TMA związane z ciążą u 13-letniej pacjentki skutecznie leczonej ekulizumabem: opis przypadku
Jul 04, 2024
Kurs Szpitala Pediatrycznego
W chwili przybycia pacjent miał nadciśnienie tętnicze i niewydolność oddechową wymagającą BiPAP. Z powodu przeciążenia płynami rozpoczęto dla niej akwaferezęciągła ultrafiltracja. W ciągu następnych 48 godzin usunięto siedem litrów objętości (ryc. uzupełniająca 1), co spowodowało poprawę jejciśnienie krwi. Po ustabilizowaniu się przeszła abiopsja nerkiw 10. dniu po porodzie, co ujawniłomikroangiopatia zakrzepowa(TMA), patrz ryc. 1. Histologia wykazała skrzepliny i krwotoki tętnicze w kłębuszkach, niektóre z całkowitą martwicą, a w małych tętnicachmartwica włóknikowai obrzęk śródbłonka, bez zauważalnego uszkodzeniakanaliki nerkowelub śródmiąższowe. Dodatkowe badania wykazały prawidłową aktywność ADAMTS13 (67%) i prawidłową ocenę dopełniacza, w tym sC5B9 (237 ng/ml; norma<244ng/mL), C3 (115mg/dL; normal 71–150mg/ dL), C4 (30.2mg/dL; normal 15.7–47.0mg/dL), and CH50 (272units; normal 101–300units) values, normal factor H and I levels, and absence of Factor H autoanti bodies. Hemolysis labs showed elevated LDH at 1751U/L and low haptoglobin at <8mg/dL (See Fig. 2). Shiga toxin testing was not performed due tobrak biegunki.
NOWE ZIOŁA DLAPRZEWLEKŁA CHOROBA NEREK
Enzymy wątrobowe były uspokajające, normalna ALT na poziomie 14 jednostek/l. Pacjentkę rozpoczęto blokadę dopełniacza ekulizumabem natychmiast po wynikach biopsji (11 dzień po porodzie) po otrzymaniu szczepienia przeciwko meningokokom (patrz dodatkowa ryc. 2). Rozpoczęto profilaktykę penicyliną i kontynuowano ją przez cały czas leczenia ekulizumabem.
Ze względu na poprawę stanu objętości, stanu oddechowego i parametrów hematologicznych szybko przeszła z ciągłej terapii nerkozastępczej na iHD (patrz ryc. Uzupełniająca 1). Wkrótce po rozpoczęciu leczenia ekulizumabem hemoliza uległa poprawie (patrz ryc. 2). Ostatecznie ustalono, że jej szacunkowa sucha masa wynosiła 62,5 kg (patrz
Ryc. 1 A H&E, powiększenie 400x. Obecne są trzy kłębuszki, z których jeden (strzałka) wykazuje całkowite uszkodzenie martwicze, a inne wykazują zakrzepy i krwotok tętniczy. B H&E, powiększenie 400x. Małe tętnice wykazują martwicę włóknikowatą i obrzęk śródbłonka. C Trichrome, powiększenie 400x – Trichrome uwypukla niektóre skrzepliny fibryny w pętlach naczyń włosowatych kłębuszków. Mikroskopia elektronowa pokazuje zwężenie światła naczyń włosowatych kłębuszków wraz z uniesieniem pulchnego, reaktywnego śródbłonka z dala od błony podstawnej i materiału amorficznego pomiędzy śródbłonkiem a BM
Dodatkowa ryc. 1). Otrzymała ekulizumab w dawce 900 mg co 72 godziny w czterech dawkach. Skuteczność ekulizumabu oceniano poprzez ocenę laboratoryjną CH50 (cel<14U), ecuomalizumab drug levels (goal >99 mcg/ml), sC5b9 (ng/ml), a także markery hemolizy (w tym hemoglobina i LDH, ryc. 2). Po wypisaniu ze szpitala zmieniono ją na podtrzymującą dawkę ekulizumabu wynoszącą 1200 mg co tydzień. Była poddawana dializie 3 dni w tygodniu i zaczęła produkować mocz.
Kontrola pacjenta
Funkcja nereka wydalanie moczu w dalszym ciągu poprawiało się w warunkach ambulatoryjnych. Poziomy CH50 i poziomy ekulizumabu pozostały terapeutyczne (ekulizumab 277 mcg/ml, CH50 12U, ryc. uzupełniająca 2). Częstotliwość dawkowania ekulizumabu można było zmieniać, początkowo co 2 tygodnie, a następnie co 4 tygodnie po 6 miesiącach od wystąpienia choroby, przy zachowaniu stabilności w laboratoriach hemolizy (patrz ryc. 2). Po 6 tygodniach od zgłoszenia pacjentka wytwarzała 2 l moczu dziennie i przerwano hemodializę. Jej Cr w surowicy ustabilizował się na poziomie 1,3–1,5 mg / dl (patrz ryc. Uzupełniająca 3) z szacunkowym współczynnikiem filtracji kłębuszkowej (GFR) wynoszącym 53 ml / min / 1,73 m2 i przerwano wszystkie suplementy / terapie w przypadku przewlekłej choroby nerek. Kontynuowała jedynie terapię przeciwnadciśnieniową, w tym inhibitor ACE z powodu uporczywego białkomoczu (którą włączono po rozpoczęciu stosowania przez pacjentkę długo działającego środka antykoncepcyjnego). Odstawiono jej ekulizumab po 12 miesiącach, kiedy to markery hemolizy (LDH, haptoglobina) były w normie, płytki krwi były stabilne i hemoglobina (patrz ryc. 2). Panel badań genetycznych dopełniacza składający się z 10 genów związanych z aHUS (C3, CFB, CFH, CFHR1, CFHR3, CFHR5, CFI, DGKE, MCP, THBD) nie wykazał żadnych wariantów o znaczeniu klinicznym.
Dyskusja i wnioski
The diagnosis of pregnancy-associated TMA can be difficult, as preeclampsia, HELLP syndrome and pregnancy-associated HUS have overlapping features. However, these diagnoses are a spectrum of TMA. Pregnancy-related acute kidney injury (PR-AKI) has seen a rising incidence in the United States in the past decade, from 2.3 to 4.5 per 10,000 deliveries, with hypertensive disorders of pregnancy, such as preeclampsia, being a common cause of PR-AKI [1–3]. The incidence of pregnancy-associated TMA is rare, estimated at 1 in 25,000 pregnancies. Pregnancy-associated TMA is defined by the occurrence of fibrin and/ or platelet thrombi in the microvasculature, leading to mechanical hemolysis and thrombocytopenia during pregnancy or postpartum, not resolved by delivery. The only treatment for pre-eclampsia and HELLP syndrome is delivery, with resolution of the associated pre-eclampsia and HELLP syndrome symptoms typically seen within 72 hours of delivery [4–6]. Pregnancy-associated HUS in pregnancy is associated with dysregulation of the alternative complement pathway and is often a diagnosis of exclusion [4, 5]. Pregnancy-associated HUS primarily occurs postpartum in three-fourths of cases, and the combination of LDH>600 U/L przy Cr > 1,9 mg/dL wiąże się z różnicowaniem HUS związanego z ciążą od HELLP w okresie poporodowym [4–7]. Nasza pacjentka pasuje do tego opisu, z początkiem poporodowym, podwyższonym poziomem LDH i Cr, a także patologiczną prezentacją skrzeplin fibrynowych i płytek krwi w naczyniach mikronaczyniowych. Utrzymująca się hemoliza z postępującą niewydolnością nerek i nadciśnieniem tętniczym (utrzymująca się powyżej 72 godzin po porodzie) oraz wykluczenie TTP również przemawiają za rozpoznaniem.
TMA występuje rzadko u pacjentek z nadciśnieniem złośliwym spowodowanym chorobami innymi niż HUS związany z ciążą, co sprawia, że nadciśnienie złośliwe jest mało prawdopodobną przyczyną choroby pacjentki [8].
Czynnikami ryzyka P-HUS są: rozregulowanie układu dopełniacza, stan przedrzucawkowy, krwotok poporodowy, odklejenie łożyska, nieródność oraz występowanie atypowego HUS u osobniczego lub rodzinnego [1]. U dużej części pacjentek z HUS związanym z ciążą może wystąpić ciężka AKI wymagająca dializy; długoterminowe powikłania mogą obejmować przewlekłą chorobę nerek lub niewydolność nerek, które należy leczyć za pomocą przewlekłej dializy i/lub ewentualnego przeszczepu nerki [1, 2, 5, 6]. Historycznie rzecz biorąc, leczenie HUS związanego z ciążą obejmowało wymianę osocza, a odsetek odpowiedzi wynosił około 50% [5]. W dobie blokady dopełniacza lekami takimi jak ekulizumab wyniki znacznie się poprawiły [9]. Nie przeprowadzono żadnych kontrolowanych badań klinicznych; szacuje się jednak, że u prawie 90% pacjentów osiąga się remisję hematologiczną i nerkową. Długoterminowe wyniki i czas leczenia pozostają niejasne, a powtórna ciąża wymagałaby wielodyscyplinarnej oceny, ponieważ wiązałaby się z wysokim ryzykiem zarówno dla matki, jak i dziecka [5]. W niedawnym badaniu Rondeau i wsp. [10] oceniano 44 ciąże u 41 pacjentek z wcześniejszym rozpoznaniem aHUS, z czego 24 ciąże otrzymywały ekulizumab. Każda z czterech pacjentek zgłosiła 1 zdarzenie TMA w czasie ciąży, a tylko 1 otrzymała ekulizumab przed zdarzeniem TMA. Kolejni pacjentki otrzymywały ekulizumab, a dwie z nich urodziły zdrowe dzieci.
Skróty TMA: Mikroangiopatia zakrzepowa;PChN: Przewlekła choroba nerek; AKI: Ostre uszkodzenie nerek; PR-AKI: Ostre uszkodzenie nerek związane z ciążą; CR: Kreatynina; HELLP: Hemoliza, podwyższona aktywność enzymów wątrobowych, niska liczba płytek krwi; iHD: przerywana hemodializa; GFR: współczynnik filtracji kłębuszkowej; HUS: zespół hemolityczno-mocznicowy; MICU: Oddział Intensywnej Terapii Medycznej.
Informacje dodatkowe
Wersja internetowa zawiera materiały uzupełniające dostępne na stronie https://doi. org/10.1186/s12882-022-02766-y. Plik dodatkowy 1: Rysunek uzupełniający 1. Waga nad przyjęciem. Zielone strzałki przedstawiają inicjację HD, każda kropka oznacza masę ciała po leczeniu. Czerwona linia przedstawia czas akwaferezy. Fioletowa linia przedstawia czas na CRRT. Po przejściu CRRT z powrotem na HD, ostatnie leczenie HD pacjenta zaznaczono pomarańczową strzałką. Plik dodatkowy 2: Dodatkowy rysunek 2. Niebieskie punkty przedstawiają poziomy ekulizumabu u pacjenta w całym przebiegu choroby. Przerywana niebieska linia oznacza docelowy poziom ekulizumabu (99 mcg/ml). Zielone punkty reprezentują poziom CH50 u pacjenta w całym przebiegu choroby, a przerywana zielona linia przedstawia cel, jakim jest supresja CH50 (12 U). Czerwone/niebieskie punkty przedstawiają poziomy sC5b9 pacjenta w trakcie cyklu, a czerwona przerywana linia przedstawia poziom docelowy (244 ng/ml). Czarna strzałka przedstawia pierwszą i ostatnią dawkę ekulizumabu. Plik dodatkowy 3: Rysunek uzupełniający 3. Kreatynina w surowicy w przebiegu klinicznym. Zielona strzałka oznacza początek HD i końcowe leczenie. Podziękowania Autorzy pragną podziękować Katherine VandenHeuval, MD za pomoc w uzyskaniu obrazów biopsji nerki. Wkład autorów EC, DC, VT i EE wniósł wkład w koncepcję i projekt badania. Przygotowanie materiału, gromadzenie danych i analizę przeprowadziła Komisja Europejska. Pierwsza wersja manuskryptu została napisana przez EC i DC, VT i EE skomentowały poprzednie wersje manuskryptu. EC, DC, VT i EE przeczytały i zatwierdziły ostateczną wersję manuskryptu. Finansowanie nie dotyczy. Dostępność danych i materiałów Nie dotyczy.
