Część 2: Ochronne działanie flawonoidów przeciwko mitochondriopatiom i powiązanym patologiom: skoncentruj się na podejściu predykcyjnym i spersonalizowanej profilaktyce

Po więcej informacji. kontakttina.xiang@wecistance.com

4. Ochronne działanie flawonoidów przeciwko patologiom związanym z mitochondriopatiami

Regularne spożywanie flawonoidów wywiera korzystne skutki zdrowotne, które mogą być potencjalnie wykorzystywane przeciwko kilku mitochondriopatiom, w tym nowotworom, CVD, takim jak miażdżyca, oraz zaburzeniom neurodegeneracyjnym, takim jak AD [103,104].

4.1.Badania przedkliniczne

Różne badania in vitro i in vivo oceniały skuteczność flawonoidów w zaburzeniach i/lub chorobach związanych z mitochondriami.

4.1.1.Rak

Przedkliniczne badania nad rakiem wykazały potężną zdolnośćflawonoidydo modulowania prokarcynogennej dysfunkcji mitochondriów, zwłaszcza w kaskadach sygnalizacyjnych związanych z fenotypem Warburga i wewnętrzną ścieżką apoptotyczną. Apigenina (4',5,7-trihydroksyflawon) blokowała glikolizę komórkową poprzez hamowanie specyficznej dla nowotworu aktywności PKM2 i ekspresji w komórkach raka okrężnicy HCT116, HT29 i DLD1. Ponadto leczenie apigeniną zmniejszało stosunek PKM2/PKM1 poprzez blokowanie szlaku sygnałowego -katenina/c-Myc/PTBP1 [105]. Ponadto,kwercetynahamuje glikolizę poprzez regulację w dół PKM2, transportera glukozy 1 (GLUT1) i dehydrogenazy mleczanowej A (LDHA) w liniach komórkowych ludzkiego raka piersi MCF-7 i MDA-MB-231. Dodatkowo, leczenie kwercetyną hamowało glikolizę i indukowało autofagię poprzez hamowanie p-Akt/Akt w mysich heteroprzeszczepach MCF-7 [106]. Ponadto leczenie shikoniną hamowało wychwyt glukozy, produkcję mleczanu i produkcję ATP w komórkach raka płuc Lewisa i czerniaka B16 poprzez zmniejszenie aktywności PKM2, a w konsekwencji odwrócenie efektu Warburga [107]. Ponadto enzym heksokinaza 2(HK2) konwertuje glukozę do -6-fosforanu glukozy w pierwszym etapie metabolizmu glukozy [108] i promuje efekt Warburga w komórkach nowotworowych [109]. Jednak ksantohumol obniżył poziom HK2 i glikolizy, a następnie zwiększył uwalnianie cytochromu c, aby aktywować wewnętrzny (mitochondrialny) szlak apoptotyczny w liniach komórkowych raka jelita grubego HT29, SW480, LOVO, HCT116 i SW620 [13]. Czynnik indukujący apoptozę (AF), białko mitochondrialne, bierze udział w zaprogramowanej śmierci komórki niezależnej od kaspazy po jej translokacji do jądra komórkowego [110]. W badaniu in vitro z zastosowaniem wielu testów biochemicznych wykryto, że ksantohumol powoduje zahamowanie proliferacji i śmierć komórek C6 glejaka szczura (w sposób zależny od czasu i dawki) poprzez mechanizm indukowania apoptozy szlaku AIF przez wyzwolenie stresu mitochondrialnego [111 ]. Imponujące jest to, że kinaza dehydrogenazy pirogronianowej 1 (PDK1) jest strażnikiem glikolizy i mitochondrialnego OXPHOS; jego zahamowanie może odwrócić fenotyp Warburga komórek nowotworowych [112]. Lic-chalkon A hamował HIF1, GLUT1 i PDK1 w raku jelita grubego HCT116, niedrobnokomórkowym raku płuc H1299 i pierwotnych komórkach raka oskrzelikowo-pęcherzykowego H322. Poza tym po leczeniu likochalkonem A zaobserwowano wyższą zawartość tlenu wewnątrzkomórkowego, wynikającą z bezpośredniego hamowania oddychania mitochondrialnego [113]. Ponadto EGCG promował depolaryzację mitochondriów i hamował glikolizę w mysich komórkach raka piersi 4T1, co wykazano poprzez obniżony poziom glukozy, mleczanu, ATP, HIF-1 i GLUT1. W tym samym modelu EGCG hamował również kilka enzymów glikolitycznych, w tym HK, fosfofruktokinazę, LDH i PK [14]. Ponadto Albano B, flawonoid benzofuranowy, wywierał silne działanie przeciwnowotworowe, indukując apoptozę poprzez produkcję mtROS i związaną z tym zwiększoną fosforylację Akt i kinazę regulowaną sygnałem zewnątrzkomórkowym 1/2 (ERK1/2) w A549, BZR, H1975 i H226 ludzkie linie komórkowe raka płuc. Potencjał przeciwnowotworowy Albano B był związany z indukcją apoptozy i zatrzymaniem cyklu komórkowego fazy G2/M poprzez produkcję mtROS [114]. Lizionotynę, bioaktywny flawonoid z Li/sionofus pauciflorus Maxim., wykazano w połączonym eksperymencie in vitro (komórki HepG2 i SMMC-7721) i in vivo (mysi model heteroprzeszczepu guza HepG2 i SMMC{63}}). zdolność do wywierania niezwykłych właściwości przeciwnowotworowych wątroby poprzez mechanizm, który powoduje szlak apoptozy mitochondrialnej za pośrednictwem kaspazy-3. Wyniki tego badania ujawniły również, że lizonotyna może kontrolować stres oksydacyjny, który, jak stwierdzono, bierze udział w apoptozie mitochondrialnej za pośrednictwem lizonotyny poprzez regulację szlaku sygnalizacji jądrowego czynnika erytroidalnego 2-czynnika 2 (Nrf2) [115]. Zaobserwowano, że BAS-4, prenylowany flawonoid (wyizolowany z amazońskiej rośliny Brosimum acutifolium), powoduje właściwości przeciwnowotworowe wobec komórek glejaka C6 poprzez promowanie apoptozy, w której pośredniczy utrata potencjału przezbłonowego mitochondriów i zakłócenie szlaku Akt [116]. Ponadto, leczenie izokwercytryną （25 μM）, bioaktywnym flawonolem, wykazywało działanie przeciwnowotworowe wobec ludzkich komórek czerniaka SK-Mel-2 i zaobserwowano, że mechanizm jest związany z jego wpływem na apoptozę za pośrednictwem mitochondriów. Zgłaszano różne mechanizmy, w tym obniżenie poziomów prokaspazy -8 i -9 oraz białka Bcl-2 oraz wzmocnienie ekspresji rozszczepionego PARP i Bax. Stwierdzono, że apoptoza, w której pośredniczą mitochondria niezależna od kaspazy, jest powiązana ze wzrostem ekspresji białka AIF i Endo G. Ponadto ustalono, że aktywność antyproliferacyjna jest związana z osłabieniem szlaku sygnałowego PI3K/Akt/mTOR [117]. W badaniu mechanistycznym z wykorzystaniem testów in vitro (komórki A549) i in silico, flawonoidowa mirycetyna (73 ug/ml) wykazała zdolność do indukowania właściwości przeciwnowotworowych przeciwko komórkom raka płuc poprzez promowanie zatrzymania cyklu komórkowego i apoptozy zależnej od ROS wspomaganej przez mitochondria [118 ]. Co więcej, flawonoid sylibinina, substancja bioaktywna z Silybum marianum, wywierała działanie cytotoksyczne przeciwko ludzkim komórkom raka płaskonabłonkowego jamy ustnej SCC{-25. Test in vitro ujawnił mechanizm działania poprzez indukcję apoptozy poprzez uwolnienie mitochondrialnego cytochromu c do cytozolu, a następnie aktywację kaspaz -3 i -9 [119].

Jak wykazano w wyżej omówionych badaniach przedklinicznych, flawonoidy mają potencjał odwrócenia efektu Warburga poprzez ukierunkowanie na cząsteczki sygnałowe związane z mitochondrialnymi wadami oddechowymi. Co więcej, anty-Warburgowski efekt flawonoidów może być zwielokrotniony przezprzeciwutleniacz, przeciwzapalny, zmiatanie ROS, immunomodulujące, antyangiogenne [82] i inne działania przeciwnowotworowe, takie jak udział w zatrzymaniu cyklu komórkowego, indukcja apoptozy, autofagia i supresja proliferacji i inwazyjności komórek rakowych [83].

Kliknij tutaj, aby dowiedzieć się więcej o produktach

4.1.2. Choroby układu krążenia

Flawonoidy silnie wpływają na złożone szlaki związane z dysfunkcjami mitochondriów związanymi z CVD. Czynnik jądrowy-kB(NF-kB), czynnik transkrypcyjny, reguluje wiele procesów komórkowych, w tym odporność, stany zapalne i przeżycie komórek. Poza tym sygnalizacja NF-kB jest również niezbędna dla procesów mitochondrialnych, takich jak biogeneza, metabolizm i apoptoza [120]. Co więcej, NF-kB jest czynnikiem transkrypcyjnym wrażliwym na redoks, ponieważ ROS może regulować jego aktywność. Ekstrakt z Aronia melanocarpa bogaty w polifenole, zwłaszcza antocyjany, aktywował NF-kB przez produkcję ROS w ludzkich komórkach śródbłonka aorty (HAEC), co skutkuje potencjalną kardioprotekcją [121]. Ponadto rodzina receptorów aktywowanych proliferacją peroksysomów (PPAR) reguluje funkcję mitochondriów, obrót i metabolizm energetyczny. Dlatego aktywność PPAR może stanowić cel terapeutyczny w celu przywrócenia zaburzonej funkcji mitochondriów [122]. Owoce derenia (Cornus mas L.) bogate w antocyjany, kwas fenolowy, flawonole i irydoidy obniżały poziom triglicerydów w surowicy i zwiększały ekspresję białka PPARa w wątrobie, co sugeruje ochronne działanie na hipertriglicerydemię i miażdżycę wywołaną dietą w modelu królika z hipercholesterolemią. Co więcej, zwiększona ekspresja PPAR w wątrobie wskazywała na jego hipolipidemiczny efekt uzyskany ze wzmożonego katabolizmu kwasów tłuszczowych, który następnie prowadził do obniżenia poziomu triglicerydów [123].

Co ciekawe, dysfunkcja mitochondriów przyczynia się do apoptozy kardiomiocytów wywołanej niedokrwieniem i reperfuzją mięśnia sercowego. Yu i in. niedawno donieśli, że naringenina może łagodzić uszkodzenie mięśnia sercowego niedokrwienno-reperfuzyjne poprzez zmniejszenie uszkodzeń mitochondrialnych spowodowanych stresem oksydacyjnym, uwalnianie cytochromu c i markery oksydacyjne. Co więcej, biogeneza mitochondriów była utrzymywana przez zwiększenie kompleksów podjednostek jądrowego czynnika oddechowego 1 (NRF1), TFAM i OXPHOS I, ⅡII i IV in vitro (kardiomioblasty H9c2) i in vivo (szczury) [15].

Ponadto dysfunkcja mitochondriów odgrywa kluczową rolę w patogenezie przerostu mięśnia sercowego wywołanego fruktozą. Bioflawonoid naringina hamował wytwarzanie mtROS, a tym samym łagodził dysfunkcję mitochondriów w mioblastach szczurzych H9c2 po ekspozycji na fruktozę i wywołanym przez fruktozę przeroście serca. Rzeczywiście, w supresji przerostu kardiomiocytów przez naringinę pośredniczyła regulacja w dół aktywowanej przez AMP kinazy białkowej (AMPK) – mechanistycznego celu osi sygnalizacyjnej rapamycyny (mTOR) [124]. Ponadto białka zaangażowane w dynamikę mitochondriów, w tym mitofuzyna 2 (Mfn2), mitochondrialna dynamino-podobna GTPaza (OPA1), białko związane z dynaminą 1 (Drp1) i rozszczepienie 1 (Fis-1), regulują homeostazę mitochondriów pod wpływem stresu warunki [125]. Leczenie myszy z niedokrwieniem mięśnia sercowego za pomocą 7,8-dihydroksyflawonu (7,8-DHF) odwróciło dysfunkcję serca i nieprawidłowości kardiomiocytów poprzez zahamowanie rozszczepienia mitochondriów, jak wykazano przez obniżony poziom białka Fis-1 . Poza tym,7,8-DHF poprawił potencjał błony mitochondrialnej i obniżył poziom nadtlenku mitochondrialnego w mioblastach szczurzych H9c2 poddanych działaniu nadtlenku wodoru (H2O2).7,8-DHF zapobiega również rozszczepieniu mitochondriów poprzez hamowanie proteolitycznego rozszczepienia OPA1 w komórkach H9c2 [126]. Podobnie, 7,8-DHF poprawiło czynność serca i zahamowało uszkodzenie serca za pośrednictwem zwiększonej ekspresji białka OPAl, aktywacji Akt, OXPHOS i rozregulowania potencjału błony mitochondrialnej w kardiotoksyczności wywołanej doksorubicyną u myszy Kunming i komórek H9c2 [127].

W wielu przypadkach kardiomiopatia cukrzycowa powoduje niewydolność serca. Dihydromyricetyna zwiększyła funkcję mitochondriów u myszy z cukrzycą indukowaną streptozotocyną, o czym świadczy wzrost zawartości ATP, aktywności syntazy cytrynianowej oraz aktywności kompleksu I, II, I, IV i V [128]. Co więcej, kwercetyna chroniła mitochondria, przywracając komórkową równowagę redoks po przeroście serca wywołanym izoproterenolem u myszy. Kwercetyna osłabiała przerost mięśnia sercowego poprzez zwiększenie dostępności grup sulfhydrylowych i aktywności mitochondrialnej dysmutazy ponadtlenkowej oraz zmniejszenie otwarcia porów przejścia mitochondrialnego w przepuszczalności w tym samym modelu [129]. Imponujące jest to, że dootrzewnowe wstrzyknięcie luteoliny myszom z uszkodzeniem mięśnia sercowego wywołanym lipopolisacharydami złagodziło uszkodzenie mitochondriów i stres oksydacyjny poprzez zmniejszenie fosforylacji AMPK w septycznej tkance serca i stabilizowanie potencjału błony mitochondrialnej. Podsumowując, luteolina łagodzi indukowane lipopolisacharydami uszkodzenie mięśnia sercowego związane z zaburzeniami mitochondrialnymi u myszy poprzez hamowanie apoptozy i wzmacnianie autofagii poprzez modulację sygnalizacji AMPK [16]. Ponadto ikariina, prenylowany glikozyd flawonolu, chronił kardiomiocyty H9C2 przed stresem oksydacyjnym poprzez zmiatanie ROS i promowanie fosforylacji szlaku ERK. Icarian zachował również Ca2 plus homeostazę i stabilność potencjału błony mitochondrialnej [130]. Ponadto cyjanidyna, pigment antocyjanów, poprawiła funkcję mitochondriów u myszy z uszkodzeniem mięśnia sercowego wywołanym lipopolisacharydami poprzez zmniejszenie uszkodzeń oksydacyjnych przez związany czynnik Opal i gen antyoksydacyjny tioredoksynę -1 (Trx1) [131]. Tilianina, naturalny glikozyd flawonoidowy, znana jest ze swojego kardioprotekcyjnego działania przeciwko uszkodzeniom mięśnia sercowego/reperfuzyjnego (MIRI). (CaMKII) apoptoza mitochondrialna i C-Jun N-końcowa kinaza (JNK)/NF-kBinflammation [132]. Co więcej, kardioprotekcyjne działanie fisetyny, naturalnego flawonoidu, zostało wszechstronnie zbadane w połączonym eksperymencie (in vitro, in vivo i in silico). Wyniki wykazały, że leczenie fisetyną może hamować mitochondrialny stres oksydacyjny i dysfunkcję mitochondriów oraz hamować aktywność kinazy 3 syntazy glikogenu (GSK3), gdzie indukowane efekty opisano jako możliwe mechanizmy działania [133]. W innym badaniu na zwierzętach podawanie fisetyny (20 mg/kg) osłabiło rozmiar zawału mięśnia sercowego, apoptozę, dehydrogenazę mleczanową i kinazę kreatynową w surowicy/perfuzacie serc szczurów poddanych uszkodzeniu niedokrwienno-reperfuzyjnemu. Wyniki wykazały, że aktywacja kinazy fosfoinozytydowej 3-(PI3K) jest konieczna do pośredniczenia w kardioprotekcji związanej z fizetyną przed uszkodzeniem niedokrwiennym/reperfuzyjnym w sercach szczurów [134]. Ponadto fosforylacja Drpl w serynie 616 jest związana ze zwiększoną aktywnością enzymu Drpl, która w konsekwencji przyczynia się do śmierci komórki. Wiadomo, że uszkodzenie mięśnia sercowego po zatrzymaniu krążenia (CA) prowadzi do krytycznej dysfunkcji mięśnia sercowego i

śmierć, w tym dysfunkcja mitochondriów. W związku z tym bajkalina, naturalna cząsteczka flawonoidów, została przebadana in vivo pod kątem jej kardioprotekcji przed uszkodzeniem wywołanym CA poprzez regulację dysfunkcji mitochondriów. Samce szczurów rasy Sprague-Dawley leczono bajkaliną (100 mg/kg, podawano dożołądkowo raz dziennie przez 4 tygodnie), a wyniki wykazały, że związek ten silnie zmniejsza dysfunkcję mitochondriów i wykazuje działanie kardioprotekcyjne po CA poprzez hamowanie fosforylacji seryny 616 i translokacja Drp1 i nadmierne rozszczepienie mitochondriów. Podsumowując, hamowanie Drp1-pośredniczącego w rozszczepieniu mitochondriów może być możliwym mechanizmem działania bajkaliny w zapobieganiu uszkodzeniu mięśnia sercowego wywołanemu przez CA [135].

Kilka badań przedklinicznych (in vitro i in vivo) wskazuje, że flawonoidy mogą odwracać mitochondriopatie związane z CVD poprzez celowanie w różne cząsteczki i szlaki sygnałowe.

4.1.3. Zaburzenia neurodegeneracyjne

Glin, neurotoksykant, powoduje uszkodzenia oksydacyjne, co obserwuje się w różnych zaburzeniach neurodegeneracyjnych, takich jak AD [136]. Jednak naringina zmniejszała neurotoksyczne działanie glinu u szczurów. Podawanie wyższej dawki naringiny (80 mg / kg) znacznie poprawiło sprawność poznawczą, zmniejszyło uszkodzenia oksydacyjne mitochondriów i zmniejszyło poziom niektórych enzymów mitochondrialnych, w tym dehydrogenazy NADH, dehydrogenazy bursztynianowej i oksydazy cytochromowej, w porównaniu do kontrolnych szczurów leczonych glinem [137] . APP i A znajdują się w jednej lokalizacji w mitochondriach; A hamuje łańcuch oddechowy, a zmieniona funkcja mitochondriów może skutkować zmianami w APP i ewentualnymi zmianami w produkcji pochodnych amyloidogennych [138]. Niemniej jednak kwercetyna zmniejszyła cięcie APP za pośrednictwem A i BACE1-w mysim modelu potrójnej transgenicznej AD (3xTg-AD) [139]. Leczenie kwercetyną zmniejszyło również poziomy ROS i przywróciło prawidłową morfologię mitochondriów w neuronach hipokampa dotkniętych toksycznością neuronalną indukowaną przez H2O2- i neurodegeneracją indukowaną przez A, co sugeruje, że kwercetyna może zapobiegać dysfunkcji neuronalnej mitochondriów [140].

Ponadto, kwercetyna podwyższyła kinazę białkową D1 (PKD1), Akt, białko wiążące element odpowiedzi cAMP (CREB) i docelowy gen CREB BDNF – wszystkie one są związane z dysfunkcją mitochondriów związaną z zaburzeniami neurodegeneracyjnymi [141, 142] – w mysim MN9D komórki dopaminergiczne. Poza tym kwercetyna zwiększała pojemność bioenergetyczną mitochondriów i chroniła komórki MN9D przed neurotoksycznością indukowaną przez 6-hydroksydopaminę (6-OHDA) [143]. Co ciekawe, aktywność acetylocholinesterazy powoduje zaburzenia mitochondrialne; jednak inhibitory cholinesterazy zwiększają biogenezę mitochondriów poprzez PK aktywowaną przez AMP w hipokampie [144]. y-sekretaza mitochondrialna uczestniczy w metabolizmie APP związanej z mitochondriami [145]. W związku z tym metaanaliza 17 badań przedklinicznych na zwierzęcych modelach AD wykazała, że ​​EGCG wywiera działanie neuroprotekcyjne poprzez zmniejszenie aktywności acetylocholinesterazy, zwiększenie aktywności -, - i y-sekretazy, obniżenie poziomów A42 i fosforylacji tau oraz modulowanie anty-sekretazy. procesy oksydacyjne, przeciwzapalne i przeciwapoptotyczne [146]. Co więcej, flawonoidowa izokwercytryna wzmocniła funkcję mitochondriów poprzez osłabienie utraty potencjału błony mitochondrialnej, regulację w dół zewnętrznego kanału anionowego błony mitochondrialnej zależnego od napięcia (VDAC) i zapobieganie akumulacji mtROS w modelu AD indukowanej streptozotocyną u myszy Neuro-2a komórki nerwiaka niedojrzałego [18]. Dwa inne flawonoidy, mangiferyna i morin, łagodziły wywołane przez A zaburzenia mitochondrialne, takie jak zmniejszona pojemność oddechowa, depolaryzacja błony mitochondrialnej i uwalnianie cytochromu c w neuronach korowych w modelu AD [147].

Kwercetyna zwiększyła aktywność mitochondrialnego kompleksu I (wykazana przez zwiększone utlenianie NADH), ograniczając produkcję mtROS w szczurzym modelu PD wywołanym przez rotenon [17]. Ostatnio zbadano neuroprotekcyjne działanie kwercetyny w szczurzych komórkach guza chromochłonnego nadnerczy leczonych 6-OHDA i szczurzym modelu PD z uszkodzeniem 6-hydroksydopaminą (6-OHDA). Wyniki testu in vitro wykazały, że leczenie kwercetyną (20 μM) promowało kontrolę jakości mitochondriów, zmniejszało stres oksydacyjny, zwiększało poziomy markerów mitofagii (Parkin i PINK1) i obniżało ekspresję białka -syn w 6-OHDA traktowane komórki PC12. Co więcej, wyniki testu in vivo dowiodły, że leczenie szczurów z chorobą Parkinsona kwercetyną (10 mg/kg/dzień i 30 mg/kg/dzień) przez dwa tygodnie przez zgłębnik doustny doprowadziło do wywołania postępujących zachowań motorycznych podobnych do PD, łagodzenia czynności neuronalnych. śmierci i zmniejszają uszkodzenia mitochondriów i akumulację -syn. Wszystkie wyniki eksperymentalne zakładały, że neuroprotekcyjne działanie kwercetyny zostało pokonane przez knockdown zarówno PINK1, jak i Parkin [148]. Ponadto, w komórkach nadnerczy szczura PC12, naturalnie występująca hydroksyflawonoid mirycytryna łagodziła uszkodzenia mitochondriów wywołane przez 6-OHDA poprzez hamowanie utleniania mitochondriów, co wykazano poprzez zmniejszenie produkcji ROS i peroksydacji lipidów w mitochondriach mózgu szczura [149]. Myrycytryna łagodziła również dysfunkcję mitochondriów poprzez zwiększenie aktywności DJ-1 w komórkach dopaminergicznych SN4741 istoty czarnej za pomocą dysfunkcji mitochondriów wywołanej 1-metylo-4-fenylopirydyną [150]. Inne badanie wykazało, że hesperydyna, flawanol cytrusowy, wywierała właściwości antyoksydacyjne i antyapoptotyczne poprzez utrzymywanie funkcji mitochondriów przeciwko apoptozie indukowanej rotenonem w komórkowym modelu PD SK-N-SH nerwiaka niedojrzałego [151].

Szczegółowo opisano mechanizm neuroprotekcyjnego działania Italiani przeciwko niedokrwieniu mózgu przy użyciu protokołu deprywacji tlenowo-glukozowej (OGD), w którym odkryto, że Italiani wpływa na funkcję mitochondriów i stan zapalny poprzez łagodzenie apoptozy zależnej od CaMKII za pośrednictwem mitochondriów i aktywacji zapalnej MAPK/NF-kB po urazie komórkowym OGD [152]. W tradycyjnej medycynie chińskiej żółcień hydroksyszafranowa A (HSYA; C-glukozylochinochalkon należący do rodziny flawonoidów) jest szeroko stosowana jako środek ochronny przed uszkodzeniami niedokrwiennymi/reperfuzyjnymi. Zauważono również, że związek ten zmniejsza poziom ROS i hamuje apoptozę komórek. W badaniu mechanistycznym stwierdzono, że HSYA obniża poziom fenyloalaniny i promuje funkcję mitochondriów poprzez regulację w górę mitochondrialnego białka rozszczepienia Drp1, co prowadzi do neuroprotekcyjnego działania przed uszkodzeniem niedokrwiennym/reperfuzyjnym mózgu [153]. Niedawne badanie in vivo z wykorzystaniem samców szczurów Sprague Dawley zostało zaprojektowane w celu oceny ochronnego działania pośredniczonego przez HSYA poru przejściowego przepuszczalności mitochondrialnej (mPTP) na uszkodzenie niedokrwienno-reperfuzyjne mózgu i jego mechanizm. Uzyskane wyniki wskazują, że leczenie HSYA znacznie zwiększyło żywotność komórek śródbłonka mikronaczyniowego mózgu (BMEC), obniżyło produkcję ROS, otwarcie mPTP i translokację cytochromu c. Wykryto również, że HSYA wzmacnia MEK i zwiększa fosforylację ekspresji ERK w BMEC, hamuje apoptozę za pośrednictwem mitochondriów i hamuje cyklofilinę D (CypD). Co ciekawe, stwierdzono, że HSYA zmniejsza rozmiar zawału w modelach zwierzęcych [154]. Nobiletyna, polimetoksylowany flawonoid, jest powszechnie wykrywany w rodzaju Citrus. W wielu badaniach biochemicznych stwierdzono, że nobiletyna reguluje dysfunkcję mitochondriów za pośrednictwem regulacji w dół układu ETC poprzez hamowanie kompleksu i ⅢI w czystych mitochondriach i neuronach korowych szczurów. Zauważono, że ta cząsteczka w różnych stężeniach w zakresie mikromolowym silnie zmniejsza produkcję mitochondrialnego ROS, ponownie napina sygnalizację apoptotyczną, poprawia produkcję ATP i poprawia żywotność neuronów w warunkach represji kompleksu I. Indukowany efekt był związany z obniżeniem translokacji AI, zwiększeniem aktywności kompleksu I oraz ekspresją czynników antyoksydacyjnych, takich jak Nrf2 i oksygenaza hemowa 1(HO-1). Na podstawie uzyskanych danych badanie to sugerowało, że nobiletyna może mieć obiecujące działanie neuroprotekcyjne przeciwko chorobom neurodegeneracyjnym, takim jak AD i PD [155].

Jak omówiono powyżej, flawonoidy mogą łagodzić zaburzenia mitochondrialne głównie poprzez zmniejszenie ROSor utrzymując funkcje mitochondrialne; zdolności te mogą poprawić funkcje poznawcze związane z dwoma najczęstszymi zaburzeniami neurodegeneracyjnymi, AD i PD (Tabela 1).

4.2.Dane kliniczne

Oprócz badań przedklinicznych, badania kliniczne podkreślają również skuteczność flawonoidów w etiopatologii mitochondriopatii, w tym nowotworów, CVD i zaburzeń neurodegeneracyjnych.

4.2.1.Rak

Pomimo korzystnego działania flawonoidów wyjaśnionych w badaniach przedklinicznychnowotwórdotychczas żadne badania kliniczne nie skupiały się bezpośrednio na mechanistycznym wpływie flawonoidów na zaburzenia mitochondrialne. Otto Warburg postawił hipotezę, że dysfunkcja mitochondriów inicjuje powstawanie raka charakteryzującego się zmniejszoną produkcją energii glikolitycznej w przeciwieństwie do oddychania mitochondrialnego [156]. Terapie celowane wykorzystujące flawonoidy przeciwko efektowi Warburga mogą mieć ważne zastosowania w przyszłym leczeniu raka [157]. Suplementy flawonoidowe mogą wspierać profilaktykę raka, zwłaszcza u osób wysokiego ryzyka; kluczowe czynniki ryzyka obejmują otyłość (z powodu małej aktywności fizycznej i/lub siedzącego trybu życia) [158,159], narażenie na stres [160], zespół Flammera [161], przyspieszone procesy starzenia [162] i przewlekłe stany zapalne [163]. Co więcej, predyspozycje genetyczne [164], wczesne wykrywanie zaburzeń mitochondrialnych [156] oraz wykrywanie raka z potencjałem przerzutowym]165| są wysoce predykcyjne w leczeniu raka. Dlatego zindywidualizowane profilowanie pacjenta jest niezbędnym narzędziem do predyspozycji do nowotworów i wczesnej diagnostyki [166]. Oceniając zastosowania flawonoidów w stratyfikacji pacjentów i zindywidualizowanej terapii, konieczne jest rozważenie różnych mechanizmów leżących u podstaw raka, ponieważ nowotwory związane z upośledzeniem mitochondriów mogą różnić się od tych związanych z mutacjami jądrowymi [167-169].

Ostatecznie zastosowanie naturalnych substancji pochodzenia roślinnego, takich jak flawonoidy, samodzielnie lub w połączeniu z lekami przeciwnowotworowymi, może stanowić obiecującą strategię przeciwko fenotypowi Warburga w ramach programu 15:00.

4.2.2.Choroby sercowo-naczyniowe

Mitochondria odgrywają istotną rolę w patogenezie różnych chorób sercowo-naczyniowych. Jednak obecne badania kliniczne mające na celu znalezienie nowych cząsteczek mających zastosowanie przeciwko CVD koncentrują się przede wszystkim na ogólnych właściwościach ochronnych flawonoidów, a nie na ich bezpośrednim wpływie na zaburzenia mitochondrialne.

Leczenie izoflawonami przez 12 tygodni obniżyło poziom białka C-reaktywnego (hs) w surowicy (CRP) o wysokiej wrażliwości i poprawiło poszerzenie tętnicy ramiennej u pacjentów z klinicznie manifestowaną miażdżycą tętnic i przebytym udarem niedokrwiennym [170]. Co więcej, spożywanie pokarmów bogatych we flawonoidy może zapobiegać mitochondriopatiom związanym z CVD. Flawonoidy, w tym flawonole, flawony, flawanony, antocyjanidyny i proantocyjanidyny, znacznie zmniejszały ryzyko zgonu z powodu CVD [171]. Co ciekawe, flawonoidy zawarte w herbatach czarnych, zielonych, ziołowych i jagodowych mają działanie ochronne przeciwko różnym CVD, w tym udarowi, zawałowi mięśnia sercowego i chorobom wieńcowym [172].

Ponadto amyloidoza transtyretynowa jest rzadką postępującą chorobą ogólnoustrojową charakteryzującą się zwiększoną grubością ściany lewej komory i dysfunkcją rozkurczową. W wielu przypadkach choroba ta prowadzi do amyloidotycznej transtyretynowej kardiomiopatii mitochondrialnej [173]. Po 12 miesiącach leczenia zieloną herbatą i jej ekstraktami, w której występuje dużo EGCG, echokardiografia nie wykazała zmian w grubości ścian serca i progresji masy, co sugeruje, że zielona herbata wywiera działanie ochronne przeciwko amyloidotycznej kardiomiopatii mitochondrialnej transtyretyny [174]. Ponadto menopauza u kobiet jest często związana z procesem starzenia i wyższym ryzykiem CVD z możliwymi połączeniami mitochondrialnymi [175, 176]. U kobiet z wczesną menopauzą suplementacja białkiem sojowym i izoflawonami istotnie zmniejszała różne markery ryzyka CVD [177].

Co więcej, zmienione funkcje mitochondrialne powodują również hiperinsulinemię, nietolerancję glukozy, dyslipidemię, otyłość i podwyższone ciśnienie krwi, zwane zbiorczo zespołem metabolicznym [178]. Borówki bogate we flawonoidy zmniejszały stężenie utlenionej lipoproteiny o małej gęstości (LDL), dialdehydu malonowego w surowicy i hydroksynonenalu u pacjentów z zespołem metabolicznym. Wyniki te sugerują, że borówki mają działanie kardioprotekcyjne i łagodzą zespół metaboliczny [179]. Ponadto żurawina (Vaccinium macrocarpon Ait.) bogata w polifenole, w tym flawonoidy i kwas elagowy, zwiększała zdolność antyoksydacyjną osocza i zmniejszała utlenianie lipidów poprzez zmniejszenie utlenionego LDL i dialdehydu malonowego u kobiet z zespołem metabolicznym [180].

Ponadto zmiany struktury i/lub funkcji mitochondriów wiążą się z wyższym ryzykiem różnych chorób sercowo-naczyniowych, w tym kardiomiopatii niedokrwiennej, niewydolności serca i udaru mózgu [53]. Dlatego wyższe spożycie flawonoidów na bazie owoców, zwłaszcza poprzez pokarmy bogate w antocyjany (cyjanidyna, delfinidyna, malwidyna, pelargonidyna, petunidyna, peonidyna) i bogate we flawanony (eriodiktiol, hesperetyna, naringenina), zmniejsza ryzyko zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem i niedokrwienia. udar mózgu u mężczyzn [181]. Flawonoidy mają również potencjał we wtórnej prewencji choroby niedokrwiennej serca. Flawonoidy zawarte w wyciągu z aronii (Aronia melanocarpa) obniżyły poziom 8-izoprostanu, utlenionego LDL, hsCRP i białka chemoatraktantów monocytów-1 (MCP-1) w surowicy oraz zwiększyły poziom adiponektyny u pacjentów, którzy przeżyli zawał mięśnia sercowego i otrzymały terapię statynami [182]. Podsumowując, obecne badania kliniczne dostarczają głównie ogólnych danych na temat skuteczności flawonoidów przeciwko CVD, a nie dokładnych mechanizmów związanych z funkcją mitochondriów.

4.2.3. Zaburzenia neurodegeneracyjne

Zaburzenia neurodegeneracyjne są ściśle związane z deregulacją mitochondriów [69]. Jak wykazały badania przedkliniczne, flawonoidy mogą silnie łagodzić negatywny wpływ dysfunkcji mitochondriów na patogenezę zaburzeń neurodegeneracyjnych.

Jednak obecne badania kliniczne oferują przede wszystkim wyniki dotyczące ogólnego wpływu flawonoidów na choroby neurodegeneracyjne. Zwiększony komórkowy stres oksydacyjny prowadzi do akumulacji -syn, a następnie do dysfunkcji mitochondriów [183]. Flawonoid EGCG hamuje agregację -syn i zmniejsza związaną z tym toksyczność. Dlatego leczenie EGCG może potencjalnie opóźnić lub zapobiec różnym mitochondriopatiom związanym z zaburzeniami neurodegeneracyjnymi [184]. Jednak leczenie EGCG nie zmieniło progresji atrofii wieloukładowej, choroby neurodegeneracyjnej związanej z agregacją syn w neuronach i oligodendrocytach. Ponadto u kilku pacjentów wyższe dawki (1200 mg) wiązały się z hepatotoksycznym działaniem [185].

Ponadto dysfunkcja mitochondriów wiąże się z zaburzeniami metabolizmu homocysteiny, co prowadzi do starzenia się tkanek [186]. Dlatego podwyższone poziomy homocysteiny w osoczu są typowe u pacjentów z AD w fazie umiarkowanej w porównaniu z pacjentami z AD w grupie początkowej i kontrolnej. Bogaty w polifenole napój antyoksydacyjny obniżył całkowity poziom homocysteiny w osoczu u pacjentów z AD, zwłaszcza w fazie umiarkowanej [187]. Bogaty we flawonoidy ekstrakt z miłorzębu dwuklapowego (EGb 761) poprawił funkcje poznawcze, codzienne życie i zachowania społeczne u pacjentów z niepowikłanym AD lub otępieniem wielozawałowym – które są związane z zaburzeniami mitochondrialnymi [188]. Co więcej, podanie EGCG u pacjentów opóźniło postęp niepełnosprawności wieloukładowej związanej z atrofią |189].

Chociaż we wspomnianych badaniach klinicznych zaobserwowano korzystne działanie flawonoidów, szczegółowe mechanizmy dotyczące zaburzeń mitochondrialnych nie zostały ocenione. Dlatego obecne badania kliniczne wskazują na znaczący pozytywny wpływ flawonoidów na choroby neurodegeneracyjne, ale bezpośredni wpływ flawonoidów na funkcję mitochondriów pozostaje niejasny. W tabeli 2 przedstawiono szczegółowy przegląd omawianych badań klinicznych dotyczących roli flawonoidów w etiopatologii mitochondriopatii, w tym nowotworów, chorób układu krążenia i chorób neurodegeneracyjnych.

5. Wnioski

Ostatnie postępy w medycynie 3P pokazują, że stratyfikacja pacjentów i zindywidualizowane profilowanie pacjentów są kluczowe dla efektywnej kosztowo profilaktyki celowanej i leczenia dostosowanego do danej osoby [4,5,7,9]. Zindywidualizowana ocena zaburzeń mitochondrialnych [190,191] jest niezbędna do oceny ryzyka związanego z mitochondriopatiami i powiązanymi patologiami, w tym między innymi rakiem, CVD i zaburzeniami neurodegeneracyjnymi [192-194]. Celowanie w homeostazę mitochondrialną jest obiecującą innowacją w ogólnej strategii terapeutycznej.

Leczenie i zapobieganie chorobom u pacjentów z mitochondriopatiami przyciągnęło wiele uwagi w bieżących badaniach, nowatorskich strategiach terapeutycznych. Kontekstowo, flawonoidy, naturalnie występujące związki polifenolowe, są szczególnie interesujące, wywierając znaczące korzyści zdrowotne w podstawowej, drugorzędowej i trzeciorzędowej opiece zdrowotnej, chroniąc przed przeciążeniem stresem, genotoksycznością, dysfunkcją mitochondriów i powiązanymi patologiami [195-199].

Zarówno badania przedkliniczne, jak i kliniczne wykazują, że flawonoidy są wysoce ochronnymi środkami redukującymi zaburzenia mitochondrialne i łagodzącymi ryzyko związanych z nimi patologii. Aby poprawić indywidualne wyniki i zwiększyć opłacalność, zdecydowanie zaleca się podejście o godzinie 15:00 w celu wdrożenia tych korzyści w opiece zdrowotnej, zapewniając nowe możliwości zapobiegania i leczenia zaburzeń związanych ze stresem, między innymi w onkologii, kardiologii i neurologii [4,5, 7,9,200,201].