Istniejąca wcześniej odporność humoralna na ludzkie koronawirusy przeziębienia negatywnie wpływa na ochronną odpowiedź przeciwciał przeciwko SARS CoV-2

Streszczenie graficzne

STRESZCZENIE

Zakażenie SARS-CoV-2 powoduje różnorodne skutki, od infekcji bezobjawowej po niewydolność oddechową i śmierć. Główną nierozwiązaną kwestią jest to, czy wcześniejsza odporność na endemiczne ludzkie koronawirusy przeziębienia (hCCoV) wpływa na podatność na zakażenie SARS-CoV-2 lub odporność po zakażeniu i szczepieniu. Dlatego przeanalizowaliśmy próbki od tych samych osób przed i po zakażeniu SARS-CoV-2 lub szczepieniu. Odkryliśmy, jak poziom przeciwciał wzrasta po ekspozycji na SARS-CoV-2, co wskazuje na reaktywność krzyżową. Jednak badanie kliniczno-kontrolne wskazuje, że wyjściowe poziomy przeciwciał hCCCoV nie są powiązane z ochroną przed zakażeniem SARS-CoV-2. Przeciwnie, większa liczba istniejących wcześniej przeciwciał przeciwko betakoronawirusowi koreluje z większą liczbą przeciwciał SARS-CoV-2 po zakażeniu, co wskazuje na większy stopień ciężkości choroby. Dodatkowo immunizacja białkami szczytowymi hCCCoV przed immunizacją SARS-CoV-2 utrudnia wytwarzanie przeciwciał neutralizujących SARS-CoV-2-u myszy. Łącznie dane te sugerują, że istniejące wcześniej przeciwciała hCCCoV utrudniają odporność opartą na przeciwciałach SARS-CoV-2 po zakażeniu i dają wgląd w to, jak istniejąca wcześniej odporność na koronawirusy wpływa na infekcję SARS-CoV-2, która ma kluczowe znaczenie biorąc pod uwagę pojawiające się warianty.

cistanche tubulosa – poprawiają układ odpornościowy

WSTĘP

Koronawirus 2 ciężkiego ostrego zespołu oddechowego (SARS-CoV-2) powoduje bardzo zmienną chorobę, od bardzo łagodnej lub bezobjawowej po ciężką niewydolność oddechową i śmierć. Niektóre choroby współistniejące przyczyniają się do różnorodnych wyników; jednakże czynniki te nie wyjaśniają całej heterogeniczności obserwowanej pomiędzy zakażonymi osobnikami. Główną nierozwiązaną kwestią jest to, czy na podatność na zakażenie SARS-CoV-2 i ciężkość choroby po zakażeniu wpływa odporność na ludzkie koronawirusy przeziębienia (hCCoV), które krążyły przed pandemią SARS-CoV-2. Cztery wirusy hCCCoV występujące powszechnie na całym świecie są endemiczne dla ludzi od dziesięcioleci i zazwyczaj powodują łagodne choroby górnych dróg oddechowych i są przyczyną 30% „zwykłych przeziębień” (Forni i in., 2017). HKU1 i OC43 to betakoronawirusy, podobnie jak SARS-CoV-2, które ewolucyjnie różnią się od alfakoronawirusów 229E i NL63. Pomimo dramatycznych różnic w nasileniu choroby wywoływanej przez wirusy, SARS-CoV-2 i endemiczne hCCCoV mają 30% homologii w obrębie białek kolców (Hicks i in., 2021). W badaniach zidentyfikowano przeciwciała reagujące krzyżowo, które wiążą zarówno SARS-CoV-2, jak i hCCCoV (Ladner i in., 2020; Ng i in., 2020; Wec i in., 2020). Nie jest jednak jasne, w jaki sposób istniejące przeciwciała hCCCoV wpływają na odpowiedź immunologiczną przeciwko infekcji SARS-CoV-2 (Sealy i Hurwitz, 2021). Wcześniejsze zakażenia hCCCoV mogą zwiększyć odporność na SARS-CoV-2, jeśli przeciwciała hCCCoV wykazują wystarczającą reaktywność krzyżową z SARS-CoV-2, aby mogły zostać wywołane poprzez przypomnienie immunologiczne lub „wzmocnienie wsteczne” i wspomagają usuwanie wirusa ( Fonville i in., 2014). I odwrotnie, istniejąca wcześniej odporność humoralna hCCCoV może utrudniać wytwarzanie skutecznych przeciwciał swoistych-2-dla SARS-CoV poprzez namnażanie przeciwciał reagujących krzyżowo, które nie neutralizują SARS-CoV-2. Ponadto istniejąca odporność na hCCCoV może zaostrzać chorobę, ułatwiając przedostawanie się wirusa do komórek wykazujących ekspresję receptora Fc (FcR), powodując zależne od przeciwciał nasilenie choroby (Arvin i in., 2020; Iwasaki i Yang, 2020). Ponieważ odporność na hCCCoV może wpływać na wynik zakażenia SARS-CoV-2 na kilka sposobów, niezwykle ważne jest ustalenie wpływu istniejących wcześniej przeciwciał hCCCoV na odporność na zakażenie SARS-CoV-2. Doniesienia badające, czy przeciwciała specyficzne dla hCCCoV ulegają wzmocnieniu po zakażeniu SARS-CoV-2, dały sprzeczne wyniki. Niektóre dane sugerują, że przeciwciała specyficzne dla hCCCoV nie uległy wzmocnieniu po zakażeniu SARS-CoV-2 (Dugas i in., 2021a, 2021b; Loos i in., 2020), podczas gdy inne zgłaszały wzrost jedynie w przypadku OC{{58} }specyficzne przeciwciała (Anderson i in., 2021; Guo i in., 2021; Nguyen-Contant i in., 2020; Pre’vost i in., 2020). Dodatkowe badania wykazały wzrost poziomu przeciwciał HKU1 i OC43 (Aydillo i in., 2021; Cohen i in., 2021; Gouma i in., 2021; Westerhuis i in., 2021) lub przeciwciał swoistych dla wszystkich czterech hCCCoV po SARS Zakażenie -CoV-2 (Ng i in., 2020; Shrock i in., 2020). Jednak inne raporty zaskakująco wykazały wzrost głównie w zakresie przeciwciał swoistych dla koronawirusów alfa (Becker i in., 2021; Ortega i in., 2021). Głównym czynnikiem przyczyniającym się do tych niespójności jest to, że we wcześniejszych badaniach nie sprawdzano poziomu przeciwciał HCV u tej samej osoby przed zakażeniem SARS-CoV-2 i po nim.

cistanche tubulosa – poprawiają układ odpornościowy

Ocena, czy wcześniejsza odporność na hCCCoV wpływa na podatność na SARS-CoV-2, również dała niespójne wyniki (Sealy i Hurwitz, 2021). Chociaż niektóre badania wykazały, że poziom przeciwciał HCV nie koreluje z ciężkością choroby lub prawdopodobieństwem zakażenia (Anderson i in., 2021; Gombar i in., 2021; Loos i in., 2020), inne stwierdziły, że wyższy poziom przeciwciał Przeciwciała hCCCoV były powiązane z łagodniejszą chorobą (Becker i in., 2021; Dugas i in., 2021a, 2021b; Henss i in., 2021; Ortega i in., 2021; Sagar i in., 2021; Shrock i in., 2020) lub z krótszym czasem trwania objawów (Gouma i in., 2021). Z drugiej strony inni odkryli, że wyższy poziom przeciwciał hCCCoV koreluje ze zwiększonym ciężkością choroby SARS-CoV-2 (Aydillo i in., 2021; Guo i in., 2021; Pre’vost i in., 2020; Westerhuis i in. , 2021). Stan zdrowia był bardzo zróżnicowany w kohortach badanych w poprzednich badaniach, a w większości z tych badań nie badano próbek od tej samej osoby przed zakażeniem SARS-CoV-2 i po nim, co prawdopodobnie przyczynia się do rozbieżności we wnioskach. Zatem wpływ istniejącej odporności hCCCoV na podatność na zakażenie SARS-CoV-2 pozostaje nierozwiązany. W tym przypadku zmierzyliśmy przeciwciała immunoglobuliny (Ig) G, IgM i IgA w próbkach pobranych od tej samej osoby przed i po potwierdzonym metodą PCR zakażeniu SARS-CoV-2. Zaobserwowaliśmy znaczny wzrost przeciwciał IgG przeciwko betakoronawirusom; jednakże wysoki poziom przeciwciał HCV nie był powiązany z ochroną przed zakażeniem SARS-CoV-2. I odwrotnie, większy wzrost przeciwciał hCCCoV korelował z wyższym poziomem przeciwciał przeciwko SARS-CoV-2 po zakażeniu, co wiązało się ze zwiększonym ciężkością choroby. Co więcej, myszy immunizowane białkami szczytowymi hCCCoV przed wystąpieniem szczytu SARS-CoV-2 wykazywały głęboki spadek poziomu przeciwciał{{35}neutralizujących SARS-CoV w porównaniu z myszami immunizowanymi tylko szczytem SARS-CoV-2 . Ogólnie rzecz biorąc, dane te sugerują, że istniejące wcześniej przeciwciała IgG przeciwko hCCCoV mogą utrudniać odpowiedź immunologiczną na SARS-CoV-2.

cistanche tubulosa – poprawiają układ odpornościowy

Kliknij tutaj, aby wyświetlić produkty Cistanche Enhance Immunity

【Zapytaj o więcej】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Aplikacja Whats: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

WYNIKI

Typowe izotypy przeciwciał hCCCoV są powiązane z wiekiem i bezpośrednim kontaktem z pacjentem

Utworzyliśmy prospektywną, podłużną kohortę (badanie St. Jude Tracking of Viral and Host Factors Associated with COVID-19, SJTRC) pracowników St. Jude, którzy podczas rejestracji pobrali wyjściową próbkę krwi i co tydzień poddawali się badaniu przesiewowemu wymazu z nosa na obecność SARS Zakażenie -CoV-2 metodą PCR (Tabela S1). Osoby, które w trakcie badania uzyskały wynik pozytywny, dostarczyły próbki w dwóch punktach czasowych po zakażeniu. Dodatkowo uczestnicy, którzy nie zostali zakażeni, podawali próbki po szczepieniu. Ten projekt umożliwił analizę próbek od tych samych osób pobranych przed i po zakażeniu SARS-CoV-2 lub szczepieniu. Co ważne, cotygodniowe badanie przesiewowe wymazu z nosa pozwoliło na wykrycie bezobjawowych infekcji przez cały okres badania. Aby ocenić odporność przed zakażeniem SARS-CoV-2, przeanalizowaliśmy 1202 próbki podstawowe pod kątem przeciwciał specyficznych dla białek kolców OC43, HKU1, 229E i NL63 za pomocą testu ELISA. Aby kontrolować zmienność między płytkami, na każdej płytce testowano te same próbki kontroli dodatniej i przedstawiono znormalizowaną gęstość optyczną (OD) dla każdej próbki. Chociaż poziomy przeciwciał różniły się u poszczególnych osób, u prawie wszystkich uczestników zidentyfikowano przeciwciała IgG specyficzne dla wszystkich czterech białek szczytowych hCCCoV (ryc. 1A i 1D). Przeciwciała HCV IgM były mniej rozpowszechnione niż IgG i IgA, przy czym przeciwciała IgA wykazywały największą zmienność (ryc. 1A–1D). Co ciekawe, istniały silniejsze korelacje między izotypami przeciwciał niż specyficznością wobec konkretnego wirusa (Figura 1E). Na przykład u osób z wysokim poziomem przeciwciał IgM HKU1 częściej występowały przeciwciała IgM specyficzne dla pozostałych trzech hCCCoV niż IgG i IgA HKU1. Co więcej, osoby z wysokim poziomem IgG HKU1 niekoniecznie miały wysoki poziom IgA i IgM HKU1. Łącznie dane te wskazują, że prawie każda osoba miała przeciwciała specyficzne dla wszystkich czterech hCCCoV przed zakażeniem SARS CoV-2 lub szczepieniem. Co więcej, silniejsze korelacje z izotypem przeciwciała w porównaniu z typem wirusa sugerują, że istnieje reaktywność krzyżowa pomiędzy przeciwciałami swoistymi dla hCCCoV, z większym stopniem rozwiązłości w odpowiedzi IgM, następnie IgA, a następnie IgG, zgodnie z wcześniejszymi badaniami (Becker i wsp., 2021; Poston i in., 2021).

Następnie sprawdziliśmy, czy wyjściowy poziom przeciwciał hCCCoV korelował z wiekiem, płcią, rasą lub bezpośrednim kontaktem z pacjentem. Porównaliśmy poziomy przeciwciał u osób powyżej i poniżej mediany wieku w momencie rejestracji, która wynosiła 43 lata (Tabela S1). Odkryliśmy, że starsze osoby miały znacznie wyższy poziom IgA przeciwko HKU1, 229E i NL63 (ryc. 2A). I odwrotnie, młodsze osoby miały znacznie wyższy poziom IgM reagujących ze wszystkimi czterema wyróżnieniami w porównaniu do osób starszych. Odkryliśmy również, że kobiety miały wyższy poziom wszystkich czterech przeciwciał IgM hCCCoV i wyższy poziom przeciwciał IgA OC43 w porównaniu do mężczyzn (ryc. S1A). Ponadto poziomy przeciwciał IgG i IgA różniły się w zależności od rasy/grupy etnicznej w około 10% analiz (Rysunek S1B). Ponieważ uczestnicy badania są pracownikami szpitala pediatrycznego, a interakcje z dziećmi mogą zwiększać narażenie na hCCCoV, oceniliśmy takt. Osoby mające bezpośredni kontakt z pacjentem miały wyższy poziom przeciwciał IgM swoistych dla wszystkich czterech wyróżnień, a także OC43 IgA (ryc. 2B). Łącznie dane te wskazują, że w kohorcie SJTRC młodsze uczestniczki mające bezpośredni kontakt z pacjentem częściej miały podwyższony poziom przeciwciał IgM przeciwko hCCCoV. Ponieważ kohorta SJTRC nie obejmowała osób w wieku poniżej 20 lat, przeanalizowaliśmy również poziomy przeciwciał w próbkach pobranych z poprzedniego badania, kohorty FLU09, które obejmowało szerszy zakres wiekowy uczestników. Podobnie jak w poprzednich raportach (Selva i in., 2021) stwierdziliśmy wyższy poziom większości przeciwciał IgG hCCCoV i wszystkich przeciwciał IgA u osób starszych w porównaniu z osobami młodszymi (ryc. S2A–S2I). Nieoczekiwanie poziom przeciwciał IgM w przypadku większości wyróżnień był niski u młodych osób, osiągając szczyt około 20. roku życia, a następnie spadając wraz z wiekiem (ryc. S2B i S2E). Dlatego zbadaliśmy, czy istnieje korelacja między poziomem przeciwciał a wiekiem u osób w wieku 0–14 lat (ryc. S2J–S2L) lub 17–54 lata (ryc. S2M–S2O). Stwierdziliśmy, że poziom większości przeciwciał IgG i IgA wzrastał wraz z wiekiem w młodszych latach (ryc. S2G i S2I), a następnie pozostawał stabilny (ryc. S2M i S2O). I odwrotnie, nie stwierdzono istotnego związku między IgM a wiekiem w młodszej grupie (ryc. S2K), ale stwierdzono znaczny spadek poziomu IgM wraz z wiekiem u uczestników w wieku 17–54 lat (ryc. S2N). Spadek poziomu IgM w grupie wiekowej 17–54 lata jest zgodny z kohortą SJTRC, w której stwierdziliśmy wyższe poziomy IgM hCCCoV u młodszych osób (w wieku 20–43 lat) w porównaniu ze starszymi uczestnikami (ryc. 2A). Dane te wskazują, że przeciwciała IgG i IgA hCCCoV zaczynają gromadzić się na bardzo wczesnym etapie życia. Co ciekawe, poziomy IgM zwykle osiągają szczyt w wieku 10–30 lat, a nie maleją liniowo wraz z wiekiem. Ponieważ młodsze osoby są bardziej skłonne do niedawnego narażenia na występowanie i będą miały wyższy odsetek naiwnych komórek B w klasie IgM+ w porównaniu z osobami starszymi, spodziewaliśmy się wyższych poziomów IgM u młodszych osób. Ogólnie rzecz biorąc, dane te pokazują szeroki stopień heterogeniczności odporności na hCCCoV między poszczególnymi osobami i pokazują, że większość osób ma przeciwciała specyficzne dla wszystkich czterech hCCCoV od bardzo wczesnego wieku.

Rycina 1. Duże zróżnicowanie wyjściowych poziomów przeciwciał hCCCoV

Po zakażeniu SARS-CoV wzrasta poziom przeciwciał HCV-2

While studies identified cross-reactive antibodies that bind both SARS-CoV-2 and hCCCoVs (Ladner et al., 2020; Ng et al., 2020; Wec et al., 2020), there is significant controversy regarding whether hCCCoV antibodies are boosted after SARS-CoV-2 infection (Anderson et al., 2021; Aydillo et al., 2021; Becker et al., 2021; Dugas et al., 2021a, 2021b; Gouma et al., 2021; Guo et al., 2021; Loos et al., 2020; Ng et al., 2020; Nguyen-Contant et al., 2020; Ortega et al., 2021; Pre´ vost et al., 2020; Shrock et al., 2020; Westerhuis et al., 2021). If pre-existing hCCCoV-specific antibodies cross-react to SARS-CoV-2, the levels of hCCCoV-specific antibodies would increase following SARS-CoV-2 infection. Alternatively, if antibodies specific for hCCCoVs do not cross-react to SARS-CoV-2, the levels of hCCCoV antibodies would not change after infection. We analyzed samples taken before and at two-time points after confirmed SARS CoV-2 infection. The first sample after infection was collected during the acute phase (1–20 days) (Figure 3A), and a subsequent sample was taken during the convalescent phase (>20 dni) (Rysunek 3B). Co ciekawe, kilka osób wykazywało obniżony poziom przeciwciał hCCCoV wkrótce po zakażeniu SARS-CoV-2 w stosunku do wartości wyjściowych, na co wskazywała ujemna procentowa zmiana wartości wyjściowej (ryc. 3C–3E i S3A–S3C; tabela S2). Spadek ten był najbardziej widoczny w próbkach pobranych w ciągu pierwszych 20 dni po zakażeniu. Spadek liczby przeciwciał hCCCoV wkrótce po zakażeniu SARS-CoV-2 uwydatnia zastrzeżenie dotyczące nieanalizowania przeciwciał hCCCoV w parach próbek pobranych przed zakażeniem SARS-CoV-2. Podobnie jak w przypadku asocjacji przed infekcją, osoby wykazujące wzrost poziomu przeciwciał IgM przeciwko jednemu podtypowi hCCCoV zazwyczaj wykazywały wzrost poziomu IgM reaktywnego na wszystkie hCCCoV (ryc. 3A i 3B). Natomiast przeciwciała IgA specyficzne dla obu betakoronawirusów zwykle rosły jednocześnie. Co ciekawe, poziom IgG HKU1 wzrósł najbardziej po zakażeniu SARS-CoV-2 w porównaniu z innymi przeciwciałami IgG hCCCoV, podczas gdy OC43 IgA wykazało największy wzrost przeciwciał IgA (ryc. 3A i 3B; tabela S2). Ogólnie rzecz biorąc, przeciwciała IgG i IgA HKU1 i OC43 wykazały najwyższy i najbardziej stały wzrost w stosunku do poziomów wyjściowych w porównaniu z przeciwciałami swoistymi dla alfakoronawirusów (ryc. 3A–3H; tabela S2), co jest zgodne z większą homologią między betakoronawirusami. Co ważne, poziom przeciwciał hCCCoV nie zmienił się u osób zakażonych wirusem grypy (ryc. S3D–S3F), co pokazuje, że wzrost poziomu przeciwciał hCCCoV odzwierciedla reaktywność krzyżową z zakażeniem SARS-CoV-2, a nie niespecyficzną konsekwencję zakażenia .

Rycina 2. Poziomy przeciwciał IgM hCCCoV odwrotnie korelują z wiekiem i są wyższe u osób mających bezpośredni kontakt z pacjentem

Rycina 3. Wzrost poziomu przeciwciał swoistych dla OC43 i HKU1 po zakażeniu SARS-CoV-2

Wzrost poziomu przeciwciał hCCCoV po zakażeniu SARS-CoV-2 może być spowodowany aktywacją istniejących wcześniej komórek B pamięci, które powstały po wcześniejszym zakażeniu hCCCoV. Alternatywnie podwyższony poziom przeciwciał hCCCoV po zakażeniu SARS-CoV2 może wynikać z wytwarzania nowych przeciwciał, które reagują krzyżowo na hCCCoV w odpowiedzi na SARS-CoV-2. Aby rozróżnić te możliwości, zmierzyliśmy poziom przeciwciał w próbkach pobranych w różnych momentach po zdiagnozowaniu SARS-CoV-2. Doszliśmy do wniosku, że wzrost poziomu przeciwciał hCCCoV w wyniku wzmocnienia istniejących wcześniej komórek B pamięci zostanie wykryty szybko po postawieniu diagnozy, podczas gdy wzrost poziomu przeciwciał hCCCoV wynikający z nowo wygenerowanych przeciwciał będzie widoczny później. Co godne uwagi, poziomy IgG HKU1 gwałtownie wzrosły u kilku osób w ciągu pierwszych 5 dni po rozpoznaniu SARS-CoV-2 (ryc. 3C i 3F), a poziomy OC43 i HKU1 IgA wzrosły w ciągu 10 dni u ponad 50% osób (Rysunki 3E i 3H). Wczesny wzrost poziomu przeciwciał IgG i IgA dla betakoronawirusa hCCCoV sugeruje, że zakażenie SARS-CoV-2 aktywuje istniejące wcześniej komórki B pamięci w celu wzmocnienia przeciwciał wytworzonych podczas wcześniejszych infekcji hCCCoV. Co więcej, jeśli wzrost liczby przeciwciał hCCCoV był spowodowany nowo wygenerowanymi przeciwciałami w odpowiedzi na zakażenie SARS-CoV-2, wówczas spodziewalibyśmy się, że te przeciwciała będą również specyficzne dla SARS-CoV-2-. Dlatego sprawdziliśmy, czy osoby z wysokim poziomem przeciwciał IgG HKU1 w ciągu 5 dni od diagnozy miały również przeciwciała rozpoznające szczyt SARS-CoV-2 lub domenę wiążącą receptor (RBD) tego impulsu. Chociaż u kilku osób poziom szczytu SARS-CoV-2 i IgG RBD był dodatni w ciągu 5 dni od diagnozy (ryc. 3I–3L i S4), nie było korelacji między poziomem szczytu SARS-CoV-2 lub RBD IgG i HKU1 IgG (ryc. 3I i 3J) lub korelacja pomiędzy wzrostem SARS-CoV-2 lub RBD IgG a wzrostem IgG HKU1 (ryc. 3K i 3L). Co ciekawe, przeciwciał IgM specyficznych dla białek SARS-CoV-2 zazwyczaj nie obserwowano przed IgG lub IgA (Rysunek S4), czego można by się spodziewać po ekspozycji na nowy wirus lub szczepionkę (Li i in., 2014; Wolf i in., 2011). Zatem odpowiedź przeciwciał na SARS-CoV-2 wykazuje wzór podobny do tego, czego można by się spodziewać po wzmocnieniu odpowiedzi pamięciowej. Łącznie dane te są spójne z poglądem, że SARS-CoV-2 aktywuje istniejące wcześniej komórki B pamięci w celu wzmocnienia przeciwciał wytworzonych po wcześniejszym zakażeniu HCV. Przeciwciała hCCCoV wykryte w późniejszych punktach czasowych są prawdopodobnie kombinacją wzmocnionych, istniejących wcześniej przeciwciał i nowo wygenerowanych przeciwciał, które reagują krzyżowo z hCCCoV. Jeśli istniejące wcześniej przeciwciała rozpoznają epitopy SARS-CoV-2, mogą zmniejszyć ciężkość infekcji poprzez promowanie usuwania wirusa. Alternatywnie, jeśli przeciwciała nie wiążą SARS-CoV-2 z wystarczającą awidnością, przeciwciała te mogą opóźniać wytwarzanie skutecznych przeciwciał swoistych dla SARS-CoV-2 poprzez konkurowanie z naiwnymi limfocytami B o antygen i cytokiny. Fakt, że osoby, u których wystąpił wczesny wzrost lub wysoki poziom przeciwciał hCCCoV w ciągu 5 dni od rozpoznania SARS-CoV-2, nie miały w tym czasie przeciwciał swoistych dla SARS-CoV-2-, sugeruje, że przeciwciała hCCCoV nie wiąże SARS-CoV-2 z wystarczającą awidnością, aby można go było wykryć za pomocą testu ELISA.

cistanche tubulosa – poprawiają układ odpornościowy

Przeciwciała HCV nie wpływają na prawdopodobieństwo zakażenia SARS-CoV-2

Ponieważ przeciwciała specyficzne dla hCCCoV reagują krzyżowo z SARS-CoV- 2, co wykazał wczesny wzrost po zakażeniu i wcześniejsze badania (Ladner i in., 2020; Ng i in., 2020), przeprowadziliśmy duży przypadek - badanie kontrolne mające na celu sprawdzenie, czy istniejące wcześniej przeciwciała hCCCoV IgG, IgM i IgA różniły się u osób, które zostały zakażone w trakcie badania, w porównaniu z osobami, u których wynik pozostał negatywny. Należy zauważyć, że u wszystkich osób poddawano cotygodniowemu badaniu przesiewowemu wymazu z nosa, co pozwoliło nam zidentyfikować infekcję bezobjawową i potwierdzić wszystkie infekcje SARS-CoV-2 metodą PCR. Oceniliśmy wyjściowe przeciwciała hCCCoV u 121 osób, które następnie uzyskały wynik pozytywny w trakcie badania, i porównaliśmy je z wyjściowymi próbkami od 1081 osób, które pozostały niezakażone. Mimo że przeciwciała hCCCoV wykazują wystarczającą reaktywność krzyżową z SARS-CoV-2, aby wzrosnąć po zakażeniu, wyjściowy poziom przeciwciał hCCCoV nie różnił się u osób zakażonych w porównaniu z osobami, które pozostały-2 ujemne pod względem SARS-CoV w okresie badania (ryc. 4; tabela S3). Dane te sugerują, że wcześniejsze zakażenie hCCCoV nie chroni przed zakażeniem SARS CoV-2, co jest zgodne z niezdolnością przeciwciał swoistych dla hCCCoV do neutralizacji SARS-CoV-2 (Aguilar-Bretones i in. , 2021; Legros i in., 2021; Poston i in., 2021).

Rycina 4. Wyjściowy poziom przeciwciał HCV nie koreluje z ochroną przed zakażeniem SARS-CoV-2

Wyjściowe przeciwciała HCV nie zapewniają odporności ochronnej przed zakażeniem SARS-CoV-2

Chociaż wyjściowy poziom przeciwciał hCCCoV nie różnił się u uczestników, którzy zostali zakażeni, w porównaniu z tymi, u których wynik testu SARS-CoV-2 był ujemny, przeciwciała hCCCoV mogły wpływać na nasilenie lub czas trwania objawów. Dlatego też oceniliśmy, czy istnieje korelacja pomiędzy ciężkością choroby a wyjściowym poziomem przeciwciał HCV. Zakażonym osobom przyznawano punktację 1–5 w oparciu o aprioryczną skalę porządkową w następujący sposób: (1) bezobjawowy, (2) łagodna-umiarkowana, (3) umiarkowanie ciężka choroba, (4) ciężka choroba oraz (5) śmiertelna choroba. Skala ta pozwoliła nam rozróżnić osoby rzeczywiście bezobjawowe, z minimalnie objawowymi i z cięższymi objawami. Większość uczestników tej kohorty uzyskała wyniki w zakresie nasilenia łagodnego do umiarkowanego i umiarkowanie ciężkiego (ocena dotkliwości od 2 do 3). Ponieważ tylko u kilku osób objawy były bezobjawowe, ciężkie lub krytyczne, porównaliśmy wyjściowe przeciwciała hCCCoV pomiędzy osobami, które albo nie przebiegały bezobjawowo, albo miały łagodną chorobę (ocena ciężkości od 1 do 2) z osobami, u których wystąpiła umiarkowana, ciężka lub krytyczna choroba (ocena ciężkości 3–5). Porównując te dwie grupy, nie stwierdziliśmy istotnej różnicy między wyjściowym poziomem przeciwciał hCCCoV a ciężkością choroby (ryc. 5A i 5B). Co więcej, czas trwania objawów nie korelował z wyjściowym poziomem przeciwciał hCCCoV (ryc. 5A i S5). Dane te sugerują, że wyjściowe poziomy przeciwciał HCV nie zapewniają znaczącej ochrony przed zakażeniem SARS-CoV-2. Ponieważ jednak wśród uczestników objętych badaniem było niewiele przypadków ciężkiego-19 Covid-19 wymagającego hospitalizacji lub choroby krytycznej, nasza zdolność do identyfikowania czynników predykcyjnych tych stanów jest ograniczona.

Rycina 5. Wyjściowy poziom przeciwciał HCV nie koreluje z ciężkością choroby po zakażeniu SARS-CoV-2

Istniejące przeciwciała HCV wpływają na odpowiedź przeciwciał SARS-CoV-2

Ponieważ kohorta SJTRC składa się głównie z osób z chorobą o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu, a tylko cztery osoby miały ciężką lub krytyczną postać choroby, wpływ przeciwciał HCV na bardzo ciężkie przypadki w tej kohorcie może nie być oczywisty. Z wielu badań wynika, że ​​poziom SARS-CoV-2 lub IgG lub IgA RBD po zakażeniu koreluje z ciężkością choroby (Aguilar-Bretones i in., 2021; Becker i in., 2021; Doban˜ o i in. , 2021; Garcia-Beltran i in., 2021; Guthmiller i in., 2021; Legros i in., 2021; Ortega i in., 2021; Shrock i in., 2020). Może to wynikać z faktu, że osoby z cięższą chorobą mają prawdopodobnie większą replikację wirusa, a zatem większą ekspozycję na antygen. Zatem odpowiedź przeciwciał po zakażeniu może zapewnić możliwość dalszej stratyfikacji ciężkości choroby w obrębie grup, niezależnie od zgłaszanych przez pacjenta objawów. Dlatego sprawdziliśmy, czy odpowiedź przeciwciał 16–40 dni po zakażeniu SARS CoV-2 koreluje z ciężkością choroby w kohorcie SJTRC, w której większość uczestników miała łagodne lub umiarkowane nasilenie choroby. Co ważne, żadna z zakażonych osób nie otrzymała szczepionki przed pobraniem próbek wykorzystanych do tego porównania lub innych porównań opisanych tutaj. Podobnie jak w innych badaniach, poziom IgG swoistych dla SARS-CoV-2 spike, RBD i białka N istotnie korelował ze zwiększoną punktacją ciężkości choroby (ryc. 6A i S6). Wyższe skoki poziomu IgM RBD i IgA również korelowały z cięższą chorobą. Dane te wskazują, że chociaż większość uczestników miała łagodną i umiarkowaną chorobę, poziomy IgG i IgM swoistych dla SARS-CoV-2-korelowały z ciężkością choroby. W związku z tym porównaliśmy wyjściowe poziomy przeciwciał hCCCoV z poziomami przeciwciał SARS-CoV-2 po zakażeniu, aby dokładniej ocenić powiązanie wyjściowych hCCCoV i wyraźnego korelatu ciężkości choroby.

Rycina 6. Istniejący poziom przeciwciał HCV jest powiązany z siłą odpowiedzi przeciwciał SARS-CoV-2 po zakażeniu, ale nie ze szczepieniem

Co ciekawe, wyższe poziomy IgG OC43 przed infekcją korelowały ze podwyższonym poziomem IgG SARS-CoV-2 po zakażeniu (ryc. 6B), co zwiększa prawdopodobieństwo, że wysoki wyjściowy poziom IgG OC43 może być powiązany z cięższą chorobą. Aby dokładniej zbadać wpływ odporności na hCCCoV na odpowiedź immunologiczną na SARS-CoV-2, sprawdziliśmy, czy wielkość przeciwciał hCCCoV wzrasta, czy spada w następstwie zakażenia SARS-CoV-2, co ma wpływ na SARS-CoV{{ 10}} poziomów przeciwciał. Stopień wzrostu poziomu przeciwciał hCCCoV w pierwszych dniach po zakażeniu SARS-CoV-2 wskazuje na stopień aktywacji komórek B pamięci do wytwarzania przeciwciał. W ten sposób obliczyliśmy procentową zmianę przeciwciał HCV w próbce wyjściowej w stosunku do próbki pobranej w ciągu pierwszych 15 dni od diagnozy. Wzrost poziomu przeciwciał HCV w tym przedziale czasowym będzie odzwierciedlał stopień aktywacji komórek B pamięci. Porównaliśmy tę zmianę z poziomem przeciwciał SARS-CoV-2 16–40 dni po zakażeniu, ponieważ poziomy te korelowały z ciężkością choroby w naszej kohorcie, a także w kilku innych badaniach. Co ciekawe, większy wzrost poziomu IgG i IgA betakoronawirusa był powiązany z wyższym poziomem przeciwciał IgG i IgM przeciwko SARS-CoV-2 po zakażeniu (ryc. 6C). Ponieważ zwiększone poziomy przeciwciał IgG i IgM-2 SARS-CoV są powiązane z większym nasileniem choroby, dane te wskazują na możliwość, że wczesny wzrost (1–15 dni po zakażeniu) przeciwciał może być powiązany z większym nasileniem choroby. Alternatywnie, związek między wzrostem poziomu przeciwciał hCCCoV z wyższymi przeciwciałami indukowanymi przez SARS-CoV-2-może wynikać z nowo wygenerowanych przeciwciał w odpowiedzi na zakażenie SARS-CoV-2, które reagują krzyżowo z hCCCoV. Jednak analiza próbek pobranych w ciągu pierwszych 5 dni od rozpoznania SARS-CoV-2 wykazała, że ​​wzrost poziomu przeciwciał hCCCoV poprzedzał wykrycie przeciwciał SARS-CoV-2 (ryc. 3I–3L), co wskazuje, że wczesne przeciwciała reaktywne wobec hCCCoV nie wiążą szczytu SARS-CoV-2.

Jeśli korelacja między wczesnym wzrostem liczby przeciwciał przeciwko betakoronawirusowi i wyższym poziomem przeciwciał przeciwko SARS-CoV-2 po zakażeniu wynikała z nowo wygenerowanych przeciwciał w odpowiedzi na zakażenie SARS-CoV-2, które reagują krzyżowo z hCCCoV, a nie z związku z ciężkością choroby, wówczas przewidywalibyśmy, że wyjściowe poziomy lub dawki przypominające hCCCoV będą miały podobną korelację w odpowiedzi na szczepienie u osób niezakażonych SARS-CoV-2. Dlatego porównaliśmy wyjściowy poziom przeciwciał hCCCoV u osób przed szczepieniem z poziomem przeciwciał SARS-CoV-2 po szczepieniu. Na potrzeby tej analizy żaden ze zaszczepionych uczestników nie był wcześniej zakażony SARS-CoV-2. Fakt, że wszyscy uczestnicy byli co tydzień poddawani badaniom przesiewowym za pomocą wymazu z nosa i metody PCR, zmniejszał prawdopodobieństwo włączenia do tej grupy osób z infekcjami bezobjawowymi. Najpierw oceniliśmy, czy przeciwciała przeciwko hCCCoV wzrosły po szczepieniu podobnie jak w przypadku infekcji. Zaobserwowaliśmy wzrost poziomu IgG HKU1 po szczepieniu Pfizer/BioNTech BNT162b2 w porównaniu z próbkami pobranymi na początku badania (Rysunek S7). Nie zaobserwowano jednak znaczącego wzrostu poziomu OC43 IgG, jak zaobserwowano po zakażeniu SARS-CoV-2. Co więcej, wzrost poziomu przeciwciał IgG HKU1 po szczepieniu nie był tak duży, jak wzrost obserwowany u uczestników zakażonych SARS-CoV-2-. Zaobserwowaliśmy również znaczny spadek poziomu wszystkich przeciwciał hCCoV IgA i IgM po szczepieniu. Co ważne, ani wyjściowy poziom przeciwciał hCCCoV, ani wzrost poziomu przeciwciał hCCCoV po szczepieniu nie korelował ze wzrostem przeciwciał SARS-CoV-2 po szczepieniu (ryc. 6D i 6E). W rzeczywistości korelacje wartości wyjściowych lub wzmocnionych przeciwciał hCCCoV i przeciwciał SARS-CoV-2 wykazały uderzająco odmienne wzorce u osób zakażonych i zaszczepionych (ryc. 6B–6E). Co ciekawe, po szczepieniu stwierdzono istotne korelacje z wyjściowymi przeciwciałami IgM hCCCoV i SARS-CoV-2 IgM. Ponieważ przeciwciała IgM wykazują większą reaktywność krzyżową między hCCCoV w porównaniu z IgG i IgA, może to odzwierciedlać istniejące przeciwciała IgM hCCCoV, które reagują krzyżowo z SARS-CoV-2. Alternatywnie, osoby z wyższym poziomem IgM hCCCoV mogą mieć większy odsetek naiwnych komórek B zdolnych do odpowiedzi na nowy antygen. Ponieważ szczepionka nie wywołuje silnej odpowiedzi IgM u większości osób, obecnie nie wiadomo, czy poziom przeciwciał IgM po szczepieniu wpływa na skuteczność szczepionki. Łącznie dane te wskazują, że istniejące wcześniej przeciwciała IgA i IgG betakoronawirusa korelują z wyższą odpowiedzią przeciwciał na SARS-CoV-2 po zakażeniu, ale nie po szczepieniu. Ponieważ wzrost przeciwciał przeciwko SARS-CoV-2 po zakażeniu koreluje z poważniejszym przebiegiem choroby, odkrycia te zwiększają prawdopodobieństwo, że istniejące wcześniej betakoronawirusy IgG i IgA negatywnie wpływają na odpowiedź immunologiczną na SARS-CoV-2, co skutkuje dłuższy czas trwania antygenu, a zatem więcej przeciwciał SARS-CoV-2.

Wcześniejsza immunizacja białkami szczytowymi hCCCoV ogranicza odpowiedź przeciwciał na SARS-CoV-2 RBD u myszy

Ponieważ u większości osób poziom przeciwciał swoistych dla wszystkich czterech hCCCoV jest dodatni (ryc. 1D), nie jest możliwe bezpośrednie zbadanie, czy wcześniejsze narażenie na konkretny hCCCoV wpływa na odpowiedź przeciwciał na SARS-CoV-2. Dlatego przeprowadziliśmy serię immunizacji u myszy, które nie miały wcześniejszej ekspozycji na koronawirusy. Myszy C57BL/6 immunizowano białkami kolczystymi SARS-CoV-2, OC43, HKU1, 229E lub NL63. Cztery tygodnie później wszystkie myszy immunizowano białkiem szczytowym SARS-CoV-2. Zatem myszy albo otrzymały dwie immunizacje w postaci impulsu SARS-CoV-2, albo jedną immunizację w postaci hCCCoV, po której nastąpił jeden impuls SARS-CoV-2. Dwa tygodnie po immunizacji wirusem SARS-CoV-2 zmierzyliśmy przeciwciała RBD i IgG, aby określić, czy wcześniejsza ekspozycja na białka szczytowe hCCCoV wpływa na odpowiedź przeciwciał na wzrost SARS-CoV-2 i RBD. Wcześniejsza immunizacja białkami kolczystymi hCCCoV nie miała znaczącego wpływu na poziom przeciwciał przeciwko pełnej długości szczytowi SARS-CoV-2 (ryc. 7A). Jednakże poziom IgG RBD był znacząco obniżony u myszy, które otrzymały wcześniej immunizację białkami szczytowymi HKU1 i NL63 w porównaniu z myszami immunizowanymi wyłącznie białkiem szczytowym SARS-CoV-2 (Figura 7B). Co ważne, wcześniejsza immunizacja którymkolwiek z białek szczytowych hCCCoV hamowała przeciwciała neutralizujące po immunizacji szczytowej SARS-CoV-2, co wykryto w teście pseudoneutralizacji (Figura 7C). Dane te, które są spójne z wcześniejszym badaniem z wykorzystaniem innego szczepu myszy i adiuwantu (Lapp i in., 2021), bezpośrednio pokazują, że wcześniejsza ekspozycja na białka szczytowe hCCCoV może potencjalnie hamować wytwarzanie przeciwciał neutralizujących swoistych dla RBD SARS-CoV-2. Łącznie odkrycia te ilustrują, że wcześniejsza odporność na wirusa o pewnym stopniu homologii może utrudniać odpowiedź immunologiczną na nowy wirus.

Cistanche korzyści dla mężczyzn-wzmocnienie układu odpornościowego

DYSKUSJA

Wdrukowanie immunologiczne odnosi się do preferencyjnej aktywacji komórek B pamięci, które powstały podczas wcześniejszej infekcji wirusem pokrewnym antygenowo, a nie naiwnych komórek B specyficznych dla nowego wirusa (Guthmiller i Wilson, 2018; Henry i in., 2018; Monto i in. ., 2017). Koncepcja ta jest dobrze udokumentowana w przypadku infekcji grypowych, w wyniku których ludzie są wielokrotnie narażeni na działanie wirusów odrębnych antygenowo, zawierających obszary homologii. Wdrukowanie może osłabić odporność na nowego wirusa, jeśli istniejące wcześniej przeciwciała przeciwko konserwatywnym epitopom dominują w odpowiedzi immunologicznej, ale nie neutralizują nowego wirusa. Ponieważ istniejące wcześniej komórki B pamięci są obecne z wyższą częstotliwością prekursorów w porównaniu z naiwnymi komórkami B i są przygotowane do aktywacji, mogą konkurować z komórkami B specyficznymi dla nowych epitopów i utrudniać odporność na nowy wirus (Cobey i Hensley, 2017). Ponadto przeciwciała wytwarzane przez pokrewnego wirusa mogą blokować przeciwciała specyficzne dla nowego wirusa poprzez zawadę przestrzenną poprzez wiązanie konserwatywnych epitopów w pobliżu nowych epitopów.

Ludzie są wielokrotnie zakażani endemicznymi hCCCoV (Edridge i in., 2020; Kiyuka i in., 2018), a nasze dane wskazują, że prawie każdy osobnik posiada przeciwciała specyficzne dla wszystkich czterech endemicznych hCCCoV. Niedawne badanie wykazało, że komórki B pamięci specyficzne dla hCCCoV zdominowały wczesną odpowiedź immunologiczną po zakażeniu SARS-CoV-2; jednak przeciwciała te nie neutralizowały SARS-CoV-2 (Dugan i in., 2021). To badanie ilustruje, jak odporność na hCCCoV może utrudniać odporność ochronną na SARS-CoV-2 poprzez przywłaszczanie sobie zasobów w celu amplifikacji przeciwciał nieneutralizujących. Nasze dane są zgodne z tymi ustaleniami, ponieważ wykazujemy korelację z wyjściowym poziomem lub wzmocnieniem poziomu przeciwciał hCCCoV oraz poziomem przeciwciał SARS-CoV-2- 2 po zakażeniu, co korelowało z większym nasileniem po zakażeniu SARS-CoV-2 . Eksperymenty na myszach dodatkowo potwierdziły, że istniejąca odporność na hCCCoV zmniejsza przeciwciała neutralizujące specyficzne dla RBD. Intrygujące jest to, że przeciwciała hCCCoV ulegają wzmocnieniu po zakażeniu SARS-CoV-2 i wykazują wyraźną korelację z odpowiedzią przeciwciał SARS-CoV-2, ale nie wpływają znacząco na częstość występowania zakażenia ani czas trwania objawów. Ponieważ na podatność na zakażenie SARS-CoV-2 wpływa kilka czynników, w tym wiek, płeć i stan chorobowy (Fang i in., 2020), wykrycie wpływu odporności na hCCCoV na zgłaszane przez pacjenta objawy może być trudne objawy wśród innych czynników zakłócających. Należy zauważyć, że uczestnikami tej kohorty były głównie kobiety rasy kaukaskiej z objawami łagodnymi do umiarkowanych. Dlatego nie byliśmy w stanie dokładnie ocenić powiązań z cięższą chorobą. Niezależnie od tego nasze dane sugerują, że odporność na hCCCoV może być dodatkowym czynnikiem utrudniającym skuteczną odporność na zakażenie SARS-CoV-2. Biorąc pod uwagę ciągłe występowanie wariantów SARS-CoV-2, ważne będzie dalsze badanie mechanizmów, w których istniejąca wcześniej odporność wpływa na odpowiedź immunologiczną na nowego, ale pokrewnego wirusa.

Rycina 7. Wcześniejsza immunizacja białkami szczytowymi hCCCoV ogranicza odpowiedź przeciwciał na SARS-CoV-2 RBD

Wcześniejsze badania sprawdzające, czy przeciwciała hCCCoV przyczyniają się do ciężkości choroby, dały szczególnie sprzeczne wyniki. Jednym z głównych powodów tych rozbieżnych wniosków jest fakt, że w większości poprzednich badań brakowało próbek wyjściowych od tej samej osoby przed i po zakażeniu. Ze względu na duże zróżnicowanie poziomów przeciwciał hCCCoV nie jest możliwa dokładna ocena wyjściowej odporności na hCCCoV bez analizy próbek pobranych od każdej osoby przed zakażeniem SARS-CoV-2. Co ważne, nasze dane pokazują, że poziom przeciwciał hCCoV może wzrosnąć lub spaść już po 5 dniach od zakażenia SARS-CoV-2. Zatem próbki pobrane po zakażeniu SARS-CoV-2 nie wskazują na istniejącą wcześniej odporność na hCCCoV. Kolejnym czynnikiem wpływającym na rozbieżne wnioski jest skład i zakres nasilenia w różnych kohortach. Chociaż większość uczestników kohorty SJTRC wykazywała objawy łagodne do umiarkowanych, inne badania obejmowały wyłącznie osoby hospitalizowane. Ponadto antygeny, izotypy przeciwciał i rodzaj testów znacznie się różniły w poprzednich badaniach, co również mogło mieć wpływ na niespójność wyników.

Istnieje rozległa reaktywność krzyżowa pomiędzy przeciwciałami swoistymi dla hCCCoV (Ladner i in., 2020; Poston i in., 2021; Wec i in., 2020), a nasze dane ilustrują, że serologia może nie być wiarygodnym wskaźnikiem zakażenia hCCCoV na które dana osoba była ostatnio narażona. Jest to widoczne w większej korelacji między izotypami przeciwciał specyficznymi dla różnych hCCCoV, a nie w związku z wysokimi poziomami IgA, IgM i IgG specyficznymi dla konkretnego hCCCoV. Zgodnie z wcześniejszymi badaniami odkryliśmy, że u osób starszych odporność na hCCCoV jest bardziej ukierunkowana na IgA i IgG w porównaniu z IgM u młodszych osób (Selva i in., 2021). Za każdym razem, gdy osobnik jest narażony na działanie hCCCoV, komórki B pamięci są dalej dostrajane poprzez dojrzewanie powinowactwa i selekcję klonalną w celu wytworzenia przeciwciał swoistych dla hCCCoV o wyższym powinowactwie. W związku z tym, w miarę starzenia się osób, powtarzająca się ekspozycja na hCCCoV tworzy bardziej specyficzny i mniej adaptowalny repertuar komórek B pamięci specyficznych dla hCCCoV. Ponieważ SARS-CoV-2 to nowy wirus, z którym ludzie się nie zetknęli, nieoczekiwane było, że przeciwciała IgM nie poprzedzały przeciwciał IgG (Rysunek S3). Dane te są zgodne z poprzednim raportem i sugerują, że wczesna odpowiedź immunologiczna na SARS-CoV-2 jest zdominowana przez reaktywację komórek B pamięci powstałych podczas wcześniejszego zakażenia HCV (Dugan i in., 2021). Stawiamy hipotezę, że poziomy przeciwciał IgG i IgA betakoronawirusa bardziej wskazują na skumulowaną odpowiedź danej osoby niż na czas niedawnej infekcji. W związku z tym wyższe poziomy przeciwciał IgG i IgA betakoronawirusa implikują węższy i trudniejszy do dostosowania repertuar przeciwciał, co byłoby korzystne dla odporności na hCCCoV, ale szkodliwe dla odpowiedzi immunologicznej na nowy koronawirus. Zatem chociaż młodsze osoby mogą być narażone na hCCCoV częściej niż osoby starsze, tendencja do badania hCCCoV IgM u młodszych uczestników jest zgodna z bardziej elastycznym repertuarem, co może wyjaśniać, dlaczego młodsze osoby wykazują mniejsze nasilenie choroby niż osoby starsze. Chociaż wyjściowy poziom przeciwciał hCCCoV był skorelowany z poziomem przeciwciał SARS-CoV-2 po zakażeniu, nie zaobserwowaliśmy związku między wyjściową odpornością na hCCCoV a przeciwciałami SARS-CoV-2 po szczepieniu. Odpowiedź immunologiczna na szczepienie różni się od reakcji na infekcję wieloma czynnikami. Jedną z możliwości jest to, że istniejące wcześniej przeciwciała hCCCoV mogą utrudniać wytwarzanie przeciwciał neutralizujących SARS-CoV-2, wydłużając w ten sposób ekspozycję na wirusa i wzmacniając odpowiedź przeciwciał po zakażeniu. Jednakże hamowanie przeciwciał neutralizujących nie miałoby wpływu na obciążenie antygenem w kontekście szczepienia, a zatem odporność na hCCCoV nie miałaby podobnego wpływu na infekcję i szczepienie. Alternatywnie możliwe jest również, że nie ma korelacji między wyjściowym poziomem przeciwciał hCCCoV a poziomem przeciwciał po szczepieniu, ponieważ szczepionki mRNA indukują tak silną odpowiedź immunologiczną na białko szczytowe SARS-CoV-2, że skuteczność tych szczepionek szczepionki mogą znieść efekt wdrukowania. Co ciekawe, niedawny raport wykazał, że wdrukowanie doprowadziło również do rozbieżnych wyników po zakażeniu wirusem grypy w porównaniu ze szczepieniem (Dugan i in., 2020). Podsumowując, nasze dane pokazują, że infekcja SARS-CoV-2 i szczepienie aktywują istniejące komórki B pamięci, specyficzne dla wyróżnień. Wyjściowe poziomy przeciwciał HCV i wielkość ich wzrostu po zakażeniu lub szczepieniu różniły się znacznie u poszczególnych osób. Wyższe poziomy wyjściowe lub wzrost poziomu IgG i IgA betakoronawirusa po zakażeniu wiązały się ze zwiększonym poziomem przeciwciał SARS-CoV-2, co korelowało z większym ciężkością choroby. Odkrycia te sugerują, że podobnie jak w przypadku wirusa grypy, wcześniejsza ekspozycja na koronawirusy o wystarczającej homologii może utrudniać odpowiedź immunologiczną na nowy koronawirus.

BIBLIOGRAFIA

Aguilar-Bretones, M., Westerhuis, BM, Raadsen, MP, de Bruin, E., Chandler, FD, Okba, NM, Haagmans, BL, Langerak, T., Endeman, H., van den Akker, JP i in. glin. (2021). Sezonowe limfocyty B specyficzne dla wirusa SARS-CoV-2 dominują w odpowiedzi IgG w ciężkim przebiegu COVID-19. J. Clin. Inwestować. 131, e150613.

Allen, EK, Randolph, AG, Bhangale, T., Dogra, P., Ohlson, M., Oshansky, CM, Zamora, AE, Shannon, JP, Finkelstein, D., Dressen, A. i in. (2017). Zaburzenie wiązania CTCF z promotorem IFITM3 za pośrednictwem SNP wiąże się z ryzykiem ciężkiej grypy u ludzi. Nat. Med. 23, 975–983.

Amanat, F., Stadlbauer, D., Strohmeier, S., Nguyen, THO, Chromikova, V., McMahon, M., Jiang, K., Arunkumar, GA, Jurczyszak, D., Polanco, J. i in. . (2020). Test serologiczny służący do wykrywania serokonwersji SARS-CoV-2 u ludzi. Nat. Med. 26, 1033–1036.

Anderson, EM, Goodwin, EC, Verma, A., Arevalo, CP, Bolton, MJ, Weirick, ME, Gouma, S., McAllister, CM, Christensen, SR, Weaver, J. i in.; Jednostka przetwarzająca UPenn COVID (2021). Sezonowe przeciwciała przeciwko ludzkiemu koronawirusowi wzmacniają się po zakażeniu SARS-CoV-2, ale nie są powiązane z ochroną. Komórka 184, 1858–1864.e10.

Arvin, AM, Fink, K., Schmid, MA, Cathcart, A., Spreafico, R., HavenarDaughton, C., Lanzavecchia, A., Corti, D. i Virgin, HW (2020). Perspektywa potencjalnego, zależnego od przeciwciał wzmocnienia SARS-CoV-2. Natura 584, 353–363.

Aydillo, T., Rombauts, A., Stadlbauer, D., Aslam, S., Abelenda-Alonso, G., Escalera, A., Amanat, F., Jiang, K., Krammer, F., Carratala, J. . i Garcı´aSastre, A. (2021). Imprinting immunologiczny odpowiedzi przeciwciał u pacjentów z COVID-19. Nat. komuna. 12, 3781.

Becker, M., Strengert, M., Junker, D., Kaiser, PD, Kerrinnes, T., Traenkle, B., Dinter, H., H€aring, J., Ghozzi, S., Zeck, A. , i in. (2021). Wykraczanie poza rutynową kliniczną serologię SARS-CoV-2 przy użyciu MultiCoV-Ab do oceny reaktywności krzyżowej endemicznego wirusa koronowego. Nat. komuna. 12, 1152.

Cobey, S. i Hensley, SE (2017). Historia odporności i podatność na wirusa grypy. Aktualny Opinia. Wirol. 22, 105–111.

Cohen, KW, Linderman, SL, Moodie, Z., Czartoski, J., Lai, L., Mantus, G., Norwood, C., Nyhoff, LE, Edara, VV, Floyd, K. i in. (2021). Analiza podłużna pokazuje trwałą i szeroką pamięć immunologiczną po zakażeniu SARS-CoV-2 z utrzymującymi się odpowiedziami przeciwciał oraz limfocytami B i T pamięci. Cell Rep Med 2, 100354.

Doban˜ o, C., Santano, R., Jime´nez, A., Vidal, M., Chi, J., Rodrigo Melero, N., Popovic, M., Lo´pez-Aladid, R., Ferna ndez-Barat, L., Tortajada, M., i in. (2021). Immunogenność i reaktywność krzyżowa przeciwciał przeciwko białku nukleokapsydu SARS-CoV-2: użyteczność i ograniczenia w badaniach seroprewalencji i odporności. Tłumacz. Rozdzielczość 232, 60–74.

Dugan, HL, Guthmiller, JJ, Arevalo, P., Huang, M., Chen, Y.-Q., Neu, KE, Henry, C., Zheng, N.-Y., Lan, LY-L., Tepora, ME i in. (2020). Istniejąca odporność kształtuje odrębny krajobraz przeciwciał po zakażeniu wirusem grypy i szczepieniu u ludzi. Nauka. Tłumacz. Med. 12, eabd3601.

Dugan, HL, Stamper, CT, Li, L., Changrob, S., Asby, NW, Halfmann, PJ, Zheng, NY, Huang, M., Shaw, DG, Cobb, MS i in. (2021). Profilowanie immunodominacji komórek B po zakażeniu SARS-CoV-2 ujawnia ewolucję przeciwciał w kierunku nieneutralizujących celów wirusowych. Immunitet 54, 1290–1303.e7.

Dugas, M., Grote-Westrick, T., Vollenberg, R., Lorentzen, E., Brix, T., Schmidt, H., Tepasse, P.-R. i K€uhn, J. (2021a) . Mniej poważny przebieg COVID-19 wiąże się z podwyższonym poziomem przeciwciał przeciwko sezonowym ludzkim koronawirusom OC43 i HKU1 (HCoV OC43, HCoV HKU1). Int J Infect Dis. 105, 304–306.

Dugas, M., Grote-Westrick, T., Merle, U., Fontenay, M., Kremer, AE, Hanses, F., Vollenberg, R., Lorentzen, E., Tiwari-Heckler, S., Duchemin, J. i in. (2021b). Brak przeciwciał przeciwko białku nukleokapsydu OC43 sezonowego wirusa koronowego pozwala zidentyfikować pacjentów narażonych na ryzyko krytycznego przebiegu COVID-19. J Clin Virol 139, 104847.

Eddelbuettel, D., Lucas, A., Tuszyński, J., Bengtsson, H., Urbanek, S., Frasca, M., Lewis, B., Stokely, M., Muehleisen, H., Murdoch, D., i in. (2021). Twórz kompaktowe skróty skrótów obiektów R (kompleksowa sieć archiwów R).

Edridge, AWD, Kaczorowska, J., Hoste, ACR, Bakker, M., Klein, M., Loens, K., Jebbink, MF, Matser, A., Kinsella, CM, Rueda, P. i in. (2020). Sezonowa odporność ochronna przed koronawirusem jest krótkotrwała. Nat. Med. 26, 1691–1693.

Fang, X., Li, S., Yu, H., Wang, P., Zhang, Y., Chen, Z., Li, Y., Cheng, L., Li, W., Jia, H., i Ma, X. (2020). Czynniki epidemiologiczne i choroby współistniejące wpływające na ciężkość i rokowanie COVID-19: przegląd systematyczny i metaanaliza. Starzenie się (Albany NY) 12, 12493–12503.

Fonville, JM, Wilks, SH, James, SL, Fox, A., Ventresca, M., Aban, M., Xue, L., Jones, TC, Le, NMH, Pham, QT i in. (2014). Krajobrazy przeciwciał po zakażeniu wirusem grypy lub szczepieniu. Nauka 346, 996–1000.

Forni, D., Cagliani, R., Clerici, M. i Sironi, M. (2017). Ewolucja molekularna genomów ludzkiego wirusa koronowego. Trendy Microbiol. 25, 35–48.

Fox, J. i Weisberg, S. (2019). Pomocnik R do regresji stosowanej (SAGE Publications, Inc.).

Garcia-Beltran, WF, Lam, EC, Astudillo, MG, Yang, D., Miller, TE, Feldman, J., Hauser, BM, Caradonna, TM, Clayton, KL, Nitido, AD i in. (2021). Przeciwciała neutralizujące-19-COVID pozwalają przewidzieć ciężkość choroby i przeżycie. Komórka 184, 476–488.e11.

Gombar, S., Bergquist, T., Pejaver, V., Hammarlund, NE, Murugesan, K., Mooney, S., Shah, N., Pinsky, BA i Banaei, N. (2021). Zakażenie SARS-CoV-2 i ciężkość-19 wirusa SARS-CoV u osób, które w przeszłości miały sezonową infekcję koronawirusem. Zdiagnozuj chorobę Microbiol Infect Dis. 100, 115338.

Gouma, S., Weirick, ME, Bolton, MJ, Arevalo, CP, Goodwin, EC, Anderson, EM, McAllister, CM, Christensen, SR, Dunbar, D., Fiore, D. i in. (2021). Pierścień seromonito pracownika służby zdrowia ujawnia złożone powiązania między powszechnymi przeciwciałami przeciwko koronawirusowi a czasem trwania objawów COVID-19. JCI Insight 6, 150449. Gu, Z., Gu, L., Eils, R., Schlesner, M. i Brors, B. (2014). koło Wdraża i ulepsza wizualizację kołową w R. Bioinformatics 30, 2811–2812. Gu, Z., Eils, R. i Schlesner, M. (2016). Złożone mapy cieplne ujawniają wzorce i korelacje w wielowymiarowych danych genomicznych. Bioinformatyka 32, 2847–2849.

Guo, L., Wang, Y., Kang, L., Hu, Y., Wang, L., Zhong, J., Chen, H., Ren, L., Gu, X., Wang, G., i in. (2021). Przeciwciało reagujące krzyżowo przeciwko białku kolczastemu ludzkiego wirusa OC43 koreluje z ciężkością choroby u pacjentów z COVID-19: badanie retrospektywne. Pojawienie się. Zarażają mikroby. 10, 664–676. Guthmiller, JJ i Wilson, PC (2018). Wykorzystanie historii odporności do zwalczania wirusów grypy. Aktualny Opinia. Immunol. 53, 187–195.

Guthmiller, JJ, Stovicek, O., Wang, J., Changrob, S., Li, L., Halfmann, P., Zheng, N.-Y., Utset, H., Stamper, CT, Dugan, HL, i in. (2021). Ciężkość infekcji SARS CoV-2 jest powiązana z doskonałą odpornością humoralną na gwałtowny wzrost. MBio 12, e02940-20. Henry, C., Palm, AE, Krammer, F. i Wilson, PC (2018). Od pierwotnego grzechu antygenowego po uniwersalną szczepionkę przeciwko wirusowi grypy. Trendy Immunol. 39, 70–79.

Henss, L., Scholz, T., von Rhein, C., Wieters, I., Borgans, F., Eberhardt, FJ, Zacharowski, K., Ciesek, S., Rohde, G., Vehreschild, M., i in. (2021). Analiza humoralnych odpowiedzi immunologicznych u pacjentów z zakażeniem koronawirusem 2 z ciężkim ostrym zespołem oddechowym. J. Zarażać. Dis. 223, 56–61.

Hicks, J., Klumpp-Thomas, C., Kalish, H., Shunmugavel, A., Mehalko, J., Denson, J.-P., Snead, KR, Drew, M., Corbett, KS, Graham, BS i in. (2021). Serologiczna reaktywność krzyżowa SARS-CoV-2 z endemicznymi i sezonowymi betakoronawirusami. J. Clin. Immunol. 41, 906–913.

Irena, G. (2020). TestCor: Procedury kontrolne FWER i FDR dla testów wielokrotnych korelacji (kompleksowa sieć archiwów R). Iwasaki, A. i Yang, Y. (2020). Potencjalne niebezpieczeństwo związane z suboptymalną odpowiedzią przeciwciał w przypadku wirusa COVID-19. Nat. Ks. Immunol. 20, 339–341.

Kassambara, A. (2021). rstatix: Przyjazna dla rur struktura podstawowych testów statystycznych (kompleksowa sieć archiwów R). Kassambara, A. i Mundt, F. (2017). Pakiet „faktycznie ekstra”. Wyodrębniaj i wizualizuj wyniki analiz danych wielowymiarowych (Comprehensive R Archive Network).