adiuwanta Freunda. J. Exp. Med. 1962, 116, 253–272. [CrossRef] [PubMed]

43. Ryan, JJ; Reynolds, J.; Morgan, Wirginia; Pusey, CD Ekspresja i charakterystyka rekombinowanego szczurzego alfa 3(IV)NC1 i jego zastosowanie w indukcji eksperymentalnego autoimmunologicznego zapalenia kłębuszków nerkowych. Nefrol. Wybierz. Przeszczep. Wyłączony. Publikacja Eur. Wybierz. Transpl. Doc.-Eur. Ren. doc. 2001, 16, 253–261. [Odnośnik]

44. Otten, MA; Groeneveld, TW; Flierman R.; Rastaldi, poseł; Trouw, Luizjana; Faber-Krol, MC; Visser, A.; Essers, MC; Claassens, J.; Verbeek, JS; i in. Zarówno receptory fc dopełniacza, jak i IgG są wymagane do rozwoju atenuowanego zapalenia nerek przeciw kłębuszkowej błonie podstawnej u myszy. J. Immunol. 2009, 183, 3980–3988. [CrossRef] [PubMed]

45. Sogabe, H.; Nangaku, M.; Ishibashi, Y.; Wada, T.; Fujita, T.; Słońce, X .; Miwa, T.; Madaio, poseł; Song, WC Zwiększona podatność myszy z niedoborem czynnika przyspieszającego rozpad na zapalenie kłębuszków nerkowych przeciwko błonie podstawnej kłębuszków nerkowych. J. Immunol. 2001, 167, 2791–2797. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Cattell, V.; Largen, P.; de Heer, E.; Cook, T. Glomeruli syntetyzują azotyn w aktywnym zapaleniu nerek Heymanna; źródłem jest infiltracja makrofagów. Nerki Int. 1991, 40, 847–851. [CrossRef] [PubMed]

47. Datta, PK; Koukouritaki, SB; Hopp, KA; Lianos, EA Indukcja oksygenazy hemowej -1 osłabia indukowaną ekspresję syntazy tlenku azotu i białkomocz w kłębuszkowym zapaleniu nerek. J. Am. soc. Nefrol. JASN 1999, 10, 2540–2550. [Odnośnik]

48. Datta, PK; Lianos, EA Tlenek azotu indukuje ekspresję genu oksygenazy hemowej -1 w komórkach mezangialnych. Nerki Int. 1999, 55, 1734–1739. [Odnośnik]

49. Liang, M.; Croatt, AJ; Nath, KA Mechanizmy leżące u podstaw indukcji oksygenazy hemowej -1 przez tlenek azotu w komórkach nabłonka kanalików nerkowych. Jestem. J. Physiol. Ren. Fizyol. 2000, 279, F728 – F735. [Odnośnik]

50. Datta, PK; Gross, EJ; Lianos, EA Interakcje między indukowalną syntazą tlenku azotu a oksygenazą hemową -1 w kłębuszkowym zapaleniu nerek. Nerki Int. 2002, 61, 847–850. [CrossRef] [PubMed]

51. Sanchez-Agesta, M.; Rabasco, C.; Soler, MJ; Szabaka, A.; Canllavi, E.; Fernandez, SJ; Cazorla, JM; Lopez-Rubio, E.; Romera, A.; Barroso S.; i in. Kłębuszkowe zapalenie nerek z błoną podstawną kłębuszków nerkowych: badanie w prawdziwym życiu. Przód. Med. 2022, 9, 889185. [Odsyłacz]

52. Zucchi, D.; Elefante, E.; Schiliro, D.; Signorini, V.; Trentin, F.; Bortoluzzi, A.; Tani, C. Jeden rok przeglądu 2022: Toczeń rumieniowaty układowy. Clin. Do potęgi. Reumatol. 2022, 40, 4–14. [Odnośnik]

53. Ocampo-Piraquive, V.; Nieto-Aristizabal, I.; Canas, Kalifornia; Tobon, GJ Śmiertelność w toczniu rumieniowatym układowym: Przyczyny, predyktory i interwencje. Ekspert ks. Clin. immunol. 2018, 14, 1043–1053. [Odnośnik]

54. Frangou, E.; Georgakis, S.; Bertsias, G. Aktualizacja na komórkowych i molekularnych aspektach zapalenia nerek tocznia. Clin. immunol. 2020, 216, 108445. [Odsyłacz]

55. Maria, NI; Davidson, A. Nerkowe Makrofagi i Komórki Dendrytyczne w SLE Zapalenie nerek. bież. Reumatol. Rep. 2017, 19, 81. [CrossRef] [PubMed]

56. Kishimoto, D.; Kirino, Y.; Tamura, M.; Takeno, M.; Kunishita, Y.; Takase-Minegishi, K.; Nakano, H.; Kato, I.; Nagahama, K.; Yoshimi R.; i in. Rozregulowana oksygenaza hemowa-1(niska) M2-podobna do makrofagów zwiększa toczniowe zapalenie nerek poprzez Bach1 indukowane przez interferony typu I. Artretyzm Res. Ter. 2018, 20, 64. [CrossRef] [PubMed]

57. Cuitino, L.; Obreque, J.; Gajardo-Meneses, P.; Villarroel, A.; Crisostomo, N.; San Francisco, JEŚLI; Valenzuela, RA; Mendez, lekarz ogólny; Llanos, C. Hem-oksygenaza -1 jest zmniejszona w krążących monocytach i jest związana z upośledzoną fagocytozą i wytwarzaniem ROS w toczniowym zapaleniu nerek. Przód. immunol. 2019, 10, 2868. [CrossRef] [PubMed]

58. Lech, M.; Anders, HJ Patogeneza zapalenia nerek tocznia. J. Am. soc. Nefrol. JASN 2013, 24, 1357–1366. [Odnośnik]

59. Funes, SC; Manrique de Lara, A.; Altamirano-Lagos, MJ; Mackern-Oberti, JP; Escobar-Vera, J.; Kalergis, AM Punkty kontrolne odporności i regulacja tolerancji w komórkach dendrytycznych: implikacje dla autoimmunizacji i immunoterapii. Autoimmunologiczny. Obj. 2019, 18, 359–368. [Odnośnik]

60. Funes, SC; Rios, M.; Gomez-Santander, F.; Fernandez-Fierro, A.; Altamirano-Lagos, MJ; Rivera-Perez, D.; Pulgar-Sepulveda, R.; Jara, EL; Rebolledo-Zelada, D.; Villarroel, A.; i in. Tolerogenny transfer komórek dendrytycznych łagodzi toczeń rumieniowaty układowy u myszy. Immunologia 2019, 158, 322–339. [Odnośnik]

61. Takeda, Y.; Takano, M.; Iwasaki, M.; Kobayashi, H.; Kirino, Y.; Ueda, A.; Nagahama, K.; Aoki, I.; Ishigatsubo, Y. Indukcja chemiczna HO-1 hamuje toczniowe zapalenie nerek przez zmniejszenie lokalnej ekspresji iNOS i syntezy przeciwciała anty-dsDNA. Clin. Do potęgi. immunol. 2004, 138, 237–244. [Odnośnik]

62. Mackern-Oberti, JP; Llanos, C.; Carreno, LJ; Riquelme, SA; Jacobelli, SH; Anegon, I.; Kalergis, AM Ekspozycja na tlenek węgla poprawia funkcję odpornościową u myszy ze skłonnością do tocznia. Immunologia 2013, 140, 123–132. [Odnośnik]

63. Mackern-Oberti, JP; Obreque, J.; Mendez, lekarz ogólny; Llanos, C.; Kalergis, AM Tlenek węgla hamuje aktywację komórek T w narządach docelowych podczas tocznia rumieniowatego układowego. Clin. Do potęgi. immunol. 2015, 182, 1–13. [CrossRef] [PubMed]

64. Hanly, JG; O'Keeffe, AG; Su, L.; Urowitz, MB; Romero-Diaz, J.; Gordon, C.; Bae, Karolina Południowa; Bernatsky, S.; Clarke, AE; Wallace, DJ; i in. Częstotliwość i wynik toczniowego zapalenia nerek: Wyniki z międzynarodowego początkowego badania kohortowego. Reumatologia 2016, 55, 252–262. [Odnośnik]

65. Tektonidou, MG; Dasgupta, A.; Ward, MM Ryzyko schyłkowej niewydolności nerek u pacjentów z toczniowym zapaleniem nerek, 1971-2015: przegląd systematyczny i metaanaliza bayesowska. Zapalenie stawów Reumatol. 2016, 68, 1432–1441. [CrossRef] [PubMed]

66. Yap, DY; Tang, CS; Mamo, MK; Lam, MF; Chan, TM Analiza przeżycia i przyczyny śmiertelności u pacjentów z toczniowym zapaleniem nerek. Nefrol. Wybierz. Przeszczep. Wyłączony. Publikacja Eur. Wybierz. Transpl. Doc.-Eur. Ren. doc. 2012, 27, 3248–3254. [CrossRef] [PubMed]

67. Mok, CC; Kwok, RC; Yip, PS Wpływ choroby nerek na znormalizowany stosunek śmiertelności i oczekiwana długość życia pacjentów z układowym toczniem rumieniowatym. Zapalenie stawów Reum. 2013, 65, 2154–2160. [Odnośnik]

68. Chen, YE; Korbet SM; Katz, RS; Schwartz, MM; Lewis, EJ; Współpracująca grupa badawcza. Wartość całkowitej lub częściowej remisji w ciężkim toczniowym zapaleniu nerek. Clin. J. Am. soc. Nefrol. CJASN 2008, 3, 46–53. [Odnośnik]

69. Bajema, IM; Wilhelmus S.; Alpers, CE; Bruijn, JA; Colvin, RB; gotować, HT; D'Agati, VD; Ferrario, F.; Haas, M.; Jennette, JC; i in. Rewizja klasyfikacji Międzynarodowego Towarzystwa Nefrologii/Patologii Nerek dla toczniowego zapalenia nerek: Wyjaśnienie definicji i zmodyfikowane Narodowe Instytuty Zdrowia wskaźniki aktywności i przewlekłości. Nerki Int. 2018, 93, 789–796. [Odnośnik]

70. Bolisetty, S.; Zarjou, A.; Agarwal, A. Oksygenaza hemowa 1 jako cel terapeutyczny w ostrym uszkodzeniu nerek. Jestem. J. Choroba nerek. Wyłączony. J. Natl. Znaleziono nerkę. 2017, 69, 531–545. [Odnośnik]

71. Kadłub, TD; Kamal, sztuczna inteligencja; Boddu, R.; Bolisetty, S.; Guo, L.; Tiszer, CC; Rangarajan, S.; Chen, B.; Curtis, LM; George, JF; i in. Oksygenaza hemowa-1 reguluje handel komórkami mieloidalnymi w AKI. J. Am. soc. Nefrol. JASN 2015, 26, 2139–2151. [Odnośnik]

72. Ferenbach, DA; Ramdas, V.; Spencer, N.; Marson, L.; Anegon, I.; Hughes, J.; Kluth, DC Makrofagi wyrażające oksygenazę hemową -1 poprawiają czynność nerek w uszkodzeniu niedokrwiennym/reperfuzyjnym. Mol. Ter. J. Am. soc. Gen Ter. 2010, 18, 1706–1713. [Odnośnik]

73. Kwong AM; Łukasz, PPW; Bhattacharjee, RN Mechanizm tlenku węgla chroniący przed niedokrwieniem nerek i urazem reperfuzyjnym. Biochem. Farmakol. 2022, 202, 115156. [CrossRef] [PubMed]

74. Piosenka, R.; Mahidhara, RS; Zhou, Z.; Hoffman, RA; Seol, DW; Flavell, RA; Bilard, TR; Otterbein, LE; Choi, AM Tlenek węgla hamuje proliferację limfocytów T poprzez szlak zależny od kaspazy. J. Immunol. 2004, 172, 1220–1226. [Odnośnik]

75. Nath, KA Oksygenaza hemowa -1 i ostre uszkodzenie nerek. bież. Opinia. Nefrol. nadciśnienie. 2014, 23, 17–24. [Odnośnik]

76. Eltzschig, HK; Eckle, T. Niedokrwienie i reperfuzja - od mechanizmu do translacji. Nat. Med. 2011, 17, 1391–1401. [Odnośnik]

77. Salvadori, M.; Rosso, G.; Bertoni, E. Aktualizacja uszkodzenia niedokrwienno-reperfuzyjnego w przeszczepie nerki: Patogeneza i leczenie. Świat J. Przeszczep. 2015, 5, 52–67. [Odnośnik]

78. Ferenbach, DA; Kluth, DC; Hughes, J. Hemeoksygenaza{1}} i uszkodzenie niedokrwienno-reperfuzyjne nerek. Nefron. Do potęgi. Nefrol. 2010, 115, e33–e37. [CrossRef] [PubMed]

79. On, Y.; Li, H.; Yao, J.; Zhong, H.; Kuang, Y.; Li, X.; Bian, W. HO-1 knockdown zwiększa ekspresję VCAM{2}} w celu wywołania rekrutacji neutrofili podczas uszkodzenia niedokrwienno-reperfuzyjnego nerek. Int. J. Mol. Med. 2021, 48. [CrossRef] [PubMed]

80. Ortega-Trejo, JA; Pérez-Villalva, R.; Sánchez-Navarro, A.; Marquina, B.; Rodríguez-Iturbe, B.; Bobadilla, NA Powtarzające się epizody niedokrwienia/reperfuzji indukują oksygenazę hemową -1 (HO{7}}) i reakcje przeciwzapalne oraz chronią przed przewlekłą chorobą nerek. Int. J. Mol. nauka 2022, 23, 14573. [Odsyłacz]

81. Rossi, M.; Thierry, A.; Delbauve, S.; Preyat, N.; Soares, poseł; Roumeguere, T.; Leo, O.; Flamand, V.; Le Moine, A.; Hougardy, JM Specyficzna ekspresja oksygenazy hemowej -1 przez komórki szpikowe moduluje uszkodzenie niedokrwienno-reperfuzyjne nerek. nauka Rep. 2017, 7, 197. [CrossRef] [PubMed]

82. Baan, C.; Peeters, A.; Lemos, F.; Uitterlinden, A.; Doxiadis, I.; Claas, F.; Ijzermans, J.; Roodnat, J.; Weimar, W. Fundamentalna rola HO -1 w samoobronie alloprzeszczepów nerek. Jestem. J. Przeszczep. Wyłączony. J. Am. soc. Przeszczep. Jestem. soc. Transpl. Surg. 2004, 4, 811–818. [Odnośnik]

83. Funes, SC; Rios, M.; Fernandez-Fierro, A.; Covian, C.; Bueno, SM; Riedel, Kalifornia; Mackern-Oberti, JP; Kalergis, AM Naturalnie pochodzące induktory oksygenazy hemowej 1 i ich zastosowanie terapeutyczne w chorobach o podłożu immunologicznym. Przód. immunol. 2020, 11, 1467. [CrossRef] [PubMed]

84. Detsika, MG; Duann, P.; Atsaves, V.; Papalois, A.; Lianos, EA Hem Oxygenase 1 Up-Reguluje rozpad kłębuszków nerkowych, przyspieszając ekspresję czynnika i minimalizuje odkładanie i urazy dopełniacza. Jestem. J. Patol. 2016, 186, 2833–2845. [Odnośnik]

85. Stec, DE; Hinds, TD, Jr. Induktory oksygenazy hemowej jako naturalny produkt w leczeniu niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby. Int. J. Mol. nauka 2020, 21, 9493. [CrossRef] [PubMed]

86. Nikolić, I.; Saksida, T.; Mangano, K.; Vujicic, M.; Stojanovic, I.; Nicoletti, F.; Stosic-Grujicic, S. Farmakologiczne zastosowanie tlenku węgla poprawia autoimmunizację ukierunkowaną na wysepki u myszy poprzez działanie przeciwzapalne i przeciwapoptotyczne. Diabetologia 2014, 57, 980–990. [Odnośnik]

87. Fagone, P.; Mangano, K.; Quattrocchi, C.; Motterlini R.; Di Marco, R.; Magro, G.; Penacho, N.; Romao, CC; Nicoletti, F. Zapobieganie objawom klinicznym i histologicznym wywołanego białkiem proteolipidowym (PLP) eksperymentalnego alergicznego zapalenia mózgu i rdzenia (EAE) u myszy przez rozpuszczalną w wodzie cząsteczkę uwalniającą tlenek węgla (CORM) -A1. Clin. Do potęgi. immunol. 2011, 163, 368–374. [Odnośnik]

88. Chora, AA; Fontoura, P.; Cunha, A.; Pais, TF; Cardoso, S.; Ho, PP; Lee, LY; Sobel, RA; Steinman L.; Soares, oksygenaza hemowa MP{1}} i tlenek węgla hamują autoimmunologiczne zapalenie nerwów. J. Clin. badać. 2007, 117, 438–447. [Odnośnik]

89. Mangano, K.; Cavalli, E.; Mammana, S.; Basile, MS; Caltabiano, R.; Pesce, A.; Puleo, S.; Atanasow, AG; Magro, G.; Nicoletti, F.; i in. Zaangażowanie osi Nrf2/HO-1/CO i interwencja terapeutyczna z cząsteczką CORM-A1 uwalniającą CO w mysim modelu autoimmunologicznego zapalenia wątroby. J. Komórka. Fizyol. 2018, 233, 4156–4165. [Odnośnik]

Virginia Athanassiadou 1 , Stella Plavoukou 1 , Eirini Grapsa 1 i Maria G. Detsika 2,

1. Klinika Nefrologii, Wydział Lekarski Narodowego Uniwersytetu Kapodistrian w Atenach, Szpital Uniwersytecki Aretaieion, 11528 Ateny, Grecja

2. 1. Department of Critical Care Medicine & Pulmonary Services, GP Livanos i M Simou Laboratories, Evangelismos Hospital, National and Kapodistrian University of Athens, 10675 Ateny, Grecja