Potencjalna neuroprotekcja przez alkaloid Dendrobium Nobile Lindl w modelach choroby Alzheimera Część 1

Abstrakcyjny

Obecnie leczenie choroby Alzheimera może tymczasowo złagodzić objawy, ale nie może zapobiec spadkowi zdolności poznawczych i innym zmianom neurodegeneracyjnym. Alkaloid Dendrobium nobile Lindl jest głównym aktywnym składnikiem Dendrobium nobileLindl.

Alkaloidy są ściśle związane z pamięcią. Alkaloidy to naturalne związki występujące w roślinach, posiadające wiele funkcji, takich jak przeciwutleniacz i działanie przeciwzapalne. Ponadto alkaloidy pomagają również poprawić odporność organizmu i pamięć.

Badania pokazują, że alkaloidy mogą promować tworzenie i zachowywanie wspomnień na różne sposoby. Po pierwsze, alkaloidy mogą wpływać na uwalnianie neuroprzekaźników, zwiększając w ten sposób pobudliwość neuronów i promując przewodnictwo nerwowe, co korzystnie wpływa na wzmocnienie tworzenia pamięci. Po drugie, alkaloidy mogą zwiększać aktywność metaboliczną neuronów w mózgu, przyspieszać metabolizm komórek mózgowych, umożliwiać neuronom szybsze tworzenie nowych połączeń synaptycznych oraz wzmacniać połączenia i wymianę informacji między różnymi neuronami. Ta właściwość wzmacniania połączeń między neuronami jest niezbędna w procesie uczenia się człowieka.

Jednocześnie alkaloidy pomagają złagodzić stres i niepokój, redukując napięcie fizyczne i psychiczne. Te stresy i lęki mogą być jednym z głównych czynników prowadzących do utraty pamięci. Zmniejszenie obciążeń fizycznych i psychicznych może pomóc ludziom lepiej się skoncentrować i poprawić efektywność uczenia się.

Oczywiście suplementując alkaloidy musimy także zwrócić uwagę na przyjmowanie ich w odpowiednich ilościach. Chociaż alkaloidy wywierają znaczący wpływ na poprawę pamięci, nie jest konieczne nadmierne ich spożycie, aby osiągnąć ten efekt, pod warunkiem, że są przyjmowane z umiarem.

Podsumowując, alkaloidy są skutecznym sposobem na poprawę pamięci. Poprawiając metabolizm organizmu oraz łagodząc stres i niepokój, alkaloidy mogą pomóc ludziom lepiej zapamiętywać i uczyć się, zwiększać wydajność pracy i prowadzić bardziej udane życie. Widać, że musimy poprawić pamięć, a Cistanche desericola może znacząco poprawić pamięć, ponieważ Cistanche desericola ma działanie przeciwutleniające, przeciwzapalne i przeciwstarzeniowe, co może pomóc zmniejszyć utlenianie i reakcje zapalne w mózgu, chroniąc w ten sposób zdrowie układu nerwowego. Ponadto Cistanche Deserticola może również promować wzrost i naprawę komórek nerwowych, poprawiając w ten sposób łączność i funkcjonowanie sieci neuronowych. Efekty te mogą pomóc poprawić pamięć, uczenie się i szybkość myślenia, a także mogą zapobiegać rozwojowi dysfunkcji poznawczych i chorób neurodegeneracyjnych.

Kliknij i poznaj sposoby na poprawę funkcjonowania mózgu

Wykazano, że alkaloid Dendrobium nobile Lindl jest odporny na starzenie, przedłuża żywotność i wykazuje działanie immunomodulujące u zwierząt. W tym przeglądzie podsumowano mechanizmy leżące u podstaw efektów neuroprotekcyjnych odnotowanych w modelach zwierzęcych choroby Alzheimera. Nie badano działania neuroprotekcyjnego alkaloidu Dendrobium nobile Lindl u pacjentów.

Donoszono, że mechanizmy, dzięki którym alkaloid Dendrobium nobile Lindl poprawia dysfunkcje poznawcze w modelach zwierzęcych choroby Alzheimera, mogą być związane z wytwarzaniem pozakomórkowych płytek amyloidowych, regulacją hiperfosforylacji białka tau, hamowaniem zapalenia układu nerwowego i apoptozy neuronów, aktywacją autofagii i wzmocnionymi połączeniami synaptycznymi.

Słowa kluczowe:

choroba Alzheimera; płytki amyloidowe; modele zwierzęce; Alkaloid Dendrobiumnobile Lindl; regeneracja nerwowa; splątanie neurofibrylarne; zapalenie układu nerwowego; neuroprotekcja; farmakokinetyka; Białko Tau.

Wstęp

Choroba Alzheimera (AD) jest postępującą i nieodwracalną chorobą neurodegeneracyjną (Wang i in., 2020; Li i in., 2021; Zeng i in., 2021) i przewiduje się, że do 2050 r. będzie dotykać 131,5 miliona ludzi (Lane i in., 2018 ;Sengoku, 2020).

Choroba Alzheimera staje się poważnym problemem zdrowia publicznego, stanowiącym coraz większe obciążenie dla opiekunów i systemu opieki zdrowotnej (DosSantos TC i in., 2018). Główną cechą kliniczną AD jest postępujący spadek funkcji poznawczych i pamięci, a według doniesień AD jest najczęstszą formą demencji u osób starszych (Hebert i in., 2003; Povova i in., 2012). Pomimo dużego postępu w zrozumieniu AD, nadal istnieją istnieją luki w naszej wiedzy na temat molekularnych mechanizmów patogenezy AD.

AD ma złożoną i wieloczynnikową etiologię, obejmującą płytki amyloidowe (A), splątki neurofibrylarne (NFT), neurodegenerację, utratę synaptyczną, dysfunkcję nerwowo-naczyniową, zapalenie nerwów, które oddziałują ze sobą, sprzyjając neurodegeneracji (Behl i Ziegler, 2017). Kilka strategii terapeutycznych są obecnie stosowane w praktyce klinicznej w celu zapobiegania lub opóźniania procesu AD.

Jednak wszystkie dostępne leki na AD mają ograniczoną skuteczność i niepożądane skutki uboczne (Vaz i Silvestre, 2020). Dlatego istnieje ogromna potrzeba znalezienia nowych opcji leków na AD. Biorąc pod uwagę, że AD jest chorobą wieloczynnikową, w przeciwieństwie do leków stosowanych w leczeniu AD, ukierunkowanych na jeden cel, zaletą związków nutraceutycznych jest podejście wielocelowe, które może oznaczać różne lokalizacje molekularne w ludzkim mózgu (Calfio i in., 2020). .

Związki naturalne tradycyjnie były bogatym źródłem odkrywania leków (Ciccone i in., 2021). Substancje czynne o działaniu przeciwamyloidowym, przeciwapoptotycznym, przeciwzapalnym i promującym regenerację neuronów były szeroko badane (Ciccone i in., 2020).

W badaniach przedklinicznych i klinicznych doniesiono, że kilka związków wyizolowanych z roślin, ukierunkowanych na różne patologiczne mechanizmy AD, wykazuje korzystne działanie w leczeniu AD (Andradeet al., 2019). Dendrobium to drugi co do wielkości rodzaj storczyków. W Chinach występuje około 70 gatunków Dendrobium. Ziele Dendrobium jest dobrze znaną tradycyjną chińską medycyną ziołową, która ma właściwości immunomodulujące, przeciwnowotworowe, przeciwcukrzycowe i przeciwutleniające (Teixeira i Ng, 2017).

W Chinach Dendrobiumnobile Lindl jest używany jako składnik nutraceutycznych napojów i produktów spożywczych od tysięcy lat (Sha i Luo, 1980). Alkaloid Dendrobium nobile Lindl (DNLA) jest głównym aktywnym składnikiem Dendrobium nobile Lindl.

W kilku raportach wykazano neuroprotekcyjne działanie DNLA na deficyty pamięci (Li i in., 2011), utratę neuronów i synaps (Li i in., 2016), hamowanie hiperfosforylacji białka tau (Liu i in., 2020a) i apoptozę (Chenet in. , 2008) w hipokampie i korze mózgowej.

Dendrobium nobile Lindl tradycyjnie stosowano jako preparaty tradycyjnej medycyny chińskiej jako uniwersalny lek, dlatego warto go rozważyć w badaniach nad nowymi naturalnymi składnikami do leczenia chorób związanych ze starzeniem się.

Szeroko zakrojone badania przedkliniczne wykazały, że DNLA odgrywa rolę w opóźnianiu rozwoju choroby Alzheimera. W niniejszym przeglądzie skupiono się na mechanizmach leżących u podstaw neuroprotekcji za pośrednictwem DNLA w AD. Omawiamy wpływ DNLA w modelach zwierzęcych AD i podkreślamy potencjalne cele terapeutyczne, które należy zbadać w przyszłych badaniach.

Szukaj strategii

Przegląd ten skupiał się na wpływie DNLA na różne modele choroby Alzheimera in vivo i in vitro. Podsumowaliśmy także główne potencjalne mechanizmy leżące u podstaw neuroprotekcji za pośrednictwem DNLA, które łagodzą zmiany patologiczne w modelach choroby Alzheimera.

Badania pobrano z baz danych PubMed i Google Scholar, stosując następujące wyszukiwane hasła: choroba Alzheimera, płytki amyloidowe, alkaloid Dendrobium nobile Lindl, białko tau, zapalenie nerwowe, splątanie neurofibrylarne, neuroprotekcja i różne możliwe kombinacje tych terminów. Czas pobierania: od momentu powstania do stycznia 2021 r.

Charakterystyka strukturalna alkaloidu DendrobiumNobile Lindl

Dendrobium, drugi co do wielkości rodzaj storczyków, jest szeroko rozpowszechniony w Azji Południowo-Wschodniej, Europie i Australii. Dendrobium to sympodialna roślina epifityczna, używana od tysiąca lat jako pierwszorzędne zioło i ceniona medycyna ludowa w Indiach i Chinach (Cakova i in. , 2017).

W Chinach występuje około 70 gatunków Dendrobium, ale w Farmakopei Chińskiej (wydanie z 2010 r.) znajdują się tylko dwie monografie (Lam i in., 2015). „Shihu” to popularna nazwa gatunku Dendrobium.

W tradycyjnej medycynie chińskiej Dendrobium nobile Lindl było stosowane jako zioło lecznicze do leczenia różnych schorzeń, takich jak odżywianie żołądka, zwiększanie produkcji płynów ustrojowych lub uzupełnianie esencji życiowych.

Podejście oparte na farmakologii systemowej wykazało, że składniki czynne Dendrobium nobile Lindl, w tym alkaloidy, glikozydy fenantren i benzyle, mają szereg efektów farmakologicznych, w tym tonizujące, ściągające, przeciwbólowe, przeciwgorączkowe i przeciwzapalne (Xu i in., 2013).

Skład chemiczny alkaloidu dendrobium nobile Lindl

Składniki chemiczne Dendrobium nobile Lindl obejmują alkaloidy, polisacharydy, fenantren, dibenzyl i inne. DNLA jest składnikiem aktywnym ekstrahowanym z łodygi Dendrobium nobile Lindl (Piccinelli i in., 2013).

Całkowita zawartość alkaloidów w suszonych łodygach Dendrobium nobileLindl wynosi około {{0}},3–0,5%. W celu ekstrakcji DNLA suszone łodygi Dendrobium nobile Lindl gotuje się w etanolu, następnie rozpuszcza w kwasie solnym, traktuje eterem naftowym i mieszaniną chloroformu, a na koniec oddziela poprzez żywicę kationowymienną.

Alkaloidy otrzymuje się przez liofilizację pod próżnią i analizuje metodą chromatografii cieczowej-tandemowej spektrometrii mas (Nie i in., 2020). Struktury chemiczne, nazwy, wzory i procenty wszystkich alkaloidów w roślinie podano w Tabeli 1.

Farmakokinetyka i dystrybucja w tkankach

W poprzednim badaniu zastosowano superwysokosprawną chromatografię cieczową ze spektrometrią mas do pomiaru dendrobiny w osoczu szczurów lub myszy oraz do zbadania farmakokinetyki i dystrybucji w tkankach alkaloidu Dendrobiumnobile Lindl (Du i in., 2018).

Zwierzętom podano Dendrobinę dożołądkowo, a ich osocze zebrano i analizowano 1 godzinę później. Dendrobinę wykryto w osoczu szczurów, a maksymalne stężenie w osoczu osiągnęło 11,71 minuty po podaniu przez sondę.

W rezultacie Cmax i t1/2 wyniosły odpowiednio 212,17 µg/l i 351,95 minut. Farmakokinetyka stanowi punkt odniesienia przy ustalaniu dawki i odstępów między podaniem DNLA oraz pomaga w badaniach bezpiecznych i skutecznych stężeń leku w modelach zwierzęcych.

Niska biodostępność leków i trudność przekraczania bariery krew-mózg (BBB) ​​pozostają głównymi przeszkodami w opracowaniu nowych terapii chorób neurodegeneracyjnych. Dendrobina jest szeroko rozpowszechniona u myszy C57 (Luet al., 2018b).

Rozmieszczenie Dendrobiny w mózgu wskazuje, że Dendrobina może przenikać przez BBB, a DNLA ma zdolność jako związek neuroprotekcyjny. Metabolity w szlakach metabolicznych leków są w dużej mierze różne u różnych gatunków.

Dlatego potrzebne są odpowiednie modele nimalne, które możliwie najdokładniej naśladowałyby metabolizm ludzkiego leku i dostarczały wiarygodnych danych eksperymentalnych do badań przedklinicznych dotyczących skuteczności i toksykologii.

W poprzednim badaniu wykazano, że metabolity dendrobiny w mikrosomach wątroby ludzkiej są podobne do metabolitów w mikrosomach wątroby myszy i psów (Lu i in., 2018a). Zatem myszy i psy są idealnymi modelami do badań przedklinicznych mających na celu zbadanie skutków DNLA.

Proponowane mechanizmy neuroprotekcji za pośrednictwem alkaloidów Dendrobium Nobile Lindl w chorobie Alzheimera

Neuroprotekcja obejmuje zachowanie struktury lub funkcji neuronalnej. Konieczne jest zidentyfikowanie obiecujących środków neuroprotekcyjnych, które zapobiegną utracie neuronów, a tym samym zapobiegną lub spowalniają postęp AD. AD charakteryzuje się nagromadzeniem dwóch nieprawidłowych agregatów białkowych w mózgu, płytek A i NFT.

Typowe mechanizmy choroby obejmują zwiększony poziom agregacji białek, hiperfosforylację, procesy zapalne (Ransohoff, 2016) czy apoptozę i autofagię (Selkoe, 2001; Wang i in., 2010; Yang i in., 2014).

Coraz więcej dowodów wskazuje, że DNLA może być korzystny w leczeniu AD. Różne modele i ich odpowiedzi dostarczyły wglądu w mechanizmy neuroprotekcyjnego działania DNLA. Mechanizmy za pośrednictwem DNLA przedstawiono w Tabeli 2.

Alkaloid Dendrobium nobile Lindl w neurotoksyczności amyloidu

Główną cechą charakterystyczną pacjentów z AD jest płytka nazębna, a kaskada peptydowa A ma największy wpływ na patogenezę AD (Serrano-Pozo i in., 2011). Na powstawanie płytek A wpływa metabolizm białka prekursorowego amyloidu (APP). W skrócie, -, - i -sekretaza są niezbędne do endoproteolizy APP. Dezintegryna i metaloproteaza 17 (ADAM17) i ADAM10 są ważnymi sekretazami zaangażowanymi w nieamyloidogenny szlak APP.

Na szlaku amyloidogennym enzym rozszczepiający aktywność sekretazy (BACE1) katalizuje w miejscu APP, tworząc C-końcowy fragment APP, który następnie poddaje się sekwencyjnej obróbce wewnątrzbłonowej przez -sekretazę przy reszcie 40 lub 42, co prowadzi do uwolnienia różnych długość A peptydów A 40 i A 42 (Jho i in., 2010; Koelsch, 2017).

Wykazano, że pomiar stosunku A 42/A 40 płynu mózgowo-rdzeniowego poprawia diagnostykę AD w praktyce klinicznej, co może zwiększyć pewność diagnozy AD w ośrodkach pamięci (Lehmann i in., 2018, 2020). Ponieważ APP zwiększa aktywność BACE1 w stosunku do substratu APP, BACE1 uznano za sekretazę APP. Opracowano kilka leków będących inhibitorami BACE1 w celu udaremnienia wytwarzania A i postępu AD.

Dobrze zbadano wpływ DNLA na przeciwdziałanie odkładaniu się A i neurotoksyczności wywołanej A. W pierwszym badaniu mającym na celu zbadanie jego skutków zbadano DNLA u szczurów, którym podawano liposacharydy (LPS) (Chen i in., 2008). DNLA (40 mg/kg) podawany przez 14 dni znacząco osłabił deficyty poznawcze u szczurów leczonych LPS i zmniejszył A 1–42 w hipokampie.

Wyniki te potwierdzono w innym modelu AD. 25–35 (10 µg) wstrzyknięto do obu komór samców myszy, a następnie podawano doustnie DNLA (40 mg/kg) przez 19 dni. Wyniki pokazały, że DNLA łagodziło indukowane przez A 25–35- upośledzenie uczenia się przestrzennego i pamięci u myszy, zapobiegało utracie neuronów w hipokampie i korze oraz zwiększało liczbę ciał Nissla i synaps w neuronach (Nie i in., 2016). W modelu szczurzymAD DNLA zmniejszyło ekspresję białek APP i BACE1 oraz wytwarzanie A 1–42 w hipokampie (Zhang i in., 2016).

W innym badaniu wykazano, że DNLA poprawiło funkcje uczenia się przestrzennego i pamięci myszy APP/PS1 oraz zwiększyło liczbę neuronów i ciał Nissla (Jiang i in., 2016). Model 8 myszy skłonnych do przyspieszania starzenia się (SAMP8) jest idealnym modelem do badanie choroby Alzheimera charakteryzującej się związanymi z wiekiem zaburzeniami uczenia się i pamięci (Liu i in., 2020b). W niedawnym badaniu DNLA zmniejszyło ekspresję A 1–42, APP, PS1 i BACE1 oraz zwiększyło klirens enzymu rozkładającego insulinę i neprylizyny A (Lv i in., 2020).

W badaniach in vitro podobny efekt DNLA zaobserwowano w pierwotnych neuronach hipokampa, w których DNLA (350 ng/ml) zmniejszał ekspresję białek APP, ADAM10, BACE1 i A 1–42 oraz zwiększał ekspresję białka ADAM17 (Huang i in. in., 2019). Łącznie te opublikowane odkrycia wskazują, że DNLA chroni hipokampalneurony przed neurotoksycznością indukowaną przez LPS i A, zarówno in vivo, jak i in vitro. Działania te mogą być ściśle związane z hamowaniem odkładania się A.

For more information:1950477648nn@gmail.com