Poziom kofeiny w osoczu a ryzyko choroby Alzheimera i choroby Parkinsona: badanie randomizacyjne Mendla, część 1

Streszczenie: Wykorzystaliśmy warianty genetyczne związane z metabolizmem kofeiny w ramach randomizacji Mendla w dwóch próbach, aby zbadać wpływ poziomu kofeiny w osoczu na ryzyko chorób Alzheimera i choroby Parkinsona.

Choroba Alzheimera to powszechna demencja, która wpływa na zdolności poznawcze człowieka, prowadząc do stopniowej utraty pamięci i zdolności uczenia się. Chociaż choroba ta powoduje wiele trudności w życiu pacjenta, należy pamiętać, że choroba ta nie oznacza całkowitego końca życia człowieka. Przy wsparciu współczesnej medycyny i systemów zabezpieczenia społecznego pacjenci z chorobą Alzheimera mają wiele sposobów radzenia sobie z nią, co może stale poprawiać jakość ich życia i szczęścia.

Jak sobie poradzić z utratą pamięci w chorobie Alzheimera? Przede wszystkim należy wsłuchać się w głos pacjenta, zrozumieć jego uczucia i emocje oraz szanować jego własne wybory życiowe i opinie. Po drugie, zapewnienie pacjentom pewnego poziomu bezpieczeństwa, takiego jak opieka rodzinna, opieka społeczna, regularne badania kontrolne u lekarza itp., może pomóc pacjentom żyć w spokoju ducha i zmniejszyć stres. Wreszcie zachęcanie pacjentów do aktywnego udziału w niektórych czynnościach korzystnych dla zdrowia fizycznego i psychicznego, takich jak spacery, słuchanie muzyki, oglądanie filmów, interakcje społeczne itp., może poprawić ich zdrowie fizyczne i psychiczne oraz zwiększyć ich pewność siebie i szczęście.

Choroba Alzheimera nie wpływa na całe życie człowieka. Musimy zwracać uwagę na potrzeby życiowe pacjentów, dbać o ich mentalność i emocje oraz zapewniać im w miarę możliwości bezpieczeństwo i opiekę medyczną, aby mieli dobry plan na życie i dobrą starość. Jednocześnie naukowcy nieustannie badają nowe metody leczenia i leki, mając nadzieję, że w końcu uda im się znaleźć lekarstwo na tę chorobę.

Krótko mówiąc, musimy przyjąć bardziej pozytywne nastawienie i styl życia, aby stawić czoła wpływowi choroby Alzheimera na ludzkie zdolności poznawcze i pamięć. Wierzę, że współpraca społeczności naukowej i miłość społeczeństwa mogą umożliwić pacjentom z chorobą Alzheimera otrzymanie bardziej odpowiedniej opieki i wsparcia. Widać, że musimy poprawić pamięć, a Cistanche może znacznie poprawić pamięć, ponieważ Cistanche to tradycyjna medycyna chińska o wielu unikalnych efektach, z których jednym jest poprawa pamięci. Skuteczność Cistanche wynika z różnych składników aktywnych, w tym kwasu garbnikowego, polisacharydów, glikozydów flawonoidowych itp. Składniki te mogą na wiele sposobów promować zdrowie mózgu.

Kliknij Poznaj 10 sposobów na poprawę pamięci

Szacunkowe powiązania genetyczne dotyczące wyników uzyskano z Międzynarodowego Projektu Genomiki Alzheimera, Konsorcjum Międzynarodowego Konsorcjum Genomiki Choroby Parkinsona, Konsorcjum FinnGen i brytyjskiego Biobanku. Genetycznie przewidywane wyższe poziomy kofeiny w osoczu były powiązane z nieistotnie niższym ryzykiem choroby Alzheimera (iloraz szans 0,87; 95% przedział ufności 0,76, 1.00; p { {8}}.056).

W konsorcjum FinnGen zaobserwowano sugestywne powiązanie z genetycznie przewidywanym wyższym poziomem kofeiny w osoczu i niższym ryzykiem choroby Parkinsona.

ale nie w Międzynarodowym Konsorcjum Genomiki Choroby Parkinsona; nie stwierdzono ogólnego związku (iloraz szans {{0}},92; 95% przedział ufności 0,77, 1,10; p=0,347).

W badaniu tym znaleziono możliwe, sugestywne dowody na ochronną rolę kofeiny w chorobie Alzheimera. Związek między kofeiną a chorobą Parkinsona wymaga dalszych badań.

Słowa kluczowe: choroba Alzheimera; kofeina; kawa; Randomizacja Mendla; Choroba Parkinsona.

1. Wprowadzenie

Kofeina jest najczęściej spożywanym środkiem psychostymulującym [1]. Łatwo przenika przez barierę krew-mózg i wywiera większość swoich skutków biologicznych poprzez antagonizm receptora adenozyny, wpływając w ten sposób na podstawowe procesy człowieka, takie jak sen, pobudzenie, funkcje poznawcze i pamięć [1].

Dane eksperymentalne sugerują, że kofeina ma działanie neuroprotekcyjne na różne choroby neurodegeneracyjne poprzez kilka mechanizmów, w tym zmniejszenie uwalniania neuroprzekaźników pobudzających i odpowiedzi neurozapalnych [1].

Dlatego postulowano, że kofeina może odgrywać rolę w chorobie Alzheimera i Parkinsona. Jednak badania epidemiologiczne sprawdzające te powiązania są nieliczne, a badania dotyczące spożycia kawy, głównego źródła kofeiny w wielu populacjach, na temat tych chorób przyniosły niejednoznaczne wyniki [2,3].

Ta niespójność może być związana z kwestiami metodologicznymi, takimi jak resztkowe czynniki zakłócające (np. spowodowane paleniem, które jest powiązane zarówno ze spożyciem kawy, jak i chorobą Parkinsona) lub błędną klasyfikacją narażenia na kofeinę.

Ponadto inne substancje zawarte w palonej kawie, takie jak kwasy chlorogenowe i melanoidyny, mogą wpływać na ryzyko chorób neurodegeneracyjnych, dlatego jakikolwiek wpływ kofeiny per se nie jest jasny.

Kofeina jest metabolizowana głównie w wątrobie za pośrednictwem izoformy CYP1A2 cytochromu P450 [4]. Poziom CYP1A2 jest kontrolowany przez gen AHR. Polimorfizmy pojedynczych nukleotydów (SNP) w pobliżu genów kodujących CYP1A2 i AHR są powiązane z poziomem kofeiny w osoczu [4].

Tutaj wykorzystaliśmy te warianty w ramach dwupróbkowej randomizacji mendlowskiej (MR), aby zbadać przyczynowy wpływ poziomów kofeiny w osoczu na ryzyko choroby Alzheimera i choroby Parkinsona.

2. Materiały i metody

Z największej opublikowanej metaanalizy badań asocjacyjnych obejmujących cały genom (GWAS) poziomów kofeiny w osoczu (n=9876 osób pochodzenia europejskiego) wybraliśmy dwa SNP o najsilniejszym powiązaniu z kofeiną w osoczu, zlokalizowane w pobliżu CYP1A2 (rs2472297; odpowiednio p=1.0 × 10−20) i AHR (rs4410790; p=1,8 × 10−13) [4].

Szacunkowe powiązania wyników SNP dla wariantów związanych z kofeiną uzyskano od konsorcjum InternationalGenomics of Alzheimer's Project [5], Międzynarodowego Konsorcjum Genomiki Chorób Parkinsona (z wyłączeniem 23andMe) [6], konsorcjum FinnGen (freeze 6) [7] i Wielkiej Brytanii Badanie Biobanku.

W przypadku konsorcjów wykorzystaliśmy publicznie dostępne dane podsumowujące. W przypadku brytyjskiego Biobanku przeprowadziliśmy GWAS. Po wykluczeniu uczestników brytyjskiego Biobanku, którzy wycofali zgodę, zdefiniowaliśmy przypadki jako wszystkich uczestników, którzy zostali algorytmicznie sklasyfikowani jako chorzy na chorobę Alzheimera (UKB ID 42021, n=954), a osoby niebędące przypadkami jako uczestnicy, którzy nie byli (n=487 ,331).

Analizę przeprowadzono przy użyciu BOLT-LLM, dostosowanego do wieku, płci, chipa genotypującego i pierwszych 10 głównych składników genetycznych, w rurociągu Medical Research Council-Integrative Epidemiology Unit UK Biobank GWAS.

Pełne metody opisano w innym miejscu [8]. Liczby przypadków i przypadków niebędących przypadkami w każdym badaniu podano na rycinie 1.

Rycina 1. Powiązania między genetycznie przewidywanym wyższym poziomem kofeiny w osoczu a ryzykiem choroby Alzheimera i Parkinsona. CI, przedział ufności; LUB, iloraz szans.

Statystyka testu Q Cochrana dotycząca niejednorodności szacunków specyficznych dla badania: Q=0,59 (p=0,74) dla choroby Alzheimera i Q=1,73 (p=0. 19) na chorobę Parkinsona.

Niebieskie romby reprezentują połączone oszacowanie OR z 95% CI z metaanalizy wszystkich badań dla każdego wyniku. Do analizy MR zastosowano metodę ważoną odwrotną wariancją z efektami stałymi.

Indywidualne szacunki MR dla każdego SNP wygenerowano poprzez podzielenie powiązania wyniku SNP przez powiązanie ekspozycji na SNP.

Szacunki z różnych badań dla każdego wyniku połączono za pomocą metaanalizy efektów stałych, a niejednorodność między szacunkami obliczono za pomocą testu Q Cochrana. Analizy przeprowadzono w Stata (StataCorp, College Station, Teksas, USA). Wszystkie zgłoszone wartości p są dwustronne.

3. Wyniki

Metaanaliza trzech badań wykazała, że ​​genetycznie przewidywany wyższy poziom kofeiny w osoczu był powiązany z nieistotnie niższym ryzykiem choroby Alzheimera (iloraz szans 0,87; 95% przedział ufności 0,76, 1). 00; p=0.056) (Rysunek 1).

Stwierdzono sugestywne powiązanie między genetycznie przewidywanym wyższym poziomem kofeiny w osoczu a zmniejszonym ryzykiem choroby Parkinsona w konsorcjum FinnGen, ale nie w Międzynarodowym konsorcjum zajmującym się genomiką choroby Parkinsona; nie znaleziono ogólnego związku (iloraz szans {{0}},92; 95% przedział ufności 0,77, 1,10; p=0,347) (wykres 1).

4. Dyskusja

Sugestywne odkrycie dotyczące genetycznie przewidywanej wyższej zawartości kofeiny w osoczu i zmniejszonego ryzyka choroby Alzheimera jest zgodne z danymi eksperymentalnymi, które wskazują, że kofeina może pełnić rolę ochronną [1].

Co więcej, badanie kliniczno-kontrolne wykazało, że poziom kofeiny w osoczu był powiązany ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia demencji lub opóźnionym jej wystąpieniem, szczególnie u osób z łagodnymi zaburzeniami funkcji poznawczych [9].

W kilku badaniach kohortowych oceniających tę zależność nie powiązano silnie ze spożyciem kawy, będącej głównym źródłem kofeiny w wielu populacjach, z ryzykiem choroby Alzheimera lub demencji [2].

Niemniej jednak niedawne badanie wykazało, że duże spożycie kawy było związane z wolniejszym pogorszeniem funkcji poznawczych i mniejszym prawdopodobieństwem przejścia do łagodnych zaburzeń poznawczych lub choroby Alzheimera, a także wolniejszą akumulacją A-amyloidu [10].

Inne badanie z udziałem 411 zdrowych starszych osób dorosłych wykazało, że wyższy poziom spożycia kawy w ciągu całego życia może przyczynić się do zmniejszenia ryzyka choroby Alzheimera lub związanego z nią pogorszenia funkcji poznawczych poprzez zmniejszenie patologicznego odkładania się amyloidu w mózgu [11].

Co więcej, wykazano, że ekstrakty z zielonej i palonej kawy oraz ich główne składniki (tj. kwas 5-O-kawoilochinowy i melanoidyny) utrudniają agregację A na szlaku i toksyczność w linii komórkowej ludzkiego nerwiaka niedojrzałego SH-SY5Y [12].

Kofeina może wpływać na metabolizm argininy, a ostatnie badania wykazały, że hamowanie arginazy odwraca pogorszenie funkcji poznawczych u myszy chorych na Alzheimera [13]. W kilku badaniach powiązano regulację w górę arginazy z różnymi innymi chorobami ośrodkowego układu nerwowego, w tym chorobą Parkinsona [14].

Niedawne badanie dotyczące współistniejącej choroby Alzheimera wykazało, że choroba Alzheimera jest silnie powiązana z chorobą Parkinsona [15].

W kilku, choć nie we wszystkich, badaniach epidemiologicznych dotyczących tego zagadnienia, stwierdzono, że spożycie kawy jest odwrotnie powiązane z ryzykiem choroby Parkinsona [3].

Wydaje się, że palenie chroni przed chorobą Parkinsona i może zafałszować wyniki badań obserwacyjnych dotyczące spożycia kawy i choroby Parkinsona, jeśli uwzględnienie palenia jest niepełne, np. z powodu błędnej klasyfikacji historii i intensywności palenia.

Chociaż to badanie MR wykazało odwrotną zależność między genetycznie przewidywanym poziomem kofeiny w osoczu a chorobą Parkinsona u FinnGen, powiązanie to nie zostało potwierdzone w konsorcjum International Parkinson's Disease Genomics.

Możliwymi przyczynami tych rozbieżnych wyników może być przypadkowe odkrycie w FinnGen lub różnice w badanych populacjach.

Na przykład Finlandia ma najwyższe na świecie spożycie kawy na mieszkańca, a potencjalnie wyższa ekspozycja na kofeinę w badaniu FinnGen może wyjaśniać, dlaczego tę zależność zaobserwowano tylko w tym badaniu.

For more information:1950477648nn@gmail.com