Wartość predykcyjna akwaporyny 2 w moczu w przypadku ostrego uszkodzenia nerek u pacjentów z ostrą niewyrównaną niewydolnością serca Ⅱ

3. Wyniki

3.1. Charakterystyka pacjenta

Ogółem zbadano 189 dorosłych pacjentów (129 mężczyzn i 60 kobiet).AKzdiagnozowano u 69 (36,5%) chorych. W porównaniu z pacjentami w grupie bez AKI, osoby z grupy AKI charakteryzowały się następującymi cechami: były starsze, rzadziej występowała LVEF i częściej występowałaprzewlekłą chorobę nerek(CKD) lub nadciśnienie i miały wyższą wartość wyjściowąkreatynina w surowicy, niżejhemoglobina, Iwyższy poziom potasu(p < 0,05). Jeśli chodzi o interesujące biomarkery, medianapoziomy BNP w surowicywyniosły 1210 pg/ml i 479 pg/ml, a mediany poziomów UAQP2 wyniosły odpowiednio 61,5 ng/ml i 30,9 ng/ml w badaniuAKI i nie-AKIgrupy (p < {{0}}.001). Aby skompensować różnice w rozcieńczeniu moczu, wartości UAQP2 w moczu dostosowano zgodnie z UCr. Mediana poziomów UAQP2/Cr w grupach z AKI i bez AKI wynosiła odpowiednio 1,09 fmol/mg i 0,35 fmol/mg (p < 0,001; Tabela 1). Ponadto poziomy zarówno BNP, jak i UAQP2 w surowicy wzrastały wraz z ciężkością AKI (ryc. 1).

JAK DŁUGO DZIAŁA CISTANCHE U PACJENTÓW Z CHOROBAMI NEREK?

Tabela 1. Wyjściowa charakterystyka pacjentów przyjętych z powodu niewydolności serca z lub bez AKI.

AKI,ostre uszkodzenie nerek; BNP,mózgowy peptyd natriuretyczny; Hb,hemoglobina; LVEF, frakcja wyrzutowa lewej komory; MAP, średnie ciśnienie tętnicze; UAQP2, wydalanie akwaporyny 2 z moczem; UCr,kreatynina w moczu; WBC, liczba białych krwinek. Dane ciągłe przedstawiono jako średnią ± odchylenie standardowe lub medianę (25., 75. percentyl).

Rycina 1. Poziomy BNP w surowicy (a) i AQP2 w moczu (b) w różnych stadiach KDIGO. Skróty: AQP2, akwaporyna 2; BNP, mózgowy peptyd natriuretyczny; KDIGO, Choroba nerek: poprawa wyników globalnych. Skróty: BNP, mózgowy peptyd natriuretyczny; UAQP2, wydalanie akwaporyny 2 z moczem; UCr, kreatynina w moczu. Rycina 1. Poziomy BNP w surowicy (a) i AQP2 w moczu (b) w różnych stadiach KDIGO. Skróty: AQP2, akwaporyna 2; BNP, mózgowy peptyd natriuretyczny; KDIGO, Choroba nerek: poprawa wyników globalnych. Skróty: BNP, mózgowy peptyd natriuretyczny; UAQP2, wydalanie akwaporyny 2 z moczem; UCr, kreatynina w moczu.

Około połowa pacjentów z AKI miała AKI w stadium 2 lub 3 (Tabela 2). Ostatecznie siedmiu (11,1%) pacjentów z AKI poddano hemodializie. Łącznie u 24 pacjentów wystąpił złożony wynik AKI i śmiertelność wewnątrzszpitalna. Pacjenci w grupie AKI mieli istotnie dłuższy pobyt w szpitalu. U pacjentów wykazano również wyższą śmiertelność wewnątrzszpitalną, większą liczbę ponownych hospitalizacji w ciągu 180 dni i większą liczbę ponownych hospitalizacji w ciągu 365 dni w porównaniu z ich odpowiednikami bez AKI, chociaż różnica była nieistotna (Tabela 2).

Tabela 2. Wyniki hospitalizacji i odsetek ponownych hospitalizacji pacjentów przyjętych z powodu niewydolności serca z AKI lub bez niej.

3.2. Stowarzyszenie BNP w surowicy, UAQP2 i ryzyko AKI

Gdy nie uwzględniono znanego ryzyka AKI, wyższe poziomy BNP, UAQP2 i znormalizowanego UAQP2 w surowicy były istotnie powiązane ze zwiększonym ryzykiem AKI (Model 1 w Tabeli 3). Te biomarkery pozostały istotnie powiązane z ryzykiem AKI pomimo dalszych korekt dla wszystkich współzmiennych (Model 5 w Tabeli 3). Natomiast związek między tymi trzema biomarkerami a ryzykiem wystąpienia złożonego wyniku (stadium 3 AKI i śmiertelność wewnątrzszpitalna) nie był istotny po uwzględnieniu współzmiennych.

Tabela 3. Związek BNP, UAQP2 i UAQP2/Cr z ryzykiem AKI oraz połączenie stopnia 3. AKI i śmiertelności wewnątrzszpitalnej

Tabela 4. Rozróżnienie AKI od wyniku AKI w stadium 3 i śmiertelności wewnątrzszpitalnej: analiza krzywej charakterystycznej działania odbiornika biomarkerów niewydolności serca i dysfunkcji nerek.

3.4. 180-Współczynniki przeżycia dziennego podgrup z wysokim i niskim poziomem biomarkerów

The optimal cutoffs of UAQP2 and normalized UAQP2 were >35.3 ng/mL and >odpowiednio 0,83 fmol/mg (Tabela 4). Jednakże niezależnie od tego, czy UAQP2 zostało znormalizowane, czy nie, nie zaobserwowano istotnej różnicy we wskaźnikach 180-przeżywalności dnia w podgrupach z wysokim i niskim poziomem przeżycia (Rysunek 3).

Rycina 3. Skumulowane wskaźniki śmiertelności podczas 180-dniowej obserwacji pacjentów, ze stratyfikacją optymalnego punktu odcięcia UAQP2 (a) i UAQP2/UCr (b). Skróty: UAQP2, wydalanie akwaporyny 2 z moczem; UCr, kreatynina w moczu.

4. Dyskusja

Według naszej wiedzy jest to pierwsze badanie oceniające poziomy UAQP2 w AKI wśród pacjentów z CCU i ADHF. Niezależnie od tego, czy zostały znormalizowane przez UCr, poziomy UAQP2 były znacząco wyższe u osób z AKI niż u osób bez. Ponadto poziomy UAQP2 wzrosły wraz z etapem AKI. Nawet po dostosowaniu wieku, płci, cukrzycy, nadciśnienia, średniego ciśnienia tętniczego, LVEF i wyjściowego poziomu kreatyniny, poziom UAQP2 był powiązany z ryzykiem AKI. UAQP2 wykazał również sprawiedliwie rozróżniającą AKI i złożony wynik AKI w stadium 3 i śmiertelność wewnątrzszpitalną. Nasze odkrycia potwierdzają potencjał diagnostyczny UAQP2 w AKI u osób z ADHF.

Aktywacja neurohormonalna odgrywa kluczową rolę w zespole sercowo-nerkowym. W miarę zaostrzania się niewydolności serca następuje obniżenie ciśnienia krwi i pogorszenie perfuzji nerek, co powoduje aktywację odpowiednio baroreceptorów i układu renina-angiotensyna-aldosteron [34]. Aktywacja neurohormonalna dodatkowo pogarsza już upośledzoną czynność serca, co z kolei prowadzi do dalszego pogorszenia funkcji narządów docelowych, tworząc błędne koło [35]. Spośród złożonych szlaków aktywacji neurohormonalnej AVP odgrywa ważną rolę w niewydolności serca [36]. U pacjentów z niewydolnością serca zmniejszenie efektywnej objętości krwi krążącej paradoksalnie powoduje jej zwiększenie [37,38]. W nerkach AVP wiąże się z receptorem V2, co prowadzi do zwiększonej produkcji cyklicznego monofosforanu adenozyny, co dalej powoduje fosforylację AQP2 poprzez kinazę białkową A i transportuje AQP2 do błony wierzchołkowej głównych komórek [39,40]. Zatrzymanie wody za pośrednictwem AVP i hiponatremia rozcieńczająca są powszechne u pacjentów z niewydolnością serca i po operacjach kardiochirurgicznych [41,42]. Warto zauważyć, że poziom UAQP2 jest ściśle powiązany z poziomem AQP2 w nerkach [23,24]. Nasze odkrycia są zgodne z aktualnymi teoriami dotyczącymi patofizjologicznej roli AVP w zespole sercowo-nerkowym i potwierdzają wartość diagnostyczną UAQP2 w wykrywaniu AKI u pacjentów z ADHF.

AKI występuje często u osób z ADHF, a tradycyjna diagnostyka AKI metodą kreatyniny jest ograniczona ze względu na 24–72-godzinne opóźnienie od początku do podwyższenia [13]. Poprzednie badania również potwierdziły zastosowanie biomarkerów w celu poprawy diagnostyki i rokowania AKI w populacji krytycznie chorych [43,44]. Lekarze mogą zastosować środki nefroprotekcyjne, aby poprawić wyniki leczenia pacjentów, jeśli AKI zostanie wcześnie rozpoznana [6]. Chociaż niektórzy eksperci wyrazili wątpliwości dotyczące stosowania biomarkerów do wykrywania AKI u pacjentów z ADHF ze względu na ich niespójność, obecne ustalenia dotyczące podwyższenia UAQP2 w AKI wśród pacjentów z niewydolnością serca są obiecujące ze względu na ich potencjalną rolę terapeutyczną. Obecnie na rynku dostępne są antagoniści receptora V2, tacy jak tolwaptan, i stosuje się ich u pacjentów z różnymi schorzeniami, od niewydolności serca opornej na leczenie po konwencjonalne leki moczopędne [45]. Niedawne badanie Imamury i wsp. zaproponowali wykorzystanie UAQP2 do przewidywania reakcji na tolwaptan u pacjentów z niewyrównaną niewydolnością serca [46]. We względnie zachowanym przewodzie zbiorczym AVP w osoczu stymuluje fosforylację i transport AQP2 do błony wierzchołkowej głównych komórek, a UAQP2 można wykorzystać jako funkcjonalny biomarker przewodu zbiorczego [46]. Z kolei UAQP2 jest prawie niewykrywalny u pacjentów niereagujących na leczenie tolwaptanem, takich jak pacjenci z zaawansowaną przewlekłą chorobą nerek lub nefropatią cukrzycową, prawdopodobnie z powodu pogorszenia funkcji przewodu zbiorczego [46–49]. Co więcej, w niedawnym badaniu zaproponowano również zmiany w UAQP2, które można wykorzystać do przewidywania odpowiedzi na tolwaptan u pacjentów z autosomalną dominującą wielotorbielowatością nerek [50]. Nasze odkrycie podwyższonych poziomów UAQP2 u pacjentów z AKI i ADHF może pomóc w zidentyfikowaniu możliwego kandydata na pacjentów reagujących na terapię tolwaptanem. Ponadto profil bezpieczeństwa tolwaptanu był korzystny, a u pacjentów występowały jedynie niewielkie skutki uboczne, takie jak pragnienie i suchość w ustach [51]. Konieczne są dalsze badania, aby ocenić zastosowanie terapii tolwaptanem pod kontrolą UAQP2-u pacjentów z ADHF i AKI.

Podwyższenie poziomu UAQP2 w AKI wywołanej ADHF może nie być uniwersalne we wszystkich scenariuszach AKI. Zmniejszenie poziomów egzosomalnego UAQP2 mierzono w kilku zwierzęcych modelach AKI, w tym w uszkodzeniu nerek wywołanym I/R, lipopolisacharydem (LPS), wywołanym cisplatyną i gentamycyną [30–32,39,52]. Asvapromtada i in. zgłosili znacząco obniżony poziom egzosomu UAQP2 podczas ciężkiego AKI wywołanego przez I/R. Ruch wierzchołkowy AQP2 w komórce głównej również zmniejsza się w przypadku uszkodzenia nerek wywołanego I/R. Ponadto u jednostronnych szczurów I/R AKI odnotowano zmniejszoną osmolalność moczu i zwiększoną objętość moczu, co sugeruje poważne zaburzenia koncentracji moczu [30]. Dodatkowo w AKI indukowanej LPS ekspresja AQP2 jest również zmniejszona pomimo wyraźnego wzrostu poziomu AVP w surowicy [53]. Jednym z wyjaśnień takiej różnicy w poziomach UAQP2 może być różna patofizjologia AKI; AKI to zespół o zróżnicowanej etiologii, a różne modele AKI mają różne mechanizmy uszkodzenia nerek. Na przykład AVP odgrywa zasadniczą rolę w patofizjologii AKI związanej z ADHF, ale w znacznie mniejszym stopniu w przypadku innych typów AKI. W jednostronnej I/R AKI wzrost endoteliny-1 może hamować indukowaną AVP przepuszczalność wody przez receptory endoteliny typu B [30,54]. W przypadku AKI indukowanej LPS zaproponowano przyspieszoną degradację białka AQP2 [53]. Innym możliwym wyjaśnieniem może być inny moment pomiaru UAQP2 w stosunku do zdarzenia początkowego. Zmierzyliśmy UAQP2, gdy pacjenci zostali przyjęci do CCU, podczas gdy obniżone poziomy UAQP2 można zaobserwować w dniu 7 w obustronnym modelu szczurów I/R. Sekwencyjny pomiar UAQP2 u pacjentów z ADHF może dostarczyć więcej informacji. W przeciwieństwie do poprzednich badań, w których mierzono egzosomalny UAQP2, w tym badaniu przeanalizowaliśmy całkowity UAQP2. AQP2 występuje w moczu zarówno w postaci rozpuszczalnej, jak i związanej z błoną, a UAQP2 jest głównie zlokalizowany w egzosomie o małej gęstości [55]. UAQP2 w egzosomie jest zatem proporcjonalne do poziomów UAQP2 jako całości [20,55]. Podobnie jak w przypadku rozpuszczalnego UAQP2, poziom egzosomalnego UAQP2 jest skorelowany z poziomem AQP2 w nerkach [56]. W naszym badaniu zastosowano test ELISA do ilościowego określenia UAQP2, który z dobrą wydajnością mierzy zarówno egzosomalne, jak i rozpuszczalne formy UAQP2 [57]. Chociaż pomiar egzosomalnego UAQP2 może być dobrym kandydatem, optymalna metoda izolowania egzosomów jest nadal przedmiotem dyskusji [58]. Konieczne są dalsze badania.

Nasze badanie ma kilka ograniczeń. Po pierwsze, zmierzyliśmy UAQP2 tylko raz, aby przewidzieć AKI u pacjentów z ADHF. Sekwencyjny pomiar biomarkerów może lepiej odzwierciedlać uszkodzenie nerek i poprawiać zdolność predykcyjną. Ponadto w naszym badaniu nie były dostępne poziomy AVP w osoczu. Po drugie, zarówno role, jak i ekspresja UAQP2 w AKI z ADHF wymagają dodatkowych badań. Mechanizm wydzielania AQP2 z moczem jest nadal słabo poznany. Dalsze modelowanie zwierzęce może pomóc w ekstrapolacji dokładnego mechanizmu i zastosowań UAQP2 w ADHF z AKI. Po trzecie, w naszym badaniu nie oceniano egzosomów moczu ze względu na ograniczenia techniczne. Wreszcie, uzasadnione są dodatkowe prospektywne badania w celu zbadania zastosowania UAQP2 w AKI, biorąc pod uwagę małą wielkość próby i obserwacyjny projekt naszego badania.

5. Wnioski

Podsumowując, UAQP2 wykazuje akceptowalną moc dyskryminacyjną we wczesnym wykrywaniu AKI u pacjentów z ADHF, a także BNP w surowicy. Ponadto połączenie tych dwóch markerów może służyć jako nowy, nieinwazyjny biomarker umożliwiający różnicowanie AKI. Kombinacja miała najwyższy AUROC; zatem ma potencjał do wczesnej identyfikacji AKI. Konieczne są dalsze badania w celu oceny związku między stężeniem UAQP2 a reakcją na tolwaptan w AKI u pacjentów z ADHF.

Wkład autorów: Konceptualizacja, C.-HC i Y.-CC; metodologia, C.-HC i Y.-CC; oprogramowanie, M.-JC; walidacja, GK i C.-CL; analiza formalna, M.-JC, GK i C.-CL; dochodzenie, P.-CF i C.-HC; zasoby, M.-JC, C.-HC i Y.-CC; weryfikacja danych, M.-JC; pisanie-oryginalne przygotowanie projektu, M.-JC; pisanie-recenzja i redakcja, M.-JC i C.-HC; wizualizacja, C.-HC; nadzór, C.-HC; administracja projektami, C.-HC; pozyskanie finansowania, C.-HC i M.-JC Wszyscy autorzy przeczytali i zgodzili się z opublikowaną wersją manuskryptu.

Finansowanie: Badanie to zostało wsparte grantami Ministerstwa Nauki i Technologii oraz Programu badawczego szpitala Chang Gung Memorial Hospital (NSC 103-2314-B-182A-040, 103-2314-B{ {4}}A-018- MY3, CORPG3J0591 i CORPG5H0081).

Oświadczenie Instytucjonalnej Komisji Rewizyjnej: Badanie zostało przeprowadzone zgodnie z wytycznymi Deklaracji Helsińskiej i zatwierdzone przez Instytucjonalną Komisję Rewizyjną Szpitala Pamięci Chang Gung. (nr 201401993B0, zatwierdzony 6 lutego 2017 r.).

Oświadczenie o świadomej zgodzie: Świadomą zgodę uzyskano od wszystkich uczestników badania.

Oświadczenie o dostępności danych: Dane przedstawione w tym badaniu są dostępne na żądanie u odpowiedniego autora. Dane nie są publicznie dostępne ze względu na ograniczenia dotyczące prywatności/etyki.

Podziękowania: Autorzy dziękują Alfredowi Hsing-Fen Linowi i Benowi Yu-Lin Chou za pomoc w analizie statystycznej.

Konflikt interesów: Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów.

Bibliografia

1. Ronco, C.; Haapio, M.; Dom, AA; Anavekar, N.; Bellomo, R. Zespół sercowo-nerkowy. J. Am. Kol. Kardiol. 2008, 52, 1527–1539. [CrossRef] [PubMed]

2. Bagshaw, SM; Cruz, DN Epidemiologia zespołów sercowo-nerkowych. Wkład. Nefrol. 2010, 165, 68–82. [CrossRef] [PubMed]

3. Heywood, JT; Fonarow, GC; Costanzo, Missouri; Mathur, VS; Wigneswaran, JR; Wynne, J.; Komisja, śledczy ASA. Wysoka częstość występowania dysfunkcji nerek i jej wpływ na wynik leczenia u 118 465 pacjentów hospitalizowanych z powodu ostrej niewyrównanej niewydolności serca: raport z bazy danych ADHERE. J. Kard. Ponieść porażkę. 2007, 13, 422–430. [CrossRef] [PubMed]

4. Doshi, R.; Dhawan, T.; Rendon, C.; Rodriguez, MA; Al-Khafaji, JF; Taha, M.; Wygraj, TT; Gullapalli, N. Częstość występowania i konsekwencje ostrego uszkodzenia nerek u pacjentów hospitalizowanych z ostrą niewyrównaną niewydolnością serca. Stażysta. Pojawienie się. Med. 2020, 15, 421–428. [CrossRef] [PubMed]

5. Ostermann, M.; Zarbock, A.; Goldstein, S.; Kashani, K.; Macedo, E.; Murugan, R.; Bell, M.; Forni, L.; Guzzi, L.; Joannidis, M.; i in. Zalecenia dotyczące biomarkerów ostrego uszkodzenia nerek z konferencji konsensusowej w sprawie inicjatywy na rzecz jakości ostrej choroby: oświadczenie konsensusu. JAMA Netw. Otwarte 2020, 3, e2019209. [Odniesienie krzyżowe]

6. Mehta, RL; McDonalda, B.; Gabbai, F.; Pahl, M.; Farkas, A.; Pascual, Massachusetts; Zhuang, S.; Kaplan, RM; Chertow, GM Konsultacja nefrologiczna w ostrej niewydolności nerek: czy czas ma znaczenie? Jestem. J. Med. 2002, 113, 456–461. [Odniesienie krzyżowe]

7. Guerchicoff, A.; Kamień, GW; Mehran, R.; Xu, K.; Nichols, D.; Claessen, BE; Guagliumi, G.; Witzenbichler, B.; Henriques, JP; Dangas, GD Analiza biomarkerów ryzyka ostrego uszkodzenia nerek po pierwotnej angioplastyce w ostrym zawale mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST: Wyniki badania HORIZONS-AMI. Cewnik. Kardiowasc. Wywiad 2015, 85, 335–342. [Odniesienie krzyżowe]

8. Wentylator, komputer; Chang, CH; Chen, YC Biomarkery ostrego zespołu sercowo-nerkowego. Nefrologia 2018, 23 (Suppl. S4), 68–71. [Odniesienie krzyżowe]

9. Maisel, AS; Mueller, C.; Fitzgerald, R.; Brikhan, R.; Hiestand, BC; Iqbal, N.; Clopton, P.; van Veldhuisen, DJ Prognostyczna użyteczność lipokaliny związanej z żelatynazą neutrofilów w osoczu u pacjentów z ostrą niewydolnością serca: ocena NGAL wraz z peptydem natriuretycznym typu B w badaniu dotyczącym ostrej zdekompensowanej niewydolności serca (GALLANT). EUR. J. Niewydolność serca. 2011, 13, 846–851. [Odniesienie krzyżowe]

10. Yang, CH; Chang, CH; Chen, TH; Wentylator, komputer; Chang, SW; Chen, CC; Chu, Ph; Chen, YouTube; Yang, HY; Yang, CW; i in. Połączenie biomarkerów moczu poprawia wczesne wykrywanie ostrego uszkodzenia nerek u pacjentów z niewydolnością serca. Okr. J. 2016, 80, 1017–1023. [Odniesienie krzyżowe]