Abstrakcyjny

Według odpowiednich badań cistanche jest pospolitym ziołem znanym jako „cudowne zioło, które przedłuża życie”. Jego głównym składnikiem jestcistanozyd, który ma różne efekty, takie jakprzeciwutleniacz, przeciwzapalny, Ipromocja funkcji odpornościowych. Mechanizm między cistanche aWybielanie skórypolega na działaniu przeciwutleniającymglikozydy cistanche. Melanina w ludzkiej skórze jest wytwarzana przez utlenianie tyrozyny katalizowane przeztyrozynaza, a reakcja utleniania wymaga udziału tlenu, więc wolne rodniki tlenowe w organizmie stają się ważnym czynnikiem wpływającym na produkcję melaniny. Cistanche zawiera cistanozyd, który jest przeciwutleniaczem i może w ten sposób zmniejszać wytwarzanie wolnych rodników w organizmiehamowanie produkcji melaniny.

Kliknij, aby przejść do suplementu Cistanche Tubulosa

Po więcej informacji:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Wstęp

Czasoprzestrzenna dynamika populacji zwierząt, w tym fluktuacje i korelacje amplitud i faz, od dziesięcioleci stanowi ważny obszar badań w ekologii i naukach fizycznych. Empiryczne obserwacje wzorców w dynamice populacji popchnęły teorię do przodu, prowadząc do lepszego zrozumienia interakcji drapieżnik-ofiara [1,2], efektów Allee [3] oraz interakcji między deterministycznymi i stochastycznymi elementami systemów [4,5]. Chociaż istnieje bogata literatura na temat synchronizacji systemów i ich przyczyn [6], istnieje niewiele dowodów empirycznych na okresowe oscylacje lub fluktuacje synchronizacji przestrzennej, szczególnie w epidemiologii, gdzie identyfikacja długoterminowych wzorców w dynamice chorób zakaźnych może mieć kluczowe znaczenie dla powodzenie interwencji zdrowotnych. Na przykład wiedza o tym, kiedy poziomy populacji patogenów są jednocześnie szczególnie niskie w całym regionie, stwarza lepsze możliwości eliminacji patogenów [7]. Podobnie przewidywanie globalnych epidemii może pomóc w zorganizowanej alokacji zasobów, takich jak szczepionki, w przestrzeni i czasie. Chociaż opisano regularną synchronizację przestrzenną u innych gatunków dzikich zwierząt (np. [8–12]), mniej uwagi poświęcono temu, jak stopień synchronizacji może zmieniać się w czasie [13–15]. Tutaj opisujemy regularną okresową synchronizację w dynamice gorączki krwotocznej dengi (DHF) w Tajlandii na przestrzeni 51- roku.

Wirus dengi (DENV) to wirus przenoszony przez komary, który według szacunków zaraża 100 milionów ludzi każdego roku [16,17]. Istnieją cztery wirusowe serotypy (DENV1–4). Pierwotne zakażenie określonym serotypem zapewnia długotrwałą odporność na kolejne zakażenia tym samym serotypem i istnieje silne empiryczne poparcie dla krótkoterminowej, tymczasowej ochrony przed innymi serotypami [18-21]. Dodatkowo inne mechanizmy, takie jak wzmocnienie zależne od przeciwciał, również potencjalnie pośredniczą w dynamice częstości występowania [22–24].

Wieloletnie wzorce zachorowań na dengę obserwowane w dowolnym miejscu powstają w wyniku złożonej interakcji różnych czynników, w tym: klimatu, poprzez jego wpływ na wektor i efektywność przenoszenia; dynamika drapieżnik-ofiara między wirusem a żywicielem (charakteryzująca się przesuniętymi w fazie fluktuacjami liczebności drapieżnika i ofiary); interakcje między różnymi serotypami i szczepami dengi; wzorce przestrzenne w strukturze żywiciela, dynamice i ruchu; i czynniki wirusowe [25–28]. Wiele pracy poświęcono rozplątaniu ról czynników zewnętrznych, takich jak klimat, i czynników wewnętrznych w kształtowaniu dynamiki w wielu systemach chorobowych i przy użyciu szeregu podejść [29-34]. Przypisując czynniki napędzające międzyroczne wzorce w dynamice dengi, badania często postrzegały czynniki zewnętrzne i czynniki wewnętrzne, zwłaszcza dynamikę odporności, jako konkurencyjne alternatywne hipotezy [26,35–41]. Jednak odporność zapewnia ujemne sprzężenie zwrotne, gdzie wzrost transmisji spowodowany korzystnymi warunkami klimatycznymi może prowadzić do spadku transmisji w przyszłych okresach poprzez ochronne efekty odporności, prowadząc do wieloletniej dynamiki w wielu systemach [30,42].

Wiele z tych samych czynników zaangażowanych w generowanie wieloletniej dynamiki może również powodować synchronizację między lokalizacjami [6]. Ponownie, zarówno wewnętrzne (w szczególności przemieszczanie się żywiciela między lokalizacjami), jak i zewnętrzne (środowiskowe; „efekt Morana”, w którym korelacje między geograficznie odrębnymi populacjami są napędzane korelacjami w ich odpowiednich środowiskach) mają potencjał nie tylko do synchronizacji dynamiki w przestrzeni, ale także do wytwarzania zmienność stopnia synchronizacji w czasie [13–15]. Badania empiryczne skupiały się zwykle na klimacie [40,41]. van Panhuis i współpracownicy [40] wykryli na przykład synchroniczne wybuchy dengi w Azji Południowo-Wschodniej w latach 1997-1998, w okresie podwyższonych temperatur i silnego zjawiska El Niño.

A priori oczekuje się, że środowisko, a zwłaszcza temperatura, będzie miała znaczenie w kształtowaniu dynamiki dengi [43–45]. Poprzez swój wpływ na tempo metabolizmu, temperatura silnie wpływa na wiele cech historii życia komarów (np. tempo gryzienia, tempo wzrostu populacji, wskaźniki śmiertelności; [28,44]), a tym samym na dynamikę ich populacji [46]. Prognozy sugerują, że rosnące temperatury mogą rozszerzyć zakres skutecznego przenoszenia dengi [47–49]. Jednak wpływ zmieniających się reżimów temperaturowych na dengę w miejscach, w których patogen jest już endemiczny, jest gorzej zbadany i obszary te, nawet w prognozach do 2050 lub 2080 r., obejmują większość światowej populacji zagrożonej dengą [47–49 ].

Tutaj badamy czasoprzestrzenną dynamikę dengi w Tajlandii w latach 1968-2018. Charakteryzujemy cykle wieloletnie i odkrywamy interesujące zjawisko przestrzenne, w którym Tajlandia doświadczyła okresowych synchronizacji występowania dengi. W przeciwieństwie do poprzednich badań, które skupiały się na czynnikach zewnętrznych lub wewnętrznych w celu wyjaśnienia obserwowanych wzorców, postawiliśmy hipotezę, że odporność stanowi silny dynamiczny filtr niezbędny do zrozumienia wpływu temperatury na dengę. Z tego powodu przyjęliśmy mechanistyczny, zależny od temperatury, 4-model serotypu dengi, aby wyjaśnić, w jaki sposób temperatura i dynamika odporności oddziałują na siebie w celu generowania okresowych synchronizacji. Skupiamy się na tymczasowej ochronie krzyżowej między serotypami ze względu na wyraźne wsparcie empiryczne, chociaż istnieją inne mechanizmy, takie jak wzmocnienie zależne od przeciwciał, które mogą również odgrywać pewną rolę.

Wyniki

Wzorce empiryczne w cyklach wieloletnich i synchronizacjach

Cykle wieloletnie w przypadku dengi.Ryc. 1A przedstawia mapę cieplną miesięcznej liczby przypadków dengi według prowincji na przestrzeni 51 lat, w których sezonowe ogniska są wyraźne, ale w niektórych latach (np. 1998-1999 lub 2001) wystąpiły większe ogniska w całym kraju niż w innych latach. Interesują nas właśnie te ostatnie wieloletnie wzorce. W szczególności skupiamy się na wzorcach cyklicznych o skali czasowej od 1,5 do 5 lat (tj. w sekcji „Materiały i metody” w celu uzyskania bardziej szczegółowego uzasadnienia). Aby scharakteryzować cykle wieloletnie, zastosowaliśmy ciągłe transformaty falkowe (WT). WT określają ilościowo znaczenie różnych skal czasowych w szeregach czasowych w czasie, a dzięki nim szeregi czasowe można zrekonstruować tylko przy użyciu wieloletnich składników obserwowanych wzorców. Rekonstrukcje szeregów czasowych dengi potwierdzają obecność wyraźnych wzorców wieloletnich (ryc. 1B). Określamy ilościowo, która wieloletnia skala czasowa jest najważniejsza w charakterystyce dynamiki dengi w każdej prowincji i dla każdego punktu w czasie („dominująca skala czasowa”), ujawniając, że dominująca wieloletnia skala czasowa ma tendencję do zmian w czasie (waha się od 1,5 do 4,5 lat) i że w dowolnym momencie dominujące skale czasowe mogą się znacznie różnić w poszczególnych prowincjach (rysunek S8b w dodatku S1). Obecność wieloletnich skal czasowych była wcześniej obserwowana [27,40], ale tutaj, korzystając z dłuższych szeregów czasowych, pokazujemy, że zmieniają się one w czasie i przestrzeni.

Synchronia w przypadku dengi.Szacujemy synchronizację przestrzenną w przypadkach dengi przy użyciu szeregu metod; tutaj skupiamy się na jednym podejściu, falkowych polach średnich (WMF; [50,51]), ale szczegóły i wyniki dla innych przedstawiamy w sekcji „Perspektywy synchronizacji” w Dodatku S1. WMF mierzą synchronizację jako funkcję zarówno skali czasu, jak i czasu; wskazują skale czasowe i punkty czasowe, w których obie fazy (pozycja w czasie w cyklu) i wielkość oscylacji są spójne (lub bardziej synchroniczne) we wszystkich prowincjach. WMF dla przypadków DHF w Tajlandii opisuje system, który wydaje się podlegać fluktuacjom w synchronizacji i poza nią (ryc. 2B), a wyniki są zgodne z falami podróżującymi obserwowanymi w Tajlandii [27] i Azji Południowo-Wschodniej [40]. Synchronizacja w przypadku dengi jest statystycznie znacząca przez cały czas, co oznacza, że ​​nawet gdy synchronizacja jest niższa (bielsze obszary na ryc. 2B), stopień synchronizacji jest nadal większy niż można by oczekiwać w systemie asynchronicznym. Ponadto momenty większej synchronizacji mają miejsce w różnych skalach czasowych. Na przykład, podczas gdy zdarzenie synchronizacji z późnych lat 80. ma miejsce w skali czasowej ≈2,2 roku, to, które ma miejsce około roku 2000, ma skalę czasową ≈4,1 roku. Wyniki te są dalej potwierdzane przy użyciu 4 dodatkowych podejść do oszacowania synchronizacji (ryc. 3); wszystkie metody opisują system, który wydaje się ulegać fluktuacjom wchodząc i wychodząc z synchronizacji (sekcja „Perspektywy synchronizacji” w Dodatku S1). We wszystkich przypadkach okresy większej synchronizacji wydają się zbiegać z większymi ogniskami (np. porównanie S8a i S8c ryc. w dodatku S1), jak również zaobserwowano wcześniej [40,52].

Synchronizacja temperatury.Korzystając z Globalnej Historycznej Sieci Klimatologicznej w wersji 2 i systemu monitorowania anomalii klimatycznych (GHCN CAMS), wyodrębniliśmy szeregi czasowe temperatur dla każdej prowincji i obliczyliśmy temperaturę WMF w prowincjach dla tego samego okresu, co dane z pasywnego nadzoru dengi (1968-2018) . Zgodnie z oczekiwaniami synchronizacja temperatury była znacząca we wszystkich punktach czasowych. WMF dla temperatury opisuje system podobny do tego, który występuje w przypadku dengi, w którym temperatura zmienia się i nie jest zsynchronizowana w wieloletnich skalach czasowych (ryc. Co więcej, momenty większej synchronizacji wydają się być zgodne, zarówno pod względem czasu, jak i skali czasu, z momentami dengi (ryc. 2A i 2B).

Jeśli wzorce synchroniczne w przypadku dengi miałyby być bezpośrednio powiązane z wzorcami synchronicznymi w temperaturze, oczekiwalibyśmy, że wielkości 2 odpowiednich WMF (w wieloletnich skalach czasowych i dla wszystkich punktów w czasie z wyłączeniem stożka wpływu) będą skorelowane pozytywnie i znacząco. Stwierdziliśmy korelację Pearsona na poziomie 0,21 (P=0.060; patrz rozdział „Materiały i metody” do testowania istotności) oraz korelację Spearmana na poziomie 0,20 (P {{7 }}.069). Tak więc, chociaż korelacje były dodatnie, nie były one istotne statystycznie. Zobacz jednak wyniki WMF danych dotyczących dengi i dane wyjściowe modelu mechanistycznego opartego na temperaturze w sekcji „Sterowanie modelem z szeregami czasowymi rzeczywistej temperatury” poniżej.

Aby dokładniej zbadać, czy wzorce synchronizacji temperatury były zgodne z obserwowanymi w przypadkach dengi, rozszerzyliśmy metody Shepparda i współpracowników [50,51], aby obliczyć średnie pola krzyżowo-falkowe (CWMF). Falki krzyżowe określają ilościowo podobieństwo w 2-szeregach czasowych (przypadki temperatury i dengi) mocy fal i kątów fazowych w każdej skali czasowej i punkcie czasowym, więc CWMF (średnia ważona falka krzyżowa w prowincjach) określają ilościowo spójność to podobieństwo między lokalizacjami. Wyniki na ryc. 2D (gdzie ciemniejsze kolory oznaczają większą spójność między dengą a temperaturą w różnych lokalizacjach) sugerują, że temperatura odgrywa kluczową rolę, szczególnie gdy synchronizacja w dendze była wysoka (co wykazano przez statystycznie istotną zgodność kątów fazowych między dengą a temperaturą podczas synchronizacji wydarzenia).

Z drugiej strony CWMF nie wyjaśniają, jakie mechanizmy działają w okresach bardziej asynchronicznych. Asynchroniczna wieloletnia dynamika temperatury może prowadzić do podobnej asynchronicznej wieloletniej dynamiki w przypadku dengi lub różne reżimy termiczne mogą wywołać wewnętrzną wieloletnią dynamikę o różnych okresach w przypadku dengi, prowadząc w ten sposób również do asynchronii. W obu tych przypadkach można oczekiwać, że CWMF będzie niski. Aby rozróżnić te 2 hipotezy, dla każdej prowincji skorelowaliśmy moc fal w temperaturze i dendze, oddzielnie dla okresów wysokiej i niskiej synchronizacji (rysunek S15 w dodatku S1). Po ustaleniu znaczenia temperatury podczas zdarzeń synchronicznych spodziewaliśmy się statystycznie istotnych dodatnich współczynników korelacji w okresach o wysokiej synchronizacji. Gdyby temperatura była również głównym czynnikiem napędzającym w okresach asynchronicznych, moglibyśmy spodziewać się podobnych współczynników korelacji. Stwierdziliśmy jednak, że korelacje są znacznie niższe podczas niskiej synchronizacji (rysunek S16 i tabela S2 w dodatku S1). Sam ten wynik nie wyklucza, że ​​temperatura jest głównym motorem dynamiki dengi w okresach asynchronicznych, ale zobacz sekcję „Prowadzenie modelu z szeregami czasowymi rzeczywistej temperatury”.

Okresowość zdarzeń synchronizacyjnych w dendze i temperaturze.Nasze analizy opisują system, który oscylował w synchronizacji i poza nią (ryc. 2B i 3). Aby opisać okresowość samego stopnia synchronizacji, podzieliliśmy WMF na szeregi czasowe, biorąc średni WMF w wieloletnich skalach czasowych dla każdego punktu w czasie (czerwona linia na ryc. 3B). Następnie znormalizowaliśmy otrzymane szeregi czasowe do średniej 0 i odchylenia standardowego 1 i zastosowaliśmy WT.

Ponieważ te szeregi czasowe synchronizacji zawierają co najwyżej 4 różne cykle (ryc. 3), zdecydowaliśmy się scharakteryzować ich okresowość poprzez uśrednienie mocy falkowej w czasie, biorąc średnią moc falkową na skalę czasową. Okresowości, które dominowały w szeregach czasowych synchronizacji dengi i temperatury w Tajlandii, gdzie synchronizację określono ilościowo za pomocą WMF, wynosiły odpowiednio 12,6 i 12,5 lat (np. główna okresowość cykli pokazana czerwoną linią na ryc. 3 to 12,6 lat ). Dla porównania, okresowość synchronizacji w przypadku dengi, gdzie synchronizację szacuje się za pomocą alternatywnych metod, takich jak skale czasowe ważonej mediany lub korelogramy sklejane w oknach (sekcja „Perspektywy synchronizacji” w dodatku S1), wynosiła 12.0 lat w obu przypadkach.

Symulacje do zbadania mechanizmu: wzajemne oddziaływanie temperatury i odporności

Mechanistyczny model i symulacje dengi.Chociaż nasze wyniki mogą sugerować stosunkowo prosty związek statystyczny między przypadkami dengi a temperaturą (ryc. interakcji między serotypami. Odporność ma kluczowe znaczenie w kształtowaniu dynamiki dengi; sama tymczasowa ochrona krzyżowa między serotypami może prowadzić do jakościowo szerokiego zakresu dynamiki dengi. Każdy wpływ temperatury na dynamikę musi zatem koniecznie być rozpatrywany przez pryzmat dynamiki odporności. W tym celu wykorzystaliśmy prosty, zależny od temperatury model równania różniczkowego dengi 4-serotypów (patrz rozdział „Materiały i metody”). Model, oparty na modelu Hubera i współpracowników [46], wyraźnie koduje zależność cech wektorowych od temperatury, co z kolei pozwala, aby temperatura napędzała transmisję i dynamikę dengi. Rozszerzyliśmy ich model, aby umożliwić krzyżowe interakcje ochronne między serotypami o różnych średnich długościach czasu.

Przeprowadziliśmy 3 zestawy symulacji, aby sprawdzić, czy możemy lepiej zrozumieć, w jaki sposób temperatura może sterować wzorcami w synchronizacji, wykorzystując zarówno szeregi czasowe rzeczywistej temperatury, jak i uproszczone eksperymenty (Tabela 1). Po pierwsze, w symulacji 1 wykorzystaliśmy szeregi czasowe temperatury dla każdej prowincji jako dane wejściowe do modelu, aby odtworzyć obserwowane cechy czasoprzestrzenne. Następnie, w symulacjach 2 i 3, chcieliśmy zagłębić się w konkretne mechanizmy, dzięki którym temperatura może wytwarzać dynamikę asynchroniczną i synchroniczną. Symulacja 1 pozwala nam ustalić, że temperatura odgrywa mniejszą rolę w wytwarzaniu dynamiki asynchronicznej w przypadku dengi; dlatego badamy, czy różne reżimy temperatury (a tym samym transmisji) mogą generować wystarczająco zróżnicowane (a tym samym asynchroniczne) wewnętrzne wieloletnie oscylacje w różnych lokalizacjach. W tym celu opracowaliśmy uproszczone eksperymenty w 6 wyidealizowanych hipotetycznych lokalizacjach wzdłuż transektu w Tajlandii, przechodząc od wysokich średnich temperatur i niskiej zmienności sezonowej do niskich średnich temperatur i wysokiej zmienności sezonowej (patrz rysunki S40 – S42 w dodatku S1). W symulacji 2 wykorzystaliśmy sezonowe krzywe sinusoidalne jako dane wejściowe dotyczące temperatury (bez cykli wieloletnich) i przeprowadziliśmy symulacje dla 6 lokalizacji. Wreszcie, w przypadku symulacji 3, oparliśmy się na symulacji 2, wprowadzając pojedynczą wieloletnią fluktuację w szeregach czasowych temperatury, w tym samym czasie w 6 lokalizacjach, nałożonych na cykle sezonowe. Wieloletnia fluktuacja miała różne skale czasowe (od 2 do 5 lat), a amplituda fali wieloletniej była proporcjonalna (od 10 do 40 procent) amplitudy sezonowej. Celem symulacji 3 było ustalenie, czy wspólne wieloletnie fluktuacje w różnych lokalizacjach byłyby wystarczające do wytworzenia synchronizacji w systemie skądinąd asynchronicznym. Wykorzystanie wyidealizowanych sinusoidalnych funkcji temperatury w symulacjach 2 i 3 pozwala nam lepiej określić, czy częstotliwości wykryte w wynikowej modelowanej dynamice dengi wynikają z częstotliwości obecnych w temperaturze, czy też z odporności populacji gospodarza.

Więcej informacji: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501