Część 1: Sercowo-naczyniowe i nerkowe wyniki leczenia finerenonem u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek: analiza zbiorcza FIDELITY

Po więcej informacji. kontakttina.xiang@wecistanche.com

Celuje

W uzupełniających badaniach FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek (PChN) oceniano wyniki sercowo-naczyniowe i nerkowe w różnych nakładających się stadiach PChN. Celem analizy FIDELITY było przeprowadzenie zbiorczej analizy skuteczności i bezpieczeństwa na poziomie indywidualnego pacjenta w szerokim spektrum PChN, aby zapewnić bardziej rzetelne oszacowania bezpieczeństwa i skuteczności finerenonu w porównaniu z placebo.

Metody i wyniki

For this prespecified analysis, two-phase, multicentre, double-blind trials involving patients with CKD and type 2 diabetes, randomized 1:1 to finerenone or placebo, were combined. Main time-to-event efficacy outcomes were a composite of cardiovascular death, non-fatal myocardial infarction, non-fatal stroke, or hospitalization for heart failure, and a composite of kidney failure, a sustained >57% decrease in estimated glomerular filtration rate from baseline over >4 tygodnie. lub śmierć nerek. Wśród 13 026 pacjentów z medianą okresu obserwacji wynoszącą 3,0 lat (zakres międzykwartylowy 2,3-3,8 lat), złożony wynik sercowo-naczyniowy wystąpił u 825 (12,7 procent) pacjentów otrzymujących finerenon i 939 (14,4 procent) otrzymujących placebo Współczynnik ryzyka (HR), 0.86:95 procent przedział ufności (C), 0.78-0.95: P {{20}.0018]. Złożony wynik dotyczący nerek wystąpił u 360 (5,5 procent) pacjentów otrzymujących finerenon i 465 (7,1 procent) otrzymujących placebo (HR, 0,77;95 procent Cl, 0.67-0.88;P=0.0002) . Ogólne wyniki dotyczące bezpieczeństwa były zasadniczo podobne w obu grupach leczenia. Hiperkaliemia prowadząca do trwałego przerwania leczenia występowała częściej u pacjentów otrzymujących finerenon (1,7%) niż placebo (0,6%).

Wniosek

Finerenon zmniejszał ryzyko klinicznie istotnych powikłań sercowo-naczyniowych i nerek w porównaniu z placebo w całym spektrum PChN u pacjentów z cukrzycą typu 2.

Kluczowe pytanie

Czy finerenon, nowy selektywny, niesteroidowy antagonista receptora mineralokortykoidów, dodany do maksymalnie tolerowanego hamowania układu renina-angiotensyna, zmniejsza postęp choroby sercowo-naczyniowej i choroby nerek w szerokim zakresie przewlekłych chorób nerek u pacjentów z cukrzycą typu 2?

Kluczowe odkrycie

In a prespecified, pooled individual-level analysis from two randomized trials, we found reductions both in cardiovascular events and kidney failure outcomes with finerenone. Because 40% of the patients had an estimated glomerular filtration rate of>60 mlmin/1,73m zostały zidentyfikowane wyłącznie na podstawie albuminurii.

Wiadomość do domu

Finerenon zmniejsza ryzyko klinicznych powikłań sercowo-naczyniowych i progresji choroby nerek u szerokiego grona pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i cukrzycą typu 2. Badania przesiewowe w kierunku albuminurii w celu identyfikacji pacjentów z grupy ryzyka wśród pacjentów z cukrzycą typu 2 ułatwiają zmniejszenie obciążeń zarówno sercowo-naczyniowych, jak i nerek.

Słowa kluczowe

Wyniki sercowo-nerkowe · Przewlekła choroba nerek · Finerenon · Hospitalizacja z powodu niewydolności serca ● Hiperkaliemia · Cukrzyca typu 2

Kliknij tutaj, aby dowiedzieć się o zaletach wyciągu z Cistanche tubulosa

Wstęp

Pacjenci zprzewlekłą chorobę nerek(CKD) orazcukrzyca typu 2mają wysoką wartość rezydualnąsercowyzachorowalność i śmiertelność, pomimo stosowanych obecnie terapii, oraz ryzyko progresji w kierunku niewydolności nerek i incydentów sercowo-naczyniowych wzrasta wraz z nasileniem i stadium PChN. W porównaniu z pacjentami z zaawansowaną chorobą nerek, u których istnieje większe prawdopodobieństwo progresji do dializy, pacjenci z lepiej zachowanym szacowanym współczynnikiem filtracji kłębuszkowej (eGFR) mają większe ryzyko chorób sercowo-naczyniowych, takich jak niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego (M), udar mózgu lub śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Dowody sugerują, że nadaktywacja receptora mineralokortykoidowego (MR) prowadzi do:zapalenieoraz zwłóknienie w sercu, nerkach i układzie naczyniowym, gdzie MR ulega intensywnej ekspresji, co może prowadzić do PChN ichoroba sercowo-naczyniowapostęp. Finerenone jest nowym, selektywnym, niesteroidowym antagonistą MR (MRA), który blokuje zależną od MR reabsorpcję sodu i nadmierną aktywację MR i wykazał działanie przeciwzapalne i przeciwwłóknieniowe w przedklinicznych modelach chorób nerek i układu krążenia.89 FInerenon w zmniejszaniu niewydolności nerek i progresja choroby w cukrzycowej chorobie nerek (FIDELIO-DKD) i FInerenone w zmniejszaniu śmiertelności i zachorowalności na choroby układu krążenia i chorobowości w cukrzycowej chorobie nerek (FIGARO-DKD) Badania fazy II uzupełniają się ze względu na takie cechy, jak podobne projekty i punkty końcowe. Razem tworzą one największy do tej pory program leczenia sercowo-naczyniowego w PChN w cukrzycy typu 2. Zbadali skuteczność i bezpieczeństwo finerenonu, oprócz maksymalnego tolerowanego hamowania układu renina-angiotensyna, na nerki i układ sercowo-naczyniowy u pacjentów z łagodną do ciężkiej PChN w cukrzycy typu 2 (materiał uzupełniający online, ryc. S1). W FIDELIO-DKD finerenon istotnie zmniejszał ryzyko wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego dotyczącego nerek i kluczowego wtórnego złożonego punktu końcowego sercowo-naczyniowego u pacjentów z CKD w przeważającym stopniu 3-4 ze znacznym zwiększeniem albuminurii i cukrzycą typu 2. W badaniu FIGARO-DKD, finerenon istotnie zmniejszał ryzyko wystąpienia pierwotnego złożonego wyniku sercowo-naczyniowego w szerszej populacji pacjentów niż badana w badaniu FIDELIO-DKD (pacjenci z PChN w stadium 2-4 i umiarkowanie zwiększoną albuminurią lub stadium 1-2 PChN z ciężkim albuminuria).710

Badanie FIDELIO-DKD zostało zaprojektowane w celu wykrycia wpływu leczenia finerenonem na punkty końcowe niewydolności nerek, natomiast badanie FIGARO-DKD miało na celu wykrycie wpływu na złożony pierwszorzędowy punkt końcowy układu sercowo-naczyniowego.710 Poprawa zdolności wykrywania wpływu leczenia na nerki niepowodzeniem, do badania FIDELIO-DKD wybierano preferencyjnie pacjentów z wyższym stosunkiem albuminy do kreatyniny (UACR). Aby zapewnić dłuższy okres bez niewydolności nerek w celu wykrycia wpływu leczenia na zdarzenia sercowo-naczyniowe, w badaniu FIGARO-DKD wybrano populację z umiarkowanym UACR i szerszym zakresem eGFR. W związku z tym oba badania uzupełniały się nawzajem z niewielkim nakładaniem się w badanych populacjach, a ich podobne projekty i nakładające się miejsca badawcze pozwoliły na porównanie i łączenie ich wyników.

Skuteczność i bezpieczeństwo finerenonu nie zostały jednak w pełni ocenione w całym spektrum PChN w cukrzycy typu 2. Fnerenone w przewlekłej chorobie nerek i cukrzycy typu 2: Combined FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD Trial program AnalYsis (FIDELITY) łączy te uzupełniające się badania o podobnych projektach, ocenach i prowadzeniu. Wstępnie określona analiza zbiorcza FIDELITY miała na celu dostarczenie bardziej wiarygodnych szacunków skuteczności i bezpieczeństwa finerenonu w całym spektrum pacjentów z PChN i cukrzycą typu 2, aby zapewnić pewność co do wyników u szerokiego zakresu pacjentów z niemożliwą do uzyskania precyzją rozpatrując te dwie próby oddzielnie.

Metody

Projekt badania

Ta wstępnie określona zbiorcza analiza skuteczności i bezpieczeństwa, która została określona w formalnym planie analizy statystycznej, łączy dane z FIDELIO-DKD (NCT02540993) i FIGARO-DKD (NCTO2545049), dwufazowej III, randomizowanej, podwójnie ślepej, kontrolowanej placebo, wieloośrodkowe badania kliniczne (tabela 1 i materiały uzupełniające dostępne online, ryc. S2). Projekt badania i szczegóły protokołu badania zostały opublikowane wcześniej.11 Pacjenci

Zakwalifikowani pacjenci to dorośli (w wieku 18 lat lub powyżej) z cukrzycą typu 2 i PChN leczeni maksymalną tolerowaną znakowaną dawką inhibitora konwertazy angiotensyny (ACEi) lub blokera receptora angiotensyny (ARB).

Przewlekła choroba nerek w FIDELIO-DKD

PChN w FIDELIO-DKD została zdefiniowana jako: (i) uporczywa (wykazana zarówno podczas wizyt wstępnych, jak i przesiewowych, które miały miejsce w odstępie od minimum 4 do maksymalnie 16 tygodni), umiarkowanie zwiększona albuminuria (UACR większa niż lub równy 30-<300mg )="" with="" an="" egfr="" of=""><60ml in/1.73="" m²="" and="" the="" presence="" of="" diabetic="" retinopathy,="" or（i）="" persistent,="" severely="" increased=""><5000mg )and="" an="" egfr="" of=""><75ml in/1.73="">

Przewlekła choroba nerek w FIGARO-DKD

CKD in FIGARO-DKD was defined as either:(i) persistent, moderately increased albuminuria (UACR >30-<300mg )="" with="" an="" egfr="" of=""><90ml in/1.73="" m²,="" or="" （i）="" persistent,="" severely="" increased="" albuminuria="" （uacr=""><5000mg ）and="" an="" egfr="" ≥60ml/min/1.73="" m².="" patients="" in="" both="" trials="" had="" to="" have="" serum="" potassium≤4.8mmol/l="" at="" both="" the="" run-in="" and="" screening="" visits.="" other="" key="" exclusion="" criteria="" included="" a="" clinical="" diagnosis="" of="" symptomatic="" chronic="" heart="" failure="" with="" reduced="" ejection="" fraction="" (ie.,="" a="" class="" ia="" recommendation="" for="" mra="" treatment).="" inclusion="" and="" exclusion="" criteria="" are="" listed="" in="" the="" supplementary="" material="" online,="">

Procedury

Procedury badań FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD zostały opisane wcześniej. W skrócie, kwalifikujących się pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1 do otrzymywania doustnie finerenonu (10 lub 20 mg) lub placebo. Oba badania składały się z okresów wstępnych, przesiewowych, podwójnie ślepej próby i obserwacji bezpieczeństwa (materiał uzupełniający online, Rycina S2).10 Okres wstępny wymagał dostosowania terapii ACEi lub ARB do maksymalnej tolerowanej oznaczonej dawki nie prowadziło to do niedopuszczalnych skutków ubocznych. Wstrzymano podawanie badanego leku, jeśli stężenie potasu przekraczało 5,5 mmol/l i wznowiono, gdy stężenie potasu spadło do<5.0mmol .="" further="" details="" are="" found="" in="" the="" supplementary="" material="" online,="">

Wyniki

The outcome definitions for FIDELIO-DKD and FIGARO-DKD have been described previously.10 The efficacy outcomes selected for this analysis were either a primary or a secondary outcome or those prespecified in the hierarchical outcomes in the complementary studies. The eff-cacy outcomes of interest for this pooled analysis were a composite cardiovascular outcome of time to cardiovascular death, non-fatal MI, non-fatal stroke, or hospitalization for heart failure(HHF), and a composite kidney outcome of time to the first onset of kidney failure, sustained >57-procentowy spadek eGFR od wartości wyjściowej w okresie większym lub równym 4 tygodniom lub zgon z powodu nerek. W

złożony wynik nerek, niewydolność nerek została zdefiniowana jako schyłkowa choroba nerek (ESKD) lub utrzymujące się obniżenie eGFR do<15 ml/min/1.73="" m2,="" and="" eskd="" was="" defined="" as="" the="" initiation="" of="" chronic="" dialysis(for="">90days) or kidney transplantation. Other prespecified outcomes included: a second composite kidney outcome of time to the first occurrence of kidney failure, sustained >40% decrease in eGFR from baseline over >4 tygodnie lub śmierć nerek; czas do śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny; czas na hospitalizację z jakiejkolwiek przyczyny; oraz zmiana UACR od wartości początkowej do miesiąca 4.

The eGFR ≥40% composite kidney outcome was the primary or secondary outcome in the complimentary trials.10 However, a sustained >57% decrease in eGFR(equivalent to doubling of serum creatinine)was selected in FIDELITY because it is a classic outcome in diabetic nephropathy studies.12-14and is a more robust kidney failure surrogate outcome than a ≥40% decrease in eGFR, particularly when initial changes in eGFR occur.415 This outcome was selected before data pooling and analysis. Furthermore, the eGFR>57% wyniku było wstępnie zdefiniowanym wynikiem w badaniach uzupełniających.

W analizach bezpieczeństwa zdarzenia niepożądane uznawano za pojawiające się w trakcie leczenia, jeśli rozpoczęły się lub nasiliły podczas przyjmowania badanego leku lub do 3 dni po jakiejkolwiek tymczasowej lub stałej przerwie. Procedura postępowania w przypadku hiperkaliemii została opisana wcześniej.

Analizy statystyczne

Analizy statystyczne były z góry określonymi ocenami eksploracyjnymi, a nie potwierdzającymi hipotezę. Testy statystyczne, w których podano wartości P, miały charakter eksploracyjny; w związku z tym nie przeprowadzono korekty ze względu na krotność.

Pełny zestaw analiz obejmował wszystkich zrandomizowanych pacjentów [z wyjątkiem tych, którzy krytycznie naruszyli zasady Dobrej Praktyki Klinicznej (GCP), którzy zostali bardzo wykluczeni ze wszystkich analiz]. Analizy bezpieczeństwa przeprowadzono w zestawie analizy bezpieczeństwa, zdefiniowanym jako wszyscy zrandomizowani pacjenci bez krytycznych naruszeń GCP, którzy przyjęli dawkę większą lub równą 1 dawki badanego leku. Wyniki badania przeanalizowano przy użyciu stratyfikowanych modeli proporcjonalnego ryzyka Coxa dopasowanych przy użyciu czynników stratyfikacji: badanie, region (Ameryka Północna, Ameryka Łacińska, Europa, Azja i inne), kategoria eGFR podczas badania przesiewowego (25-<><60, and="" ≥60mlmin/1.73="" m),="" albuminuria="" category="" (moderately="" increased="" and="" severely="" increased)="" at="" screening,="" and="" a="" history="" of="" cardiovascular="" dis-ease="" (present="" or="" absent;="" see="" supplementary="" material="" online,="" appendix,="" for="" further="" details).p-values="" for="" the="" comparison="" of="" treatment="" groups="" are="" presented="" based="" on="" a="" stratified="" log-rank="" test="" treatment="" effects="" are="" expressed="" as="" hazard="" ratios(hrs)="" with="" corresponding="" 95%="" confidence="" intervals(cls)="" from="" the="" stratified="" cox="" proportional="" hazards="" models.="" events="" were="" counted="" from="" randomization="" up="" to="" the="" end-of-study="" visit="" and="" patients="" without="" an="" event="" were="" censored="" at="" the="" date="" of="" their="" last="" contact="" with="" complete="" information="" on="" all="" components="" of="" the="" respective="" outcome.="" the="" time-to-event="" analysis="" reporting="" included="" first="" events="" only.="" events="" based="" on="" a="" sustained="" decrease="" in="" egfr="" were="" considered="" in="" the="" analysis="" from="" randomization="" up="" until="" 5="" months="" after="" the="" last="" egfr="" was="" recorded="" at="" a="" clinic="" visit.="" for="" subgroup="" analyses,="" hrs="" were="" derived="" from="" stratified="" cox="" proportional="" hazards="" models,="" including="" a="" treatment="" sub-group="" and="" a="" subgroup="" by="" treatment="" interaction="" term="" as="" fixed="">

Skumulowane częstości występowania na podstawie Aalena-Johansena uwzględniającego śmiertelność jako ryzyko konkurencyjne i odpowiadające im liczby potrzebne do leczenia obliczono w 6-miesięcznych odstępach dla złożonego wyniku sercowo-naczyniowego i kluczowego złożonego wyniku końcowego dotyczącego nerek. Skumulowane zachorowalności na podstawie Kaplana-Meiera obliczono dla śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny. Analizę wrażliwości w trakcie leczenia przeprowadzono dla wyników, biorąc pod uwagę tylko zdarzenia występujące do 30 dni po odstawieniu badanego leku w pełnym zestawie analiz.

Sponsor firmy Bayer przeprowadził analizy statystyczne, a wszyscy autorzy mieli dostęp do danych i uczestniczyli w ich interpretacji. Wszystkie analizy przeprowadzono przy użyciu oprogramowania SAS, wersja 9.4 (SAS Institute, Cary, NC, USA). Dodatkowe metody statystyczne można znaleźć w dodatkowym materiale online, Dodatek.