Część Ⅰ:Hyaluronian, miecz obosieczny w chorobach nerek

Abstrakcyjny

Z biegiem lat kwas hialuronowy (HA) stał się ważną cząsteczką w badaniach nefrologicznych i urologicznych, obejmujących organizację macierzy pozakomórkowej (ECM), zapalenie, regenerację tkanek i percepcję wirusów. W tym czasie wielu zauważyło złożoną, obosieczną naturę cząsteczki, która czasami promuje zdarzenia prozwłóknieniowe, a czasami sprzyja zdarzenia przeciwzwłóknieniowe. Tym różnicom można przypisać różne masy cząsteczkowe HA, chociaż większość badań nie skupiała się jeszcze na tej subtelności. W przypadku nerki HA jest indukowany podczas początkowej fazy odpowiedzi na uraz, a następnie zmniejszany podczas postępu choroby w AKI, CKD i nefropatii cukrzycowej. Te i inne choroby nerek zmuszają pacjentów, zwłaszcza dzieci, do poddania się dializom, zabiegom chirurgicznym, a ostatecznie przeszczepom narządów. Podsumowując aktualną literaturę dla badaczy i nefrologów dziecięcych, niniejszy artykuł ma na celu wyjaśnienie paradoksalnej roli HA w wielu chorobach nerek poprzez zwrócenie uwagi na masę cząsteczkową HA.

Słowa kluczowe

Ostre uszkodzenie nerek (AKI); przewlekła choroba nerek (CKD); Nefropatja cukrzycowa; kwas hialuronowy (HA); nefropatia IgA; Rak nerki; zwłóknienie nerek; Uropatia zaporowa; refluks pęcherzowo-moczowodowy (VUR);Korzyści Cistanche.

Wstęp

Chociaż przyczyny uszkodzenia nerek są różne, większość z nich prowadzi do niewydolności nerek, objawiającej się przede wszystkim zwłóknieniem [1]. w latach 1995-2010 zapadalność na przewlekłą chorobę nerek w stadium 5 u dzieci (ckd5) wzrosła z 14,6 do 15,7 przypadków na milion mieszkańców, a częstość występowania z 71 do 89 przypadków na milion mieszkańców w samych Stanach Zjednoczonych. Łącznie liczby te stanowią znaczne obciążenie zdrowotne i psychospołeczne dla młodych pacjentów i ich rodzin. Rozszyfrowanie, w jaki sposób uszkodzenie nerek sprzyja fibrogenezie, ma kluczowe znaczenie dla opracowania innowacyjnych terapii zapobiegających niewydolności nerek.

Kwas hialuronowy (HA), glikozaminoglikan powszechnie występujący u większości kręgowców, ma wiele struktur i funkcji i jest coraz bardziej zaangażowany w patogenezę zwłóknienia. Z jednej strony wykazano, że HA pośredniczy w reakcjach zapalnych i profibrotycznych [3]; z drugiej strony warianty ha o wysokiej masie cząsteczkowej (HMW-HA) mają działanie przeciwzapalne i przeciwzwłóknieniowe [4,5]. Dlatego zrozumienie, w jaki sposób warianty HA o różnej masie cząsteczkowej (MW) przekazują sygnały prowadzące do odpowiedzi regeneracyjnych lub zwłóknieniowych, może pomóc w zwalczaniu klinicznego i ekonomicznego obciążenia chorobą nerek.

W poniższej części omówione zostanie obecne rozumienie HA w chorobach związanych z nerkami, omówione jednocześnie jego patofizjologiczna rola jako mediatora lub cytoprotekcji w tych chorobach.

Cistanche poprawia czynność nerek

Jednym z najbardziej znaczących efektów Cistanche na nerki jest jego zdolność do poprawy czynności nerek. Zostało to wykazane w kilku badaniach, w których pacjentom z chorobą nerek podawano suplementy Cistanche. Pokazały to wynikiCistanchepomógł zmniejszyć stan zapalny, poprawić przepływ krwi do nerek i zwiększyć wydalanie produktów przemiany materii z organizmu.

Kliknij tutaj, aby kupićSuplementy Cistanche

Kwas hialuronowy i jego właściwości biologiczne i fizjologiczne

Kwas hialuronowy (HA) to niesiarczanowany glikozaminoglikan (GAG) składający się z liniowo powtarzających się reszt [glukuronidu- 1,3- n-acetyloglukozaminy- 1,4-] bez rdzenia białko [6]. Każda jednostka disacharydowa łańcucha HA zawiera grupę karboksylową, która nadaje polisacharydowi całkowity ładunek ujemny i umożliwia mu działanie jako rezerwuar w macierzy zewnątrzkomórkowej (ECM) w celu zapewnienia nawodnienia oraz wsparcia strukturalnego i mechanicznego [7]. Chociaż większość badań kładła nacisk na korelację między ilością HA a objawami patologicznymi, niewiele z nich rozważało znaczenie masy cząsteczkowej i struktury HA [8].

Synteza, degradacja i hamowanie hialuronianu

Pomimo prostej struktury rdzenia HA, biologiczne procesy jego syntezy i degradacji są ściśle kontrolowane, aby regulować jego strukturę i funkcję biologiczną. Syntaza HA (HAS) wytwarza HA, a hialuronidaza (HYAL) rozkłada HA, które razem regulują podstawowy poziom HA i masę cząsteczkową HA. Historycznie uważano, że HA o wysokiej masie cząsteczkowej (HMW) (> 2000 kDa) jest syntetyzowany wyłącznie przez HAS1 i 2, a HA o niskiej masie cząsteczkowej (LMW) - głównie syntetyzowany przez HAS3 [9]. Jednak Itano i in. donieśli, że wszystkie trzy enzymy Has uczestniczą w syntezie HMW-HA, przy czym w szczególności Has2 wytwarza warianty HA większe niż 2000 kDa [10].

Funkcjonalnie białka HAS 1-3 wykazują unikalny profil ekspresji podczas rozwoju. Grupa badała ekspresję wszystkich trzech syntaz HA na etapie embriogenezy myszy i wykazała, że ​​każda syntaza jest inaczej wyrażana pod względem narządu, punktu czasowego i stężenia (Tabela 1) [11]. Jak tu zaobserwowano, Has{3}} ulega ekspresji w dniu 9 embrionalnym (E), ale myszy z nokautem Has2 wykazują śmiertelność embrionalną. Natomiast nokauty Has1 i Has3 oraz podwójne nokauty Has1/3 nie wykazały takich nieprawidłowości [12]. Badania te sugerują, że HAS2 odgrywa kluczową rolę w embriogenezie.

Tabela 1: Profile ekspresji genów HAS 1 - 3 podczas rozwoju zarodka myszy. (Znaki „plus” wskazują względne stężenie każdej cząsteczki). Wszystkie trzy syntazy Has były obecne we wskazanych narządach w różnych punktach czasowych podczas rozwoju embrionalnego. Główne odkrycia obejmują najwyższą ekspresję wszystkich trzech syntaz Has w sercu w E9 i najwyższą ekspresję w skórze w porównaniu z innymi narządami od E11 do co najmniej E17. W E17 pierwsza obserwacja HAS{6}} w nerce i ciele szklistym.

HAS1 syntetyzuje mniej HA fizjologicznie niż HAS2 i HAS3, ale jego aktywność gwałtownie wzrasta podczas zdarzeń patologicznych. Na poparcie tych obserwacji funkcje HAS1 podsumowano w następujący sposób: (1) HA syntetyzowany przez HAS1 przyciąga więcej leukocytów; (2) Aktywacja Has1 jest preferencyjnie indukowana przez reakcje zapalne; oraz (3) izoformy białka HAS1 o pełnej długości i alternatywnym splicingu obserwuje się w raku [13]. Potrzebne są dalsze badania w celu określenia unikalnej funkcji syntazy HA, zwłaszcza w kontekście urazu lub choroby.

Enzymy kataboliczne HA, szczególnie HYAL 1 i HYAL 2, rozkładają HMW-HA na LMW-HA i oligosacharydy [14,15], których brak prowadzi do dysfunkcji narządów w nerkach [16], sercu [17] i płucach [ 18]. W przeciwieństwie do tego, nie zaobserwowano akumulacji HA u myszy z nokautem Hyal3 [15], co sugeruje, że Hyal1 i Hyal2 mogą kompensować utratę Hyal3. W następnej sekcji omówimy paradoksalne funkcje HA ze względu na jego zmienność MW i złożone mechanizmy wiązania.

Korzyści z ekstraktu Cistanche

Jak masa cząsteczkowa odnosi się do funkcji HA

Podejście obosieczne tego przeglądu wynika z faktu, że HA może wpływać zarówno na reakcje prozapalne, jak i przeciwzapalne/zwłóknieniowe. Badania pogodziły ten paradoks, klasyfikując HA jako prozapalny/zwłóknieniowy LMW-HA lub przeciwzapalny/zwłóknieniowy HMW-HA [10,19,20]. Według literatury wielkość oligosacharydów wynosi 1,7-6,1 kDa [21], przy czym LMW-HA ma wielkość <120 kDa [22], a HMW-HA >900 kDa [23].

HMW-HA (powyżej;900 kDa) jest dominującym wariantem obserwowanym w zdrowych tkankach litych gatunku [24], a HMW-HA wzrasta wraz z uszkodzeniami ciała. Wykazaliśmy, że synteza HMW-HA może być regulowana w górę przez IL{5}} i poprawia naprawę regeneracyjną w kilku narządach [19,22]. W modelach zwierzęcych [25] wykazano również, że HMW-HA poprawia gojenie się ran cukrzycowych i przywraca integralność skóry, która normalnie jest tracona z powodu zwłóknienia. Natomiast LMW-HA zwykle wywołuje stan prozapalny, który początkowo może być korzystny, ponieważ aktywuje odpowiedź immunologiczną na czyste patogeny i zapobiega zakażeniu po urazie [26]. Jednak utrzymywanie się LMW-HA w stanie chorobowym prowadzi do uszkodzenia tkanek i słabej przebudowy.

Na podstawie badań przeprowadzonych na innych narządach spodziewaliśmy się, że zmiana rozkładu HA z masy cząsteczkowej na niskocząsteczkową będzie związana z chorobą nerek. Nasz mysi model jednostronnej niedrożności moczowodu (UUO) konsekwentnie wykazuje wzrost HMW-HA we wczesnych punktach czasowych po uszkodzeniu nerek, po czym następuje rozpad frakcji LMW-HA, jak pokazano na rycinie 1 [22]. To przejście wskazuje na naturalną reakcję organizmu na uraz, w którym środowisko prozapalne jest niezbędnym krokiem do infekcji i szybkiego gojenia [27,28]. Jednak w przypadku przewlekłego urazu HMW-HA jest wymagany do promowania regeneracji, a nie gojenia się zwłóknień [22].

Receptory hialuronianu

HA promuje wielopłaszczyznowe interakcje w uszkodzonych tkankach poprzez specyficzne ukierunkowanie na receptory sygnalizacyjne. dychotomia między działaniami LMW-HA i HMW-HA zależy częściowo od receptorów, które preferencyjnie wiążą. IMW-HA ma tendencję do wiązania TLR 2/4 [29], które są aktywowane przez produkty bakteryjne i dalej indukowane przez przekazywanie sygnału do makrofagów i komórek dendrytycznych [30]. odporność wrodzona. Nadmierna aktywacja makrofagów i komórek dendrytycznych prowadzi do powolnego gojenia ran przewlekłych [31]. W przeciwieństwie do tego, HMW-HA zwykle wiąże CD44 i prowadzi do odpowiedzi przeciwzapalnej w celu zmniejszenia infiltracji makrofagów i zwłóknienia [29].

Warto zauważyć, że chociaż CD44 jest głównym receptorem dla HMW-HA, jego wiązanie nie jest wyłączne, tak że sygnalizacja szlaków zapalnych przez LMW-HA może być okresowo transdukowana przez ten sam receptor. Wyjaśnia to różnorodność odpowiedzi komórkowych na uszkodzenie, od indukowania środowiska przeciwzapalnego i promowania inaktywacji komórek odpornościowych [32,33] do powodowania niekorzystnej przebudowy tkanki [34,35]. Ponadto selektywne składanie RNA i posttranslacyjne przetwarzanie cząsteczek receptora CD44 może generować różne warianty, które zmieniają transdukcję sygnalizacji HA i innych ligandów.

Inne receptory wiążące HA obejmują receptor motoryczny za pośrednictwem HA (RHAMM), receptor hialuronianu komórek śródbłonka limfatycznego 1 (LYVE1) i receptor endocytozy hialuronianu (HARE). Receptory te są obecne w różnych narządach i na wielu typach komórek, a HA może działać różnie w zależności od receptora i komórki, w której jest odpowiednio zlokalizowany. Na przykład wiązanie HA z LYVE1 sprzyja proliferacji tkanki limfatycznej [37], podczas gdy wiązanie HA z HARE internalizuje i usuwa HA w węzłach chłonnych [38].

Ekstrakt Cistanche

Białka wiążące hialuronian

Wiadomo, że HA wiąże się krzyżowo z różnymi białkami, w tym interinhibitorem alfa-trypsyny (II), tendencją, TSG{2}}, pentraksyną i TSP-1 [9]. II promuje tworzenie macierzy okołokomórkowej wokół fibroblastów i wspiera stabilność HMWHA [39], z których oba są związane z gojeniem się ran bez blizny [19]. Proteoglikany, w tym biglikan, wersikan, agrekan i neurokan, reprezentują unikalną cząsteczkę ECM, która oddziałuje z HA, kierując rozwojem i odpowiedzią na chorobę [40].

Jak wspomniano wcześniej, rola HA jest wieloraka, ponieważ jego warianty MW i interakcje z auksyną determinują dalsze szlaki sygnałowe i postęp choroby. Mechanizmy, dzięki którym HA sprzyja zapaleniu i zwłóknieniu nerek, omówiono szczegółowo w kolejnych rozdziałach

Hialuronian w nerkach

W ciągu ostatnich 15 lat zaobserwowano, że HA wywołuje różne efekty w uszkodzeniu i chorobie nerek, w dużej mierze w zależności od badanego modelu, ale w dużej mierze pod wpływem jego MW. Na przykład Ito i in. wykazali, że wiązanie HMW-HA z CD44 promuje migrację komórek kanalików proksymalnych (PTC) in vitro poprzez aktywację MAPK [41]. Chociaż ich dane potwierdzają pogląd, że odpowiedź komórkowa na uszkodzenie jest napędzana zmianami w wariantach HA MW [42-44], mechanizm wpływu HA MW na uszkodzenie nerek jest niejasny. W kolejnych rozdziałach zajmiemy się tą luką w wiedzy, badając wielopłaszczyznowe funkcje HA w patogenezie najczęstszych chorób nerek.

Potencjalne mechanizmy HA w uszkodzeniu i chorobie nerek

Jako główny receptor HA, CD44 był szeroko naśladowany w różnych badaniach nad chorobami, w których homologiczne interakcje receptor-ligand prowadzą do zwiększonego bliznowacenia. Jedno z takich badań wykazało, że ekspresja CD44 była zwiększona w uszkodzonych nerkach zdrowych myszy i że myszy CD44 KO doznały zwiększonego uszkodzenia kanalików i apoptozy, ale zmniejszyły zwłóknienie nerek po UUO [59]. Rozwój włóknistej choroby kłębuszków nerkowych był od dawna związany z komórkami kłębuszkowymi CD44 plus [60], ponieważ można rekrutować komórki promujące gojenie po urazie, takie jak makrofagi. Inne badanie wykazało, że Hyal2 w połączeniu z izoformą CD44 CD44v7/8 pośredniczy w morfogenetycznym białku kości-7 (BMP7), regulując różnicowanie miofibroblastów i jego zdolność do wywoływania zwłóknienia [61].

Podobnie, TLR2 pośredniczy w znaczącej odpowiedzi zapalnej po uszkodzeniu nerek, aw mysim modelu z nokautem TLR2 uszkodzenie niedokrwienno-reperfuzyjne (I/R) prowadzi do zmniejszenia liczby leukocytów, chemokin i cytokin w miejscu uszkodzenia. U myszy z nokautem TLR2 zmniejszono uszkodzenie nerek w porównaniu z grupą kontrolną. białko wiążące HA Biglycan indukuje stan zapalny poprzez TLR2/4, rekrutując prozapalne subpopulacje Th1 i Th17 i ostatecznie prowadząc do zwłóknienia nerek [62-65]. W przeciwieństwie do tego, badanie hialuronidazy wykazało, że brak Hyals 1 i 2 zwiększa stan zapalny i aktynę mięśni gładkich (a-SMA) w mysim modelu urazu I/R. Podkreśla to rolę Hyals 1 i 2 w zapobieganiu nadmiernemu gromadzeniu się HA w celu zmniejszenia stanu zapalnego i zwłóknienia [66].

Cistanche ziołowe

BIBLIOGRAFIA

1. Tecklenborg J, Clayton D, Siebert S, Coley SM (2018) Rola układu odpornościowego w chorobie nerek. Clin Exp Immunol 192:142-150

2. (2013) Wprowadzenie do tomu pierwszego: roczny raport danych USRDS z 2012 r. Atlas przewlekłej choroby nerek w Stanach Zjednoczonych. Am J Choroba nerek 61 (Suppl 1):e1-e22

3. Inokoshi Y, Tanino Y, Wang X, Sato S, Fukuhara N, Nikaido T, Fukuhara A, Saito J, Frevert CW, Munakata M (2013) Kliniczne znaczenie hialuronianu w surowicy w przewlekłym włóknistym śródmiąższowym zapaleniu płuc. Respirologia 18:1236-1243

4. Litwiniuk M, Krejner A, Speyrer MS, Gauto AR, Grzela T (2016) Kwas hialuronowy w stanach zapalnych i regeneracji tkanek. Rany 28:78–88

5. Wang CT, Lin YT, Chiang BL, Lin YH, Hou SM (2006) Kwas hialuronowy o wysokiej masie cząsteczkowej zmniejsza ekspresję genów cytokin i enzymów związanych z chorobą zwyrodnieniową stawów w synowiocytach podobnych do fibroblastów u pacjentów z wczesną chorobą zwyrodnieniową stawów. Osteoarthr Cartil 14:1237-1247

6. Nagy N, Sunkari VG, Kaber G, Hasbun S, Lam DN, Speake C, Sanda S, McLaughlin TL, Wight TN, Long SR, Bollykya PL (2019) Poziomy hialuronianu są zwiększone ogólnoustrojowo u ludzi typu 2, ale nie u ludzi typu 1 cukrzycy niezależnie od kontroli glikemii. Matrix Biol 80:46–58

7. Cowman MK, Lee HG, Schwertfeger KL, McCarthy JB, Turley EA (2015) Zawartość i wielkość hialuronianu w płynach biologicznych i tkankach. Front Immunol 6:261

8. Cyphert JM, Trempus CS, Garantziotis S (2015) Rozmiar ma znaczenie: specyficzność masy cząsteczkowej efektów hialuronianu w biologii komórki. Int J Cell Biol 2015:563818

9. Evanko SP, Tammi MI, Tammi RH, Wight TN (2007) Matryca okołokomórkowa zależna od hialuronianu. Adv Drug Deliv Rev 59:1351-1365

10. Itano N, Sawai T, Yoshida M, Lenas P, Yamada Y, Imagawa M, Shinomura T, Hamaguchi M, Yoshida Y, Ohnuki Y, Miyauchi S, Spicer AP, McDonald JA, Kimata K (1999) Trzy izoformy ssaków Syntazy hialuronianu mają różne właściwości enzymatyczne. J Biol Chem 274:25085-25092

11. Törrönen K, Nikunen K, Kärnä R, Tammi M, Tammi R, Rilla K (2014) Dystrybucja tkankowa i lokalizacja subkomórkowa izoenzymów syntazy hialuronianu. Histochem Komórka Biol 141:17-31

12. Camenisch TD, Spicer AP, Brehm-Gibson T, Biesterfeldt J, Augustine ML, Calabro A Jr, Kubalak S, Klewer SE, McDonald JA (2000) Disruption of hialuronan synthase-2 znosi normalną morfogenezę serca i hialuronian- pośredniczy w przemianie nabłonka w mezenchym. J Clin Invest 106:349–360

13. Siiskonen H, Oikari S, Pasonen-Seppänen S, Rilla K (2015) Syntaza hialuronowa 1: tajemniczy enzym o nieoczekiwanych funkcjach. Przedni immunol 6:43

14. Liang J, Jiang D, Noble PW (2016) Hialuronian jako cel terapeutyczny w chorobach człowieka. Adv Drug Deliv Rev 97:186–203

15. Csoka AB, Frost GI, Stern R (2001) Sześć genów podobnych do hialuronidazy w genomach człowieka i myszy. Matrix Biol 20:499–508

16. Colombaro V, Jadot I, Declèves AE, Voisin V, Giordano L, Habsch I, Flamion B, Caron N (2015) Hialuronidaza 1 i hialuronidaza 2 są wymagane do obrotu hialuronianu w nerkach. Acta Histochem 117: 83–91

17. Chowdhury B, Xiang B, Liu M, Hemming R, Dolinsky VW, Triggs-Raine B (2017) Niedobór hialuronidazy 2 powoduje wzrost komórek mezenchymalnych, wrodzone wady serca i niewydolność serca. Circ Cardiovasc Genet 10:e001598

18. Chowdhury B, Hemming R, Hombach-Klonisch S, Flamion B, Triggs-Raine B (2013) Niedobór mysiej hialuronidazy 2 powoduje pozakomórkową akumulację hialuronianu i ciężką dysfunkcję krążeniowo-oddechową. J Biol Chem 288:520-528

19. Balaji S, Wang X, King A, Le LD, Bhattacharya SS, Moles CM, Butte MJ, de Jesus Perez VA, Liechty KW, Wight TN, Crombleholme TM, Bollyky PL, Keswani SG (2017) Interleukin{{2} } regeneracyjna naprawa tkanki poporodowej za pośrednictwem pośrednictwa jest zależna od regulacji metabolizmu hialuronianu poprzez sygnalizację STAT3 specyficzną dla fibroblastów. FASEB J 31:868–881

20. Bollyky PL, Bogdani M, Bollyky JB, Hull RL, Wight TN (2012) Rola hialuronianu i macierzy pozakomórkowej w zapaleniu wysepek i regulacji immunologicznej. Curr Diab Rep 12:471–480

21. Finke B, Stahl B, Pfenninger A, Karas M, Daniel H, Sawatzki G (1999) Analiza oligosacharydów o dużej masie cząsteczkowej z ludzkiego mleka metodą chromatografii cieczowej i MALDI-MS. Anal Chem 71:3755-3762

22. Wang X, Balaji S, Steen EH, Blum AJ, Li H, Chan CK, Manson SR, Lu TC, Rae MM, Austin PF, Wight TN, Bollyky PL, Cheng J, Keswani SG (2020) Hialuronian o wysokiej masie cząsteczkowej łagodzi blizny kanalikowo-śródmiąższowe w uszkodzeniu nerek. JCI Insight 5:e136345

23. Nagy N, Kuipers HF, Frymoyer AR, Ishak HD, Bollyky JB, Wight TN, Bollyky PL (2015) 4-leczenie metyloumbeliferonem i hamowanie hialuronianu jako strategia terapeutyczna w stanach zapalnych, chorobach autoimmunologicznych i nowotworach. Przód Immunol 6:123

24. Armstrong SE, Bell DR (2002) Pomiar hialuronianu o dużej masie cząsteczkowej w tkance stałej za pomocą elektroforezy w żelu agarozowym. Anal Biochem 308:255-264

25. Galeano M, Polito F, Bitto A, Irrera N, Campo GM, Avenoso A, Calò M, Lo Cascio P, Minutoli L, Barone M, Squadrito F, Altavilla D (2011) Ogólnoustrojowe podawanie hialuronianu o dużej masie cząsteczkowej stymuluje gojenie się ran u myszy z genetyczną cukrzycą. Biochim Biophys Acta 1812: 752–759

26. Vistejnova L, Safrankova B, Nesporova K, Slavkovsky R, Hermannova M, Hosek P, Velebny V, Kubala L (2014) Niskocząsteczkowa hialuronian zależna od CD44 indukcja IL-6 i chemokin w ludzkich fibroblastach skórnych wzmacnia wrodzona odpowiedź immunologiczna. Cytokina 70:97–103

27. Gariboldi S, Palazzo M, Zanobbio L, Selleri S, Sommariva M, Sfondrini L, Cavicchini S, Balsari A, Rumio C (2008) Niskocząsteczkowy kwas hialuronowy zwiększa samoobronę nabłonka skóry poprzez indukcję beta-defensyny 2 przez TLR2 i TLR4. J Immunol 181:2103-2110

28. Gao Y, Sun Y, Yang H, Qiu P, Cong Z, Zou Y, Song L, Guo J, Anastassiades TP (2019) Pochodna kwasu hialuronowego o niskiej masie cząsteczkowej przyspiesza gojenie rany po wycięciu poprzez modulację prozapalną, promowanie nabłonka i neowaskularyzacji oraz przebudowy kolagenu. Int J Mol Sci 20:3722

29. Liu M, Tolg C, Turley E (2019) Analiza podwójnej natury hialuronianu w mikrośrodowisku guza. Front Immunol 10:947

30. Avenoso A, Bruschetta G, D'Ascola A, Scuruchi M, Mandraffino G, Gullace R, Saitta A, Campo S, Campo GM (2019) Fragmenty hialuronianu wytwarzane podczas uszkodzenia tkanki: sygnał wzmacniający odpowiedź zapalną. Arch Biochem Biophys 663:228–238

31. Dasu MR, Thangappan RK, Bourgette A, DiPietro LA, Isseroff R, Jialal I (2010) Ekspresja TLR2 i zapalenie zależne od sygnalizacji upośledzają gojenie się ran u myszy z cukrzycą. Lab Investig 90: 1628-1636

32. Qadri M, Almadani S, Jay GD, Elsaid KA (2018) Rola CD44 w regulacji aktywacji TLR2 ludzkich makrofagów i dalszej ekspresji cytokin prozapalnych. J Immunol 200: 758-767

33. Ruffell B, Johnson P (2008) Hialuronian indukuje śmierć komórek w aktywowanych komórkach T poprzez CD44. J Immunol 181:7044-7054

34. Suleiman M, Abdulrahman N, Yalcin H, Mraiche F (2018) Rola CD44, hialuronianu i NHE1 w przebudowie serca. Nauka o życiu 209: 197–201

35. Govindaraju P, Todd L, Shetye S, Monslow J, Puré E (2019) CD{2}}zależne zapalenie, fibrogeneza i kolagenoliza regulują przebudowę macierzy pozakomórkowej i wytrzymałość na rozciąganie podczas gojenia się ran skórnych. Macierz Biol 75-76:314–330

36. Nagy N, Kuipers HF, Marshall PL, Wang E, Kaber G, Bollyky PL (2019) Hialuronan w dysregulacji immunologicznej i chorobach autoimmunologicznych. Macierz Biol 78-79:292–313

37. Jackson DG (2019) Hialuronan w układzie limfatycznym: kluczowa rola receptora hialuronianu LYVE-1 w transporcie leukocytów. Macierz Biol 78-79:219–235

38. Garantziotis S, Savani RC (2019) Biologia hialuronianu: złożony akt równoważenia struktury, funkcji, lokalizacji i kontekstu. Macierz Biol 78-79:1–10

39. He H, Li W, Tseng DY, Zhang S, Chen SY, Day AJ, Tseng SC (2009) Charakterystyka biochemiczna i funkcja kompleksów utworzonych przez hialuronan i łańcuchy ciężkie inhibitora inter-alfa (HC*HA) oczyszczonego z ekstrakty z ludzkiej błony owodniowej. J Biol Chem 284:20136-42016

40. Abaskharoun M, Bellemare M, Lau E, Margolis RU (2010) Ekspresja hialuronianu i proteoglikanów wiążących hialuronian neurocan, agrecan i versican przez nerwowe komórki macierzyste i komórki nerwowe pochodzące z embrionalnych komórek macierzystych. Mózg Res 1327: 6–15

41. Ito T, Williams JD, Al-Assaf S, Phillips GO, Phillips AO (2004) Hialuronan i proksymalna migracja komórek kanalików. Nerka Int 65: 823–833

42. Zeisberg M, Neilson EG (2010) Mechanizmy zwłóknienia cewkowo-śródmiąższowego. J Am Soc Nephrol 21:1819–1834

43. Levey AS, Coresh J (2012) Przewlekła choroba nerek. Lancet 379: 165–180

44. Albeiroti S, Soroosh A, de la Motte CA (2015) Rola hialuronianu w zwłóknieniu: czynnik patogenny czy pasywny gracz? Biomed Res Int 2015:790203

45. Tampe B, Steinle U, Tampe D, Carstens JL, Korsten P, Zeisberg EM, Müller GA, Kalluri R, Zeisberg M (2017) Niska dawka hydralazyny zapobiega zwłóknieniu w mysim modelu ostrego uszkodzenia nerek - do przewlekłej choroby nerek postęp. Nerka Int 91:157-176

46. ​​Declèves AE, Caron N, Voisin V, Legrand A, Bouby N, Kultti A, Tammi MI, Flamion B (2012) Synthesis and fragmentation of hialuronan in nerek ischaemia. Nephrol Dial Transplant 27:3771–3781

47. Colombaro V, Declèves AE, Jadot I, Voisin V, Giordano L, Habsch I, Nonclercq D, Flamion B, Caron N (2013) Hamowanie hialuronianu chroni przed uszkodzeniem niedokrwienno-reperfuzyjnym nerek. Nephrol Dial Transplant 28:2484–2493

48. van den Berg BM, Wang G, Boels MGS, Avramut MC, Jansen E, Sol WMPJ, Lebrun F, van Zonneveld AJ, de Koning EJP, Vink H, Gröne HJ, Carmeliet P, van der Vlag J, Rabelink TJ ( 2019) Funkcja kłębuszków nerkowych i integralność strukturalna zależą od syntezy hialuronianu przez śródbłonek kłębuszków nerkowych. J Am Soc Nephrol 30:1886–1897

49. Campo GM, Avenoso A, Micali A, Nastasi G, Squadrito F, Altavilla D, Bitto A, Polito F, Rinaldi MG, Calatroni A, D'Ascola A, Campo S (2010) Hialuronian o dużej masie cząsteczkowej, zredukowany PKC nerek aktywacja u myszy z genetyczną cukrzycą. Biochim Biophys Acta 1802: 1118–1130

50. Jones S, Jones S, Phillips AO (2001) Regulacja generacji hialuronianu w proksymalnych kanalikach nerkowych: implikacje dla nefropatii cukrzycowej. Nerka Int 59:1739-1749

51. Sano N, Kitazawa K, Sugisaki T (2001) Lokalizacja i rola CD44, kwasu hialuronowego i osteopontyny w nefropatii IgA. Nefron 89:416–421

52. Nakamura H, Kitazawa K, Honda H, Sugisaki T (2005) Role i korelacja między alfa-aktyną mięśni gładkich, CD44, kwasem hialuronowym i osteopontyną w tworzeniu półksiężyca w kłębuszkowym zapaleniu nerek u ludzi. Clin Nephrol 64:401–411

53. Verhulst A, Asselman M, De Naeyer S, Vervaet BA, Mengel M, Gwinner W, D'Haese PC, Verkoelen CF, De Broe ME (2005) Kondycjonowanie dystalnego nabłonka rurkowego ludzkiej nerki poprzedza wapnicę nerek. Nerka Int 68: 1643–1647

54. Asselman M, Verhulst A, De Broe ME, Verkoelen CF (2003) Adhezja kryształów szczawianu wapnia do hialuronianu, osteopontyny i CD 44-wyrażających uszkodzone/regenerujące kanaliki nabłonkowe w nerkach szczura. J Am Soc Nephrol 14:3155–3166

55. Asselman M, Verhulst A, Van Ballegooijen ES, Bangma CH, Verkoelen CF, De Broe ME (2005) Hialuronian jest wydzielany wierzchołkowo i wyrażany przez proliferujące lub regenerujące komórki kanalików nerkowych. Nerka Int 68:71–83

56. Rostved AA, Ostrowski SR, Peters L, Lundgren JD, Hillingsø J, Johansson PI, Rasmussen A (2018) Kwas hialuronowy jest biomarkerem dysfunkcji alloprzeszczepu i przewiduje 1-letnią utratę przeszczepu po przeszczepie wątroby. Transplant Proc 50:3635-3643

57. Wells A, Larsson E, Hanás E, Laurent T, Hällgren R, Tufveson G (1993) Zwiększony poziom hialuronianu w ostrym odrzucaniu ludzkich przeszczepów nerek. Transplantacja 55: 1346–1349

58. Pichler R, Buttazzoni A, Rehder P, Bartsch G, Steiner H, Oswald J (2011) Endoskopowe zastosowanie kopolimeru dekstranomeru/kwasu hialuronowego w leczeniu refluksu pęcherzowo-moczowodowego po przeszczepie nerki. BJU Int 107:1967-1972

59. Rouschop KM, Sewnath ME, Claessen N, Roelofs JJ, Hoedemaeker I, van der Neut R, Aten J, Pals ST, Weening JJ, Florquin S (2004) Niedobór CD44 zwiększa uszkodzenie kanalików, ale zmniejsza zwłóknienie nerek w nefropatii obturacyjnej. J Am Soc Nephrol 15:674–686

60. Eymael J, Sharma S, Loeven MA, Wetzels JF, Mooren F, Florquin S, Deegens JK, Willemsen BK, Sharma V, van Kuppevelt TH, Bakker MA, Ostendorf T, Moeller MJ, Dijkman HB, Smeets B, van der Vlag J (2018) CD44 jest wymagany do patogenezy eksperymentalnego półksiężycowego zapalenia kłębuszków nerkowych i zapadającego się ogniskowego segmentalnego stwardnienia kłębuszków nerkowych. Nerka Int 93:626-642

61. Midgley AC, Duggal L, Jenkins R, Hascall V, Steadman R, Phillips AO, Meran S (2015) Hialuronan reguluje zależne od białek morfogenetycznych kości -7- zapobieganie i odwracanie fenotypu miofibroblastów. J Biol Chem 290:11218-11234

62. Leemans JC, Stokman G, Claessen N, Rouschop KM, Teske GJ, Kirschning CJ, Akira S, van der Poll T, Weening JJ, Florquin S (2005) TLR2 związany z nerkami pośredniczy w uszkodzeniu niedokrwienno-reperfuzyjnym nerki. J Clin Invest 115:2894-2903

63. Nastase MV, Zeng-Brouwers J, Beckmann J, Tredup C, Christen U, Radeke HH, Wygrecka M, Schaefer L (2018) Biglycan, nowy wyzwalacz rekrutacji komórek Th1 i Th17 do nerki. Macierz Biol 68-69:293–317

64. Göransson V, Johnsson C, Jacobson A, Heldin P, Hällgren R, Hansell P (2004) Nagromadzenie hialuronianu w nerkach i ekspresja syntazy hialuronianu po uszkodzeniu niedokrwienno-reperfuzyjnym u szczura. Nephrol Dial Transplant 19:823–830

65. Michael DR, Phillips AO, Krupa A, Martin J, Redman JE, Altaher A, Neville RD, Webber J, Kim MY, Bowen T (2011) Ludzki gen syntazy hialuronianu 2 (HAS2) i jego naturalny antysensowny RNA wykazują koordynację ekspresja w komórkach nabłonka kanalika bliższego nerki. J Biol Chem 286:19523-19532

66. Colombaro V, Jadot I, Declèves AE, Voisin V, Giordano L, Habsch I, Malaisse J, Flamion B, Caron N (2015) Brak hialuronidaz nasila uszkodzenie nerek po niedokrwieniu, zapalenie i zwłóknienie. Nerka Int 88:61–71

Aditya Kaul¹, Kavya L. Singampalli^1,2,3, Umang M. Parikh¹, Ling Yu¹, Sundeep G. Keswani¹, Xinyi Wang¹

1. Laboratorium Naprawy Tkanek Regeneracyjnych, Oddział Chirurgii Dziecięcej, Oddział Chirurgii, Texas Children's Hospital/Baylor College of Medicine, Houston, TX 77030, USA

2. Program szkolenia naukowców medycznych, Baylor College of Medicine, Houston 77030, TX, USA

3. Wydział Bioinżynierii, Rice University, Houston 77030, TX, USAgram, Baylor College of Medicine, Houston 77030, TX, USA