Perspektywa antagonizmu receptorów niesteroidowych mineralokortykoidów w cukrzycowej chorobie nerek

Tło

Cukrzycajest główną przyczyną ESKD na całym świecie. Szacuje się, że 30% osób chorych na cukrzycę typu 1 i 40% chorych na cukrzycę typu 1cukrzyca typu 2mellitus (T2DM) rozwija się choroba nerek (1). Zgony związane zcukrzycowa choroba nerek(DKD) są wyższe w porównaniu z jakimkolwiek innym typem PChN (2). Za tę nadmierną śmiertelność odpowiada głównie m.inchoroby układu krążenia (CV).i większość pacjentów zDKDumrze bez progresji doESKD(1). Zatem niezaspokojone zapotrzebowanie na terapie zmniejszające ryzyko DKD jest ogromne.

KLIKNIJ TUTAJ, ABY POBRAĆ CISTANCHE NA CKD

Mechanizmy działania antagonizmu mineralokortykoidów w nerce cukrzycowej

Mechanizmy wywołujące cukrzycęchoroba nereksą niezliczone. Zmiany hemodynamiczne, zaburzenia metaboliczne, procesy prozapalne i profibrotyczne kończą się zmianami strukturalnymi w nerce. Do cech charakterystycznych DKD zalicza się przerost kłębuszków nerkowych, pogrubienie błony podstawnej kłębuszków nerkowych i ekspansję mezangialną, stwardnienie kłębuszków nerkowych, zwłóknienie i zapalenie kanalików śródmiąższowych oraz stwardnienie tętnic (1). W ostatnich latach zakres leczenia DKD powiększył się o inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego-2 (SGLT-2), a ostatnio o niesteroidowego antagonistę receptora mineralokortykoidowego (MRA), finerenon. MR są fizjologicznymi miejscami wiązania aldosteronu, kortyzolu i, w mniejszym stopniu, progesteronu. Występują one w różnych komórkach nerek, w tym w komórkach nabłonkowych przewodu zbiorczego, podocytach, komórkach mezangialnych, fibroblastach cewkowo-śródmiąższowych i makrofagach (ryc. 1). W przewodzie zbiorczym aktywacja MR sprzyja wychwytowi zwrotnemu sodu, wydzielaniu potasu i zatrzymywaniu płynów. W komórkach nienabłonkowych MR kontroluje ekspresję wielu genów prozapalnych i profibrotycznych związanych z progresją DKD. MR może zostać niewłaściwie nadaktywowany w DKD, powodując zwiększoną aktywność oksydazy NADPH i regulację w górę cytokin prozapalnych (np. TNF-a, IL-1b) i białek profibrotycznych (np. czynnika wzrostu tkanki łącznej, transformującego czynnika wzrostu b1, inhibitor aktywatora plazminogenu 1, metaloproteinaza macierzy 2). Powstałe uszkodzenia kończą się stwardnieniem kłębuszków nerkowych i postępującym uszkodzeniem cewkowo-śródmiąższowym (3).

Wiązanie finerenonu z MR zmienia jego konfigurację w taki sposób, że ligandy (np. aldosteron) nie są w stanie się związać, co zapobiega dalszej transkrypcji czynników prozapalnych i profibrotycznych (ryc. 1) (3). Finerenon ma odmienną farmakokinetykę i działanie fizjologiczne w porównaniu ze steroidowymi antagonistami mineralokortykoidów, które wpływają na działanie terapeutyczneDKDi potas w surowicy. W przeciwieństwie do steroidowych MRA (spironolakton i eplerenon), niesteroidowy fifinerenon MRA ma wyższą selektywność w stosunku do MR i działa jako odwrotny agonista, podczas gdy steroidowe MRA działają jako częściowi agoniści. Zatem fifinerenon blokuje aktywację receptora w przypadku braku ligandu, co powoduje pełniejsze zakłócenie rekrutacji kofaktorów transkrypcji (4). W porównywalnych dawkach natriuretycznych fifinerenon zapewnia silniejsze hamowanie genów prozapalnych i profibrotycznych w nerkach niż spironolakton czy eplerenon. Ma również mniejsze ryzyko hiperkaliemii. Efekty sprzyjające mniejszej hiperkaliemii fifinerenonu obejmują jego krótszy okres półtrwania, brak aktywnych metabolitów, zrównoważony rozkład selektywności MR pomiędzy nerkami i sercem oraz mniejszą regulację w górę nabłonkowego kanału sodowego (5). Ponadto, w przeciwieństwie do steroidowych MRA, fifinerenon wiąże się również ze zmutowanym MR S180L, receptorem paradoksalnie aktywowanym przez progesteron, który jest zwykle antagonistą MR, co prowadzi albo do nadciśnienia ciążowego, albo do nasilenia nadciśnienia w czasie ciąży. Ta unikalna właściwość sugeruje jej potencjalne zastosowanie w tym stanie (5).

Dowody kliniczne

Do chwili obecnej przeprowadzono dwa znaczące badania dotyczące niesteroidowych MRA. W badaniu Finerenone in Reducing Kidney Failure and Disease Progression in Diabetic Kidney Disease (FIDELIO-DKD) oceniano rolę fifinerenonu w spowalnianiu postępu PChN i zmniejszaniu śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z T2DM i CKD (n55674) na tle leczenia enzymem konwertującym angiotensynę inhibitor (ACE) lub bloker receptora angiotensyny (ARB). U uczestników średni (SD) eGFR wynosił 44,3 (12,6) ml/min na 1,73 m2, a mediana (przedział międzykwartylowy) stosunku albumina do kreatyny w moczu wynosiła 852 (446–1634) mg/g. Nastąpiło zmniejszenie częstości występowania pierwotnej choroby nerek o 18% (40%spadek eGFR, niewydolność nereklub śmierć odprzyczyny nerek). Dodatkowo zaobserwowano 14% redukcję wtórnego wyniku CV (śmierć z powoduPrzyczyny CVzawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udar niezakończony zgonem lub hospitalizacja z powodu niewydolności serca) (6).

Rysunek 1.|Schemat chorego nefronu ze zmianami strukturalnymi związanymi zcukrzyca. Wiązanie finerenonu z receptorem mineralokortykoidów zakłóca transkrypcję czynników prozapalnych i profibrotycznych. ROS, reaktywne formy tlenu; CTGF, czynnik wzrostu tkanki łącznej; PAI-1, inhibitor aktywatora plazminogenu 1; MMP-2, metaloproteinaza macierzy 2.

Skuteczność i bezpieczeństwo Finerenonu u osób zCukrzyca typu 2Mellitus i diagnostyka klinicznaCukrzycowa choroba nerek(FIGARO-DKD) (n57352) oceniało ten sam wynik CV co w badaniu FIDELIO-DKD jako główny punkt końcowy oraz wynik choroby nerek jako główny drugorzędny punkt końcowy u pacjentów z T2DM i mniej zaawansowaną przewlekłą chorobą nerek ze średnim (SD) eGFR 67,8 ( 21,7) ml/min na 1,73 m2 i mediana (IQR) stosunku albumin do kreatyny w moczu 308 (108–740) mg/g. W grupie fifinerenonu zaobserwowano 13% redukcję pierwotnego wyniku CV w porównaniu z placebo. Chociaż nastąpiła redukcjawtórna choroba nerekwyniku w grupie finerenonu nie osiągnął on poziomu istotności statystycznej (7).

Aby zbadać bezpieczeństwo i skuteczność finerenonu u osób z T2DM w szerokim zakresie CKD, przeprowadzono wcześniej określoną analizę połączonych badań FIDELIO-FIGARO zwaną FIDELITY. W tej zbiorczej analizie populacji (n513 026) ze średnim okresem obserwacji wynoszącym 3 lata zaobserwowano zmniejszenie wyniku leczenia sercowo-naczyniowego o 14% i zmniejszenie złożonego wyniku choroby nerek o 23% (czas do niewydolności nerek, utrzymujące się 57% USD spadek eGFR lub śmierć związana z nerkami) (8). W wyniku tych badań klinicznych finerenon uzyskał zgodę amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków na zmniejszenie postępu PChN, zdarzeń sercowo-naczyniowych i hospitalizacji z powodu niewydolności serca u osób z PChN spowodowaną T2DM.

Standardem leczenia DKD jest inhibitor ACE lub ARB i inhibitor SGLT2. Na podstawie dostępnych dowodów fifinerenon można uznać za doskonały wybór dla pacjentów z DKD, którzy nie mogą przyjmować inhibitora SGLT2, lub dla osób z utrzymującą się zwiększoną albuminurią pomimo leczenia standardowo. Dawka i dostosowanie finerenonu zależą zarówno od eGFR, jak i stężenia potasu w surowicy. Pełna dawka fifinerenonu wynosi 20-mg na dzień. Osobom z eGFR 25–60 ml/min na 1,73 m2 lub stężeniem potasu w surowicy 4,8–5 mEq/l zaleca się przyjmowanie niższej dawki 10 mg na dobę, zgodnie z etykietą amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (tab. 1).

Ryzyko hiperkaliemii

Głównym ryzykiem wystąpienia MRA jest hiperkaliemia, a zwiększone ryzyko hiperkaliemii zaobserwowano w grupie otrzymującej finerenon w badaniu FIDELIO-FIGARO. Ogólnie rzecz biorąc, ryzyko hiperkaliemii wydaje się być mniejsze w przypadku niesteroidowych MRA w porównaniu ze steroidowymi MRA. W szczurzym modelu przewlekłej choroby nerek ryzyko hiperkaliemii było znacznie niższe w przypadku niesteroidowego MRA PF-03882845 w porównaniu z eplerenonem (5). Badanie tolerancji receptora mineralokortykoidowego (ARTS) było badaniem II fazy mającym na celu ocenę bezpieczeństwa delikatniejszego enonu (BAY 94–8862) w porównaniu ze spironolaktonem u pacjentów z niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową oraz łagodną lub umiarkowaną przewlekłą chorobą nerek. Finerenon wiązał się z niższym średnim wzrostem stężenia potasu w surowicy w porównaniu ze spironolaktonem (9). Chociaż maksymalna dawka dobowa finerenonu w badaniu ARTS wynosiła 10 mg w porównaniu z 20 mg w badaniu FIDELIO-FIGARO, przedkliniczny model przewlekłej choroby nerek (5) i dane z badania ARTS potwierdzają mniejsze ryzyko hiperkaliemii podczas stosowania fifinerenonu w porównaniu ze steroidowymi MRA. Co więcej, ryzyko hiperkaliemii spowodowanej MRA można zmniejszyć poprzez hamowanie SGLT-2. Zwiększając przepływ moczu w kanaliku łączącym korowym, inhibitory SGLT-2 mogą sprzyjać wydalaniu potasu (10). Co ciekawe, duże kanały potasowe wydzielające potas są aktywowane poprzez mechaniczne wykrywanie moczu przez komórki interkalowane, bez konieczności bezpośredniej wymiany na sód, chociaż długotrwały wzrost poziomu moczu może aktywować nabłonkowy kanał sodowy i promować wychwyt zwrotny sodu w sąsiednich komórkach głównych , a tym samym pomagają utrzymać równowagę elektrochemiczną w filtracie (11). Rzeczywiście, niedawna analiza post hoc przeprowadzona przez CREDENCE wykazała, że ​​kanagliflozyna w porównaniu z placebo zmniejszała ryzyko hiperkaliemii o około 20% u uczestników badania z DKD (12). Kolejna analiza post hoc przeprowadzona przez FIDELIO-DKD wykazała, że ​​ryzyko hiperkaliemii wśród osób stosujących inhibitory SGLT-2 zmniejszyło się o ponad połowę (13). Jednakże u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek leczonych fifineronenem konieczne jest dokładne monitorowanie stężenia potasu w surowicy i w razie potrzeby dostosowanie dawki lub przerwanie leczenia (Tabela 1).

Wpływ na ciśnienie krwi

Należy zauważyć, że działanie przeciwzapalne i przeciwzwłóknieniowe niesteroidowych MRA jest w dużej mierze niezależne od obniżenia ciśnienia krwi. W badaniu FIDELIO-FIGARO wpływ fifinerenonu na BP był nominalny (6,7). W ARTS spironolakton obniżał skurczowe BP, podczas gdy BP nie różniło się pomiędzy placebo i fifinerenonem (9). Mniejsze obniżenie ciśnienia fifinerenonu przypisuje się jego krótszemu okresowi półtrwania i zmniejszonemu wpływowi na natriurezę (7). Dlatego steroidowi antagoniści mineralokortykoidów mają silniejsze działanie obniżające ciśnienie krwi, co sprawia, że ​​leki te są preferowane w leczeniu nadciśnienia

Przyszłe kierunki

Dzięki uzyskaniu zgody organów regulacyjnych na stosowanie inhibitorów SGLT-2 i fifinerenonu w leczeniu DKD, dysponujemy obecnie nowymi terapiami poprawiającymi zdrowie nerek. Inhibitory ACE i ARB, inhibitory SGLT-2 i fifinerenon działają poprzez uzupełniające się mechanizmy, chroniąc nerki i serce. Przyszłe badania wyjaśnią, w jaki sposób terapie te można stosować w połączeniu i personalizować dla poszczególnych pacjentów. Przewidujemy, że w przyszłości opieka nad nerkami odejdzie od leczenia zaawansowanej choroby nerek i niewydolności nerek na rzecz promowania zdrowia nerek i zapobiegania chorobom. Obecnie dysponujemy rosnącym arsenałem bezpiecznych i skutecznych terapii i konieczne jest skupienie się na ich rozpowszechnianiu i wdrażaniu dla milionów osób chorych na DKD na całym świecie, które mogą z nich skorzystać

Ujawnienia

K. Tuttle informuje o obecnym zatrudnieniu w Providence Health Care i na Uniwersytecie Waszyngtońskim; informuje o posiadaniu umów doradczych z AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Gilead, Goldfinch Bio i Novo Nordisk; raporty o otrzymaniu środków na badania od firm Bayer i Goldfinch Bio; informuje o otrzymaniu honorariów od firm Bayer, Gilead i Goldfinch Bio; oraz raportuje, że jest doradcą naukowym lub członkiem CJASN, Kidney Health Initiative, Lancet Diabetes Endocrinology, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases oraz Nature Reviews Nephrology. Pozostały autor nie ma nic do ujawnienia.

Bibliografia

1. Alicic RZ, Rooney MT, Tuttle KR: Cukrzycowa choroba nerek: wyzwania, postęp i możliwości. Clin J Am Soc Nephrol 12: 2032–2045, 2017 https://doi.org/10.2215/CJN.11491116

2. Thomas B: Globalne obciążenie cukrzycową chorobą nerek: trendy czasowe i różnice między płciami. Curr Diab Rep 19: 18, 2019 https://doi.org/10.1007/s11892-019-1133-6 3. Bauersachs J, Jaisser F, Toto R: Aktywacja receptora mineralokortykoidowego i leczenie antagonistą receptora mineralokortykoidowego w chorobach serca i nerek. Nadciśnienie 65: 257–263, 2015 https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.114.04488 4. Grune J, Beyhoff N, Smeir E, Chudek R, Blumrich A, Ban Z, Brix S, Betz IR, Schupp M, Foryst-Ludwig A, Klopflfleisch R, Stawowy P, Houtman R, Kolkhof P, Kintscher U: Selektywny receptor mineralokortykoidów Modulacja kofaktora jako molekularna podstawa działania przeciwfibrotycznego fifinerenonu. Nadciśnienie 71: 599–608, 2018 https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.117. 10360 5. Agarwal R, Kolkhof P, Bakris G, Bauersachs J, Haller H, Wada T, Zannad F: Steroidowi i niesteroidowi antagoniści receptora mineralokortykoidów w medycynie kardiologicznej. Eur Heart J 42: 152–161, 2021 https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa736 6. Bakris GL, Agarwal R, Anker SD, Pitt B, Ruilope LM, Rossing P, Kolkhof P, Nowack C, Schloemer P, Joseph A, Filippatos G; Badacze FIDELIO-DKD: Wpływ fifinerenonu na przebieg przewlekłej choroby nerek w cukrzycy typu 2. N Engl J Med 383: 2219–2229, 2020 https://doi.org/10.1056/NEJMoa2025845

Usługa pomocnicza:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/tel:+86 15292862950

Sklep:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop