Personalizacja rozpoczęcia terapii nerkozastępczej: wtórna analiza badań AKIKI i IDEAL-ICU

Abstrakcyjny

1. Tło

Próby porównujące wczesne i opóźnione strategie terapii nerkozastępczej u pacjentów z ciężkim ostrym uszkodzeniem nerek mogły przeoczyć różnice w przeżyciu w wyniku mieszania pacjentów o niejednorodnym poziomie ryzyka. Naszym celem była ocena heterogeniczności wpływu leczenia na 60-dniową śmiertelność w przypadku wczesnej i opóźnionej strategii na różnych poziomach ryzyka rozpoczęcia terapii nerkozastępczej w ramach opóźnionej strategii.

2. Metody

Wykorzystaliśmy dane z randomizowanych badań kontrolowanych AKIKI i IDEAL-ICU, aby opracować wielowymiarowy model regresji logistycznej do rozpoczęcia terapii nerkozastępczej w ciągu 48 godzin po przydzieleniu do opóźnionej strategii. Następnie wykorzystaliśmy interakcję z terminami splajnu w modelu Coxa, aby oszacować efekty leczenia w ramach przewidywanego ryzyka rozpoczęcia RRT.

3. Wyniki

Przeanalizowaliśmy dane od 1107 pacjentów (odpowiednio 619 i 488 w badaniu AKIKI i IDEAL-ICU). W zbiorczej próbie znaleźliśmy dowody na heterogeniczne efekty leczenia (P=0,023). Pacjenci ze średnio-wysokim ryzykiem rozpoczęcia terapii nerkozastępczej w ciągu 48 godzin mogli odnieść korzyści z wczesnej strategii (bezwzględna różnica ryzyka, -14%; 95-procentowy przedział ufności, -27% do -1%). W przypadku innych pacjentów nie znaleźliśmy dowodów na korzyści z wczesnej strategii rozpoczynania terapii nerkozastępczej, ale tendencja do szkód (bezwzględna różnica ryzyka, 8%; przedział ufności 95%, od -5% do 21% u pacjentów z grupy średnio-niskiego ryzyka) ).

4. Konkluzje

Zidentyfikowaliśmy klinicznie uzasadnioną heterogeniczność efektów leczenia wczesnej i opóźnionej strategii rozpoczęcia terapii nerkozastępczej, która może odzwierciedlać różne stopnie niedopasowania zapotrzebowania na nerki.

5. Słowa kluczowe

Ostre uszkodzenie nerek, Terapia nerkozastępcza, Heterogeniczność efektów leczenia, Medycyna spersonalizowana.

Kliknij tutaj, aby dowiedzieć się, czym jest Cistanche tubulosa

Wstęp

Ostre uszkodzenie nerek (AKI) dotyka około połowy pacjentów w stanie krytycznym i wiąże się z dużą śmiertelnością oraz długotrwałymi następstwami [1]. Od czasu wprowadzenia na oddziały intensywnej terapii (OIOM) w latach 60. XX wieku [2], terapia nerkozastępcza (RRT) okazała się przełomem w leczeniu AKI, ratując niezliczone życia. Jednak optymalny czas rozpoczęcia RRT u pacjentów z ciężkim AKI jest kontrowersyjny. Ilustrują to przeciwstawne hipotezy dotyczące tego, która strategia wczesnego lub opóźnionego rozpoczęcia RRT byłaby lepsza od drugiej w obliczeniu wielkości próby ostatnich wieloośrodkowych randomizowanych badań kontrolowanych (RCT) [3–5]. Co więcej, trzy próby – największe na ten temat – nie wykazały żadnej korzyści w zakresie przeżycia z żadnej ze strategii w porównaniu z drugą. Podobnie ostatnie metaanalizy wykazały, że przy braku stanów zagrażających życiu czas rozpoczęcia RRT nie wpływa na przeżycie [6, 7].

Jedną z sugerowanych przyczyn braku rozstrzygających wyników jest niejednorodna wyjściowa charakterystyka pacjentów włączonych do tych badań [8]. Znaczące różnice w przeżyciu mogły zostać pominięte w wyniku mieszania pacjentów z potencjalnymi korzyściami i potencjalnymi szkodami wynikającymi z danej strategii inicjacji. Na przykład można postawić hipotezę, że wczesna strategia rozpoczynania RRT jest szkodliwa dla pacjentów, którzy nigdy by jej nie rozpoczęli w ramach opóźnionej strategii. Po wdrożeniu opóźnionej strategii zaobserwowaliśmy, że od jednej trzeciej do połowy pacjentów nigdy nie spełniało kryteriów nakazujących rozpoczęcie RRT. I odwrotnie, eksperci spekulowali, że pacjenci, którzy byliby podatni na korzyści ze strategii wczesnej inicjacji, to ci, którzy rozpoczęliby RRT w ciągu 48 godzin w ramach strategii opóźnionej [9].

Postępowanie z pacjentem, bardziej dostosowane do indywidualnych cech, jest bardzo oczekiwane w medycynie intensywnej terapii [10] i AKI [11]. Pod tym względem konwencjonalne analizy podgrup przeprowadzane „jedna zmienna na raz” nie dają znaczących wyników, ponieważ nie mogą w pełni uchwycić całej istotnej heterogeniczności cech pacjentów [12]. I odwrotnie, podejścia wykorzystujące modele wielowymiarowe mogą potencjalnie sprostać wyzwaniu związanemu z heterogenicznymi efektami leczenia (HTE) [13].

Koncepcja niedopasowania zapotrzebowania do wydolności nerek może być przydatna do personalizacji rozpoczęcia RRT, ale nie została oceniona na podstawie solidnych danych klinicznych [14]. W tym badaniu chcieliśmy sprawdzić, czy oszacowanie stopnia niedopasowania zapotrzebowania do mocy może kierować strategiami inicjowania RRT. Postawiliśmy hipotezę, że strategia wczesnego rozpoczęcia RRT jest niepotrzebna lub szkodliwa dla pacjentów z niskim ryzykiem rozpoczęcia RRT w ramach strategii opóźnionej; i korzystne dla pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka. W związku z tym wykorzystaliśmy dane z dwóch dużych wieloośrodkowych RCT na temat czasu RRT, aby opracować model przewidywania ryzyka dla rozpoczęcia RRT w ciągu 48 godzin po przydzieleniu do opóźnionej strategii, a następnie oszacować efekty leczenia w ramach poziomów przewidywanego ryzyka.

Suplement Cistanche

Metody

1. Zgoda etyczna i przejrzystość badań

Badania AKIKI i IDEAL-ICU zostały zatwierdzone dla wszystkich uczestniczących ośrodków przez właściwe francuskie organy prawne (Comité de Protection des Personnes d'Ile de France VI, ID RCB 2013-A{2}}, NCT01932190 dla AKIKI i Comité de Protection des Personnes Est I ID RCB 2012-A{5}} for IDEAL-ICU), a przed włączeniem uzyskano zgodę pacjenta lub jego krewnych (z wyjątkiem sytuacji nagłych, w których instytucjonalna komisja rewizyjna zezwoliła na odroczoną zgodę ). Przejrzyście przedstawiliśmy naszą analizę zgodnie z oświadczeniami PATH [15] i TRIPOD [16].

2. Źródło danych

Próba badawcza obejmowała uczestników z AKIKI i IDEAL-ICU, dwóch wieloośrodkowych RCT przeprowadzonych we Francji. Badanie AKIKI przeprowadzono na 31 oddziałach intensywnej terapii od września 2013 do stycznia 2016 i zrekrutowano 619 pacjentów z ciężkim AKI, którzy wymagali wentylacji mechanicznej, wlewu amin katecholowych lub obu (zdecydowana większość z wstrząsem septycznym). Badanie IDEAL-ICU zostało przeprowadzone na 29 oddziałach intensywnej terapii od lipca 2012 do października 2016 i obejmowało 488 pacjentów z ciężkim AKI i wstrząsem septycznym. W obu badaniach losowo (1:1) przydzielono pacjentów do wczesnej lub opóźnionej strategii rozpoczęcia RRT. Żadne z tych badań nie wykazało istotnej różnicy między dwiema strategiami w zakresie 60-dniowej śmiertelności. Opóźniona strategia zapobiegła potrzebie RRT odpowiednio u 49 procent i 38 procent pacjentów w badaniach AKIKI i IDEAL-ICU.

3. Wyniki

Pierwszorzędowym wynikiem tego badania był zgon w 60. dniu. Wtórne wyniki obejmowały średnie różnice w kilku dniach wolnych od RRT, wentylacji mechanicznej i intensywnej terapii po 28 dniach [17] przy tych samych poziomach ryzyka.

4. Opracowanie modelu predykcyjnego

Opracowaliśmy model przewidywania ryzyka dla zainicjowania RRT w ciągu 48 godzin po przydzieleniu do opóźnionej strategii. Próba pochodna składała się z 550 pacjentów przydzielonych do opóźnionych grup badań AKIKI (n{2}}) i IDEAL-ICU (n{4}}). Dopasowujemy model regresji logistycznej, używając predefiniowanych 14 predyktorów do przewidywania wystąpienia inicjacji RRT w ciągu 48 godzin po rozpoczęciu opóźnionej strategii. Kandydackie zmienne predykcyjne zostały wzięte z badania przesiewowego kwalifikowalności przed randomizacją lub badania klinicznego przed randomizacją do opóźnionej strategii rozpoczęcia RRT i obejmowały wiek (lata), płeć (mężczyźni vs kobiety), poziom potasu (mmol/l), poziom azotu mocznikowego we krwi (mmol/l), pH (bez jednostek), stosunek kreatyniny przy przyjęciu do kreatyniny na początku badania (bez jednostek), wydalanie moczu (<200 ml/day vs≥200 ml/day, as was already categorized in the data), SOFA score at enrollment (unitless), weight (kg), heart failure (yes vs no), hypertension (yes vs no), diabetes mellitus (yes vs no), cirrhosis (yes vs no), non-corticosteroid immunosuppressive drug (yes vs no). Missing data were handled through multiple imputations by chained equations using outcomes as well as all aforementioned predictors in the imputation models [18]. Five independent imputed data sets were generated and analyzed separately. The nonlinearity of each continuous variable was assessed through penalized spline regression. All continuous variables appeared roughly linearly associated with the logit of the outcome probability; hence, no non-linear terms were used.

Do wyboru predyktorów z imputowanymi danymi zastosowano dwie strategie [19]. Najpierw użyliśmy testów Walda dla połączonych współczynników regresji, aby uprościć model za pomocą procedury selekcji wstecznej, z punktem odcięcia wartości P naśladującym zastosowanie kryterium informacyjnego Akaike (np. punkt odcięcia 0 .157 dla zmiennych z 1 df). Następnie zastosowaliśmy konwencjonalną procedurę eliminacji wstecznej w każdym imputowanym zestawie danych i zachowaliśmy model zawierający zmienne wybrane w większości imputowanych zestawów danych. Obie strategie wybrały te same zmienne. Następnie zbadano interakcje dwa na dwa między każdą z wybranych zmiennych za pomocą testów Walda dla połączonych współczynników regresji. Nie brano pod uwagę interakcji wyższego rzędu. Oszacowane współczynniki regresji i ich wariancje zostały następnie zebrane w ramach zestawów danych imputowanych [20].

Aby ocenić zdolność predykcyjną modelu, najpierw obliczyliśmy pozorną dyskryminację (statystyka c) i kalibrację (kategoryzacja według piątej przewidywanego ryzyka) w próbie pochodnej. Statystyka c mierzy, jak dobrze model rozróżnia pacjentów, którzy rozpoczęli RRT w ciągu 48 godzin po przydzieleniu opóźnionej strategii i tych, którzy tego nie zrobili. Krzywa kalibracji, oszacowana za pomocą regresji lokalnej [21]], porównuje obserwowane i przewidywane prawdopodobieństwa zdarzeń i ocenia dokładność przewidywań. Wewnętrzna walidacja modelu została przeprowadzona metodą ładowania początkowego, co pozwala na uzyskanie poprawnych współczynników regresji i wydajności modelu dla optymizmu [22]. Strategię selekcji zmiennych powtórzono w 200 próbkach typu bootstrap, a wydajność modeli f w każdej próbce oceniono w tych próbkach i próbie oryginalnej. Różnice między tymi dwoma wynikami uśredniono i potraktowano jako miarę nadmiernego optymizmu. Statystykę c oraz punkt przecięcia i nachylenie kalibracji skorygowano pod kątem odchylenia, odejmując miary nadmiernego optymizmu od widocznych wskaźników wydajności.

pigułki Cistanche

5. Kategoryzacja ryzyka

W próbkach AKIKI (n{{0}}), IDEAL-ICU (n=488) i połączonych próbkach (n{3}}) skategoryzowaliśmy pacjentów według jednej piątej ryzyka przewidywanego przez nasz ostateczny model W każdej piątej grupie ryzyka porównaliśmy wczesną i opóźnioną strategię rozpoczęcia RRT w odniesieniu do wyników pierwotnych i wtórnych. Aby uwzględnić cenzurowanie, śmierć w dniu 60 obliczono na podstawie estymatora Kaplana-Meiera. Ponieważ HTE jest zasadniczo koncepcją zależną od skali [15], oceniliśmy wpływ leczenia na bezwzględną różnicę ryzyka i skale współczynnika ryzyka. Dla każdej skali obliczyliśmy gładką krzywą efektu leczenia na różnych poziomach ryzyka, stosując składnik interakcji między ramieniem leczenia a naturalną transformacją splajnu o dwa węzły [23] przewidywanego ryzyka w modelu Coxa. Oceniliśmy dowody na heterogeniczny efekt leczenia, testując hipotezę zerową, że model Coxa wykorzystujący liniową interakcję między grupą leczoną a przewidywanym ryzykiem pasuje do danych równie dobrze, jak model Coxa wykorzystujący podobną interakcję z transformacją splajnu przewidywanego ryzyka [ 24]. Dziewięćdziesiąt pięć procent przedziałów ufności (95 procent CI) obliczono metodą ładowania początkowego (1000 iteracji). Wszystkie analizy przeprowadzono przy użyciu oprogramowania statystycznego R w wersji 4.0.5 (Te R Foundation). Dokładniej, użyliśmy pakietu rms do budowy modelu i wewnętrznej walidacji, pakietu przeżycia do analiz przeżycia, pakietu mgcv do oceny heterogenicznych efektów leczenia, pakietu startowego do ładowania początkowego i pakietu myszy do wielu imputacji. Ze względu na przejrzystość i powtarzalność kod komputerowy użyty w tym badaniu jest dostępny jako plik dodatkowy 1 na stronie internetowej czasopisma.

Dyskusja

1. Podsumowanie ustaleń

W tym badaniu opracowaliśmy model przewidywania rozpoczęcia RRT w ciągu 48 godzin po przydzieleniu do opóźnionej strategii u pacjentów z ciężkim AKI na OIT. Następnie wykorzystaliśmy prognozy z tego modelu do zidentyfikowania podgrup (tj. piątych) pacjentów o podobnym ryzyku. Następnie oceniliśmy, czy efekt leczenia wczesnej i opóźnionej strategii rozpoczęcia RRT był heterogeniczny między tymi podgrupami.

Podkreślamy, że chociaż przyczynowe rozumienie predykcji modelu jest zawsze niewłaściwe, to w przypadku niniejszego HTE taka interpretacja jest właściwa, ponieważ wszystkie zmienne uwzględnione w naszym modelu zostały zmierzone przed randomizacją. W naszej głównej analizie znaleźliśmy znaczne HTE na różnych poziomach przewidywanego ryzyka. Z wyjątkiem górnej granicy (tj. najwyższych poziomów ryzyka), kierunki HTE były zgodne z naszą wcześniej określoną hipotezą.

Z klinicznego punktu widzenia przewidywane ryzyko z naszego modelu może być postrzegane jako przybliżenie ciężkości niedopasowania zapotrzebowania na nerki i wydolności u pacjentów włączonych do badań. Z tego punktu widzenia nasze wyniki wydają się wskazywać, że w przypadku najcięższych pacjentów strategia inwazyjna, tj. wczesna RRT, była niepotrzebna i / lub szkodliwa (ARD w ostatniej piątej przewidywanego ryzyka, 7%; 20 procent ). Wydawało się to prawdą również w przypadku pacjentów o łagodnym przebiegu (ARD w drugiej piątej przewidywanego ryzyka, 8%; 95% CI, -5% do 21%). Jedynymi pacjentami, którzy wydawali się odnosić korzyści z wczesnego RRT, byli ci z wysokim, ale nie ekstremalnym ryzykiem (ARD w czwartej piątej przewidywanego ryzyka, -14%; 95% CI, -27% do -1%). Interpretacja tych wyników jest taka, że ​​wczesne rozpoczęcie RRT może zaszkodzić mniej ciężkim pacjentom, ponieważ często nie potrzebują oni tak inwazyjnego leczenia. Z drugiej strony wczesne RRT może nie być konieczne w przypadku najcięższych pacjentów, ponieważ ich rokowanie może przewyższać potencjalne korzyści; lub wczesna RRT może im nawet zaszkodzić poprzez destabilizację słabej równowagi.

Dotychczas koncepcja zdolności popytowej i personalizacji inicjacji RRT nie opierała się na analizie solidnych danych klinicznych. Wytyczne Surviving Sepsis Campaign 2021 opowiadają się za podejściem pragmatycznym: zaproponować strategię wyczekiwania dla wszystkich pacjentów z ciężkim AKI i bez powikłań zagrażających życiu na oddziale intensywnej terapii [25].

Ekstrakt Cistanche

2. Siła i ograniczenia

Zdajemy sobie sprawę, że biorąc pod uwagę wystarczająco duże rozmiary próbek, bardziej zaawansowane techniki uczenia maszynowego mogą potencjalnie dać dokładniejsze oszacowanie HTE. Techniki te, często określane jako podejście do modelowania efektów, mają na celu oszacowanie HTE poprzez bezpośrednie modelowanie efektu leczenia [26]. Warto zauważyć, że są one również podatne na błędną specyfikację i nadmierne dopasowanie, a zatem wymagają ogromnych rozmiarów próbek [27]. W przeciwieństwie do tego zdecydowaliśmy się na wdrożenie podejścia opartego na modelowaniu ryzyka i oparliśmy się na wytycznych PATH dotyczących medycyny spersonalizowanej [15]. Z drugiej strony pozwoliło nam to ocenić klinicznie solidną, określoną z góry hipotezę [9]. Wierzymy, że w porównaniu z algorytmami czarnej skrzynki przejrzystość naszej metodologii modelowania parametrycznego zapewnia naukowcom możliwość interpretacji.

Pomimo dobrych wyników naszego modelu predykcyjnego ocenianego na podstawie metryk skorygowanych o błąd, brak zewnętrznej walidacji naszego modelu predykcyjnego jest ograniczeniem. Jednak w naszej metodologii prognozy modelowe są jedynie środkiem do dalszego celu, a mianowicie oceny HTE. Słabo działający model ograniczyłby naszą zdolność do znalezienia dowodów na HTE, gdy efekty leczenia są naprawdę heterogeniczne.

Wreszcie, w przeciwieństwie do innych przypadków, w których prognozy z opracowanych modeli nie mogą być łatwo obliczone przez klinicystów lub badaczy, zaimplementowaliśmy przyjazny dla użytkownika interfejs internetowy dla naszego podejścia. Ufamy, że pomoże to w dalszym rozpowszechnianiu, powielaniu lub udoskonalaniu naszych odkryć. Celowo zdecydowaliśmy się podkreślić niepewność co do zindywidualizowanych efektów leczenia, podając wszystkie wskaźniki wraz z ich 95-procentowym przedziałem ufności. Uważamy, że ponieważ narzędzia decyzyjne nie zostały ocenione w kontrolowanych warunkach, ocena kliniczna powinna jednak przeważać.

3. Implikacje dla przyszłych badań

Medycyna precyzyjna jest aktywną dziedziną badań o dotychczas ograniczonych zastosowaniach klinicznych [28]. Narzędzia wspomagające podejmowanie decyzji oparte na danych zostały udostępnione w kardiologii [29], podczas gdy w intensywnej opiece medycznej udokumentowano HTE dla płynów krystaloidowych [30] lub strategii wentylacji [31], ponieważ negatywne wyniki badań są powszechne, rozplątanie HTE uznano za priorytet badawczy w intensywnej terapii [32]. Identyfikacja HTE może również pomóc w projektowaniu prób adaptacyjnych [33]. Na przykład badania wzbogacania rekrutujące tylko pacjentów, którzy z największym prawdopodobieństwem odniosą korzyść ze strategii wczesnego rozpoczęcia RRT, mogą przynieść większe efekty leczenia [34].

Uważamy, że metodologia modelowania ryzyka przedstawiona w naszym badaniu może być wykorzystana do leczenia tak różnorodnych, jak stosowanie kortykosteroidów w przypadku sepsy [35], inhibitory pompy protonowej w zapobieganiu krwawieniom z przewodu pokarmowego [36] lub pozaustrojowe natlenienie błony w zespole ostrej niewydolności oddechowej [37].

Jeśli chodzi o strategie inicjowania RRT, nasze odkrycia będą wymagały dalszej replikacji przy użyciu innych źródeł danych i metodologii. Jak to się może stać, jest dwojakie. Po pierwsze, podobnie jak w niniejszym badaniu, badacze mogą rozważyć statyczny przypadek wczesnej i opóźnionej strategii inicjacji RRT i wykorzystać inne dane RCT lub dane obserwacyjne połączone z solidnymi metodami statystycznymi. Po drugie, badacze mogą również wyjaśniać zasadniczo dynamiczny charakter pytania. Z jednej strony systemy oceny stopnia zaawansowania AKI niedokładnie odzwierciedlają czas wystąpienia podstawowej patologii [38]; z drugiej strony należy doprecyzować definicję kryteriów nakazujących rozpoczęcie RRT w ramach odroczonej strategii [39, 40]. Podczas gdy ten ostatni problem można rozwiązać za pomocą zaawansowanych technik wnioskowania przyczynowego [41], ten pierwszy można rozwiązać za pomocą najnowocześniejszych badań patofizjologicznych. Naszym zdaniem te dwa podejścia wzajemnie się uzupełniają i uważamy, że badacze powinni starać się kopać z obu stron.

Co to jest Cistanche

W tej wtórnej analizie badań AKIKI i IDEALICU przedstawiliśmy dowód słuszności koncepcji HTE wczesnej i opóźnionej strategii na różnych poziomach podstawowego ryzyka rozpoczęcia RRT w ciągu 48 godzin po opóźnionej strategii. Trudna spójność między dwiema próbami, nasze wyniki będą wymagały replikacji i udoskonalenia, zanim będą mogły zostać wdrożone w praktyce. Wierzymy, że opisana przez nas metodologia modelowania ryzyka może pomóc posunąć naprzód program medycyny precyzyjnej, ponieważ może mieć zastosowanie do szerokiej gamy metod leczenia w intensywnej opiece.

Bibliografia

1. Chawla LS, Eggers PW, Star RA, Kimmel PL. Ostre uszkodzenie nerek i przewlekła choroba nerek jako wzajemnie powiązane zespoły. N angielski J Med. 2014;371(1):58–66.

2. Parsons FM, Hobson S, Blagg CR, McCracken BH. Optymalny czas dializy w ostrej odwracalnej niewydolności nerek. Opis i wartość udoskonalonego dializatora o dużej powierzchni. Lancet. 1961;1(7169):129–34.

3. Barbar SD, Clere-Jehl R, Bourredjem A, Hernu R, Montini F, Bruyère R i in. Czas leczenia nerkozastępczego u pacjentów z ostrym uszkodzeniem nerek i posocznicą. N angielski J Med. 2018;379(15):1431–42.

4. Gaudry S, Hajage D, Schortgen F, Martin-Lefevre L, Pons B, Boulet E i in. Strategie inicjacji terapii nerkozastępczej na oddziale intensywnej terapii. N angielski J Med. 2016;375(2):122–33.

5. STARRT-AKI Investigators, Canadian Critical Care Trials Group, Australian and New Zealand Society Intensive Care Clinical Trials Group, United Kingdom Critical Care Research Group, Canadian Nephrology Trials Network, Irish Critical Care Trials Group i in. Czas rozpoczęcia terapii nerkozastępczej w ostrym uszkodzeniu nerek. N angielski J Med. 2020;383(3):240–51.

6. Fayad AII, Buamscha DG, Ciapponi A. Czas rozpoczęcia terapii nerkozastępczej w ostrym uszkodzeniu nerek. Cochrane Database Syst Rev. 2018. https://doi.org/10.1002/14651858.CD010612.pub2/full.

7. Gaudry S, Hajage D, Benichou N, Chaïbi K, Barbar S, Zarbock A i in. Opóźnione i wczesne rozpoczęcie terapii nerkozastępczej w przypadku ciężkiego ostrego uszkodzenia nerek: przegląd systematyczny i metaanaliza danych poszczególnych pacjentów z randomizowanych badań klinicznych. Lancet. 2020;395(10235):1506–15.

8. Iwashyna TJ, Burke JF, Sussman JB, Prescott HC, Hayward RA, Angus DC. Implikacje heterogeniczności efektu leczenia dla raportowania i analizy badań z randomizacją w intensywnej terapii. Am J Respir Crit Care Med. 2015;192(9):1045–51.

9. Barbar SD, Dargent A, Quenot JP. Czas leczenia nerkozastępczego w ostrym uszkodzeniu nerek i posocznicy. N angielski J Med. 2019;380(4):399.

10. Shah FA, Meyer NJ, Angus DC, Awdish R, Azoulay É, Calfee CS i in. Program badań nad medycyną precyzyjną w zespole sepsy i ostrej niewydolności oddechowej: oficjalne oświadczenie badawcze American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med. 2021;204(8):891–901.

11. Schaub JA, Heung M. Medycyna precyzyjna w ostrym uszkodzeniu nerek: obiecująca przyszłość? Am J Respir Crit Care Med. 2019;199(7):814–6.

12. Gaudry S, Hajage D, Schortgen F, Martin-Lefevre L, Verney C, Pons B i in. Czas wspomagania nerek i wynik wstrząsu septycznego i zespołu ostrej niewydolności oddechowej. Analiza post hoc randomizowanego badania klinicznego AKIKI. Am J Respir Crit Care Med. 2018;198(1):58–66.

13. Hamburg MA, Collins FS. Droga do medycyny spersonalizowanej. N angielski J Med. 2010;363(4):301–4.

14. Bouchard J, Mehta RL. Czas zastosowania terapii podtrzymującej nerki w ostrym uszkodzeniu nerek: na co czekamy? Am J Choroba nerek. 2022;79:417–26.

15. van Klaveren D, Varadhan R, Kent DM. Oświadczenie Predictive Approaches to Treatment Heterogenicity (PATH). Anna Stażysta Med. 2020;172(11):776.

16. Collins GS, Reitsma JB, Altman DG, Moons KGM. Przejrzyste raportowanie wielowymiarowego modelu predykcyjnego dla indywidualnej prognozy lub diagnozy (TRIPOD): instrukcja TRIPOD. BMJ. 2015;350:g7594.

17. Schoenfeld DA, Bernard GR, Sieć ARDS. Statystyczna ocena dni bez respiratora jako miara skuteczności w badaniach klinicznych leczenia zespołu ostrej niewydolności oddechowej. Krytyczna opieka med. 2002;30(8):1772–7.

18. van Buuren S. Wielokrotne imputacje danych dyskretnych i ciągłych przez specyfikację w pełni warunkową. Metody statystyczne Med Res. 2007;16(3):219–42.

19. Vergouwe Y, Royston P, Moons KGM, Altman DG. Opracowanie i walidacja modelu predykcyjnego z brakującymi danymi predykcyjnymi: podejście praktyczne. J Clin Epidemiol. 2010;63(2):205–14.

20. Rubin DB, Schenker N. Wielokrotne imputacje w bazach danych opieki zdrowotnej: przegląd i niektóre zastosowania. Stat Med. 1991;10(4):585–98.

21. Austin PC, Steyerberg EW. Graficzna ocena wewnętrznej i zewnętrznej kalibracji modeli regresji logistycznej za pomocą wygładzaczy lessowych. Stat Med. 2014;33(3):517–35.

22. Harrell FE, Lee KL, Mark DB. Wielowymiarowe modele prognostyczne: zagadnienia związane z opracowywaniem modeli, oceną założeń i adekwatności oraz pomiarem i redukcją błędów. Stat Med. 1996;15(4):361–87.

23. Collins GS, Ogundimu EO, Cook JA, Manach YL, Altman DG. Kwantyfikacja wpływu różnych podejść do obsługi predyktorów ciągłych na wydajność modelu prognostycznego. Stat Med. 2016;35(23):4124–35.

24. Drewno SN. O wartościach p dla gładkich składowych rozszerzonego uogólnionego modelu addytywnego. Biometria. 2013;100(1):221–8.

25. Evans L, Rhodes A, Alhazzani W, Antonelli M, Coopersmith CM, French C i in. Kampania Surviving sepsis: międzynarodowe wytyczne dotyczące postępowania w sepsie i wstrząsie septycznym 2021. Crit Care Med. 2021;49(11):e1063–143.

26. Künzel SR, Sekhon JS, Bickel PJ, Yu B. Metalearners do szacowania heterogenicznych efektów leczenia przy użyciu uczenia maszynowego. Proc Natl Acad Sci US A. 2019;116(10):4156–65.

27. van Klaveren D, Balan TA, Steyerberg EW, Kent DM. Modele z interakcjami przeceniały heterogeniczność efektów leczenia i były podatne na błędne ukierunkowanie leczenia. J Clin Epidemiol. 2019;114:72–83.

28. Cutler DM. Wczesne powroty z epoki medycyny precyzyjnej. JAMA. 2020;323(2):109–10.

29. Takahashi K, Serruys PW, Fuster V, Farkouh ME, Spertus JA, Cohen DJ i in. Ponowne opracowanie i walidacja wyniku SYNTAX II w celu zindywidualizowania decyzji o rewaskularyzacji przezskórnej i chirurgicznej u pacjentów ze złożoną chorobą wieńcową: wtórna analiza wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania SYNTAXES z zewnętrzną walidacją kohorty. Lancet. 2020;396(10260):1399–412.

30. McKown AC, Huerta LE, Rice TW, Semler MW. Heterogeniczność efektu leczenia według ryzyka wyjściowego w próbie zrównoważonych krystaloidów w porównaniu z solą fizjologiczną. Am J Respir Crit Care Med. 2018;198(6):810–3.

31. Calfee CS, Delucchi K, Parsons PE, Thompson BT, Ware LB, Matthay MA i in. Subfenotypy w zespole ostrej niewydolności oddechowej: utajona klasyfikacja danych z dwóch randomizowanych badań kontrolowanych. Lancet Respir Med. 2014;2(8):611–20.

32. Semler MW, Bernard GR, Aaron SD, Angus DC, Biros MH, Brower RG i in. Identyfikacja priorytetów badań klinicznych w opiece płucnej i intensywnej opiece nad dorosłymi: raport grupy roboczej NHLBI. Am J Respir Crit Care Med. 2020;202(4):511–23.

33. Gasparini M, Chevret S. Medycyna intensywnej terapii w 2050 roku: projekty badań klinicznych. Medycyna Intensywnej Terapii 2019;45(5):668–70.

34. Kellum JA, Fuhrman DY. Pismo jest na ścianie: wkrótce będzie lek na AKI. Nat Rev Nephrol. 2019;15(2):65–6.

35. Stanski NL, Wong HR. Prognostyczne i predykcyjne wzbogacenie w sepsie. Nat Rev Nephrol. 2020;16(1):20–31.

36. Granholm A, Marker S, Krag M, Zampieri FG, Thorsen-Meyer HC, KaasHansen BS, et al. Heterogeniczność efektu leczenia profilaktycznego pantoprazolu u dorosłych pacjentów OIOM: analiza post hoc badania SUP-ICU. Medycyna Intensywnej Terapii 2020;46(4):717–26.

37. Zochios V, Brodie D, Parhar KK. W kierunku precyzyjnego dostarczania ECMO w niewydolności krążeniowo-oddechowej COVID{1}}. ASAIO J. 2020;66(7):731–3.

38. Barasch J, Zager R, Bonventre JV. Ostre uszkodzenie nerek: problem z definicją. Lancet. 2017;389(10071):779–81.

39. Gaudry S, Hajage D, Martin-Lefevre L, Lebbah S, Louis G, Moschietto S i in. Porównanie dwóch opóźnionych strategii rozpoczęcia terapii nerkozastępczej w przypadku ciężkiego ostrego uszkodzenia nerek (AKIKI 2): wieloośrodkowe, otwarte, randomizowane, kontrolowane badanie. Lancet. 2021;397(10281):1293–300.

40. Ostermann M, Lumlertgul N. Poczekaj na ostrą dializę: ale jak długo? Lancet. 2021;397(10281):1241–3. 41. Nie X, Brunskill E, Wager S. Dowiedz się, kiedy leczyć zasady. Doc. J Am Stat. 2021;116(533):392–409.

François Grolleau1 , Raphaël Porcher1 , Sabre Barbar2 , David Hajage3 , Abderrahmane Bourredjem4 , Jean‑Pierre Quenot5, Didier Dreyfuss6 i Stéphane Gaudry7

1 Centrum Badań Epidemiologii i Statystyki (CRESS), Université de Paris, Francuski Instytut Zdrowia i Badań Medycznych (INSERM U1153), Francuski Państwowy Instytut Badawczy ds. Rolnictwa, Żywności i Środowiska (INRAE), Paryż, Francja.

2 Oddział Intensywnej Terapii, Szpital Uniwersytecki w Nîmes, Uniwersytet w Montpellier, Nîmes, Francja.

3 INSERM, Institut Pierre Louis d'Epidémiologie et de Santé Publique, AP‑HP, Hôpital Pitié‑Salpêtrière, Département de Santé Publique, Centre de Pharmacoépidémiologie, Sorbonne Université, Paryż, Francja.

4 Jednostka Epidemiologii Klinicznej, INSERM CIC1432, Dijon, oraz Centrum Badań Klinicznych, Jednostka Epidemiologii Klinicznej/Badań Klinicznych, Szpital Uniwersytecki Dijon Bourgogne, Dijon, Francja.

5 Oddział Intensywnej Terapii, Szpital Uniwersytecki François Mitterrand, Lipness Team, Centrum Badawcze INSERM, LNC‑UMR1231 i LabEx LipSTIC oraz INSERM CIC 1432, Epidemiologia Kliniczna, Uniwersytet w Burgundii, Dijon, Francja.

6 Université de Paris, Service de Médecine Intensive‑Réanimation, Hôpital Louis Mourier, AP‑HP and INSERM, UMR S1155 „Common and Rare Kidney Diseases: From Molecular Events to Precision Medicine”, Sorbonne Université, Paryż, Francja.

7 Service de Réanimation Médico‑Chirurgicale, Hôpital Avicenne, APHP, UFR SMBH, Université Sorbonne Paris Nord, Bobigny, Francuski Instytut Narodowy