Właściwości ochronne GLP-1 i powiązanych hormonów peptydowych w zaburzeniach neurodegeneracyjnych, część 1

Cukrzycę typu 2 i związaną z nią desensytyzację sygnalizacji insulinowej uznano za czynnik ryzyka postępujących chorób neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera, choroba Parkinsona i inne.

Cukrzyca jest chorobą przewlekłą, która ma niekorzystny wpływ na nasze zdrowie fizyczne. Wiele osób nie wie jednak, że cukrzyca może wpływać także na naszą pamięć. Według badań osoby chore na cukrzycę często doświadczają objawów utraty pamięci.

Nie oznacza to jednak, że cukrzyca jest przyczyną utraty pamięci. Wręcz przeciwnie, jeśli na czas podejmiemy odpowiednią profilaktykę, cukrzyca nie stanie się przeszkodą ograniczającą pamięć. Na przykład utrzymanie dobrego poziomu cukru we krwi może pomóc spowolnić tempo utraty pamięci. Jednocześnie możemy chronić funkcjonowanie naszego mózgu, ćwicząc oraz utrzymując zdrowy tryb życia i nawyki żywieniowe.

Warto pamiętać, że nawet jeśli zdiagnozowano u nas cukrzycę, nie wolno nam tracić wiary i odwagi w życiu. Nadal możemy wprowadzać zmiany, aby zachować zdrowe ciała i mózgi. Dlatego uporajmy się z cukrzycą z pozytywnym nastawieniem, przejmijmy kontrolę nad swoim zdrowiem i kontynuujmy zdrowe, szczęśliwe i satysfakcjonujące życie. Widać, że musimy poprawić naszą pamięć, a Cistanche może znacznie poprawić pamięć, ponieważ Cistanche to tradycyjna medycyna chińska o wielu unikalnych efektach, z których jednym jest poprawa pamięci. Skuteczność Cistanche wynika z różnych zawartych w nim składników aktywnych, w tym kwasu garbnikowego, polisacharydów, glikozydów flawonoidowych itp., które mogą na wiele sposobów promować zdrowie mózgu.

Kliknij Poznaj suplementy poprawiające pamięć

Peptyd glukagonopodobny 1 (GLP-1) to hormon o właściwościach podobnych do czynnika wzrostu i właściwościach neuroprotekcyjnych. Przeprowadzono kilka badań klinicznych, testując agonistów receptora GLP-1 hospitalizowanych u pacjentów z chorobą Alzheimera, chorobą Parkinsona lub zaburzenia pamięci wywołane cukrzycą.

Badania wykazały wyraźną poprawę w przypadku pacjentów z chorobą Alzheimera, Parkinsona i cukrzycą. Zależny od glukozy polipeptyd insulinotropowy/peptyd hamujący działanie żołądka (GIP) jest „siostrzanym” hormonem inkretynowym GLP-1.

Analogi GIP wykazały działanie neuroprotekcyjne w zwierzęcych modelach chorób i mogą poprawiać działanie GLP-1. Opracowano nowatorskich, podwójnych agonistów receptora GLP-1/GIP, którzy mogą przedostawać się do mózgu ze zwiększoną szybkością.

Lepsze działanie neuroprotekcyjne tych leków sugeruje, że są one lepsze od pojedynczych agonistów receptora GLP-1 i mogą zapewniać opiekę modyfikującą przebieg choroby u pacjentów z chorobą Alzheimera i chorobą Parkinsona.

POWIĄZANE ARTYKUŁY: Ten artykuł jest częścią wydania tematycznego dotyczącego ligandów receptora GLP1 (75. rocznica BJP).

SŁOWA KLUCZOWE

Choroba Alzheimera, mózg, epilepsja, inkretyny, stany zapalne, choroba Parkinsona, udar.

1|WSTĘP

Cukrzyca typu 2 jest jednym z czynników ryzyka chorób neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera i choroba Parkinsona.

Liczne badania kohortowe pacjentów wykazały, że osoby chore na cukrzycę typu 2 są obarczone znacznie większym ryzykiem rozwoju choroby Alzheimera (Akimoto i in., 2020; An i in., 2018; Kellar i Craft, 2020; Liu, Hu i in. , 2015) czy chorobę Parkinsona (Athauda i Foltynie, 2016; Huet al., 2007; Kuan i in., 2017; Rhee i in., 2020; Sergi i in., 2019; Svenningsson i in., 2016) później w życie.

Jednym z czynników stojących za tą obserwacją zostało zidentyfikowanie upośledzonej sygnalizacji insuliny w mózgach osób chorych na chorobę Alzheimera lub Parkinsona (Athauda i Foltynie, 2016; Cheong i in., 2020; Craft, 2005; Freiherr i in., 2013; Hölscher, 2011; Moroo i in., 1994; Steen i in., 2005;

Już w latach 70. Hoyer i współpracownicy opisali upośledzony metabolizm glukozy i obrót energetyczny jako kluczową cechę choroby Alzheimera, jednak zostało to zignorowane, ponieważ odkrycie nie pasowało do hipotezy amyloidu, która do niedawna dominowała w badaniach nad chorobą Alzheimera (Hoyer, 1998, 2004; Hoyer i in., 1988).

Co ważne, zaburzenia sygnalizacji insuliny w mózgu opisano także u osób, które nie chorują na cukrzycę typu 2 (Craft, 2005; Steen i in., 2005; Talbot, 2014).

Ważnym czynnikiem desensytyzacji insuliny w tych przypadkach jest najprawdopodobniej przewlekła reakcja zapalna, która jest zawsze obecna w mózgach osób chorych na chorobę Alzheimera (Akiyama i in., 2000; Clark i Vissel, 2014), chorobę Parkinsona (Hirsch i Hunot, 2009; Tansey i Goldberg, 2010), udar (Endres i in., 2008), padaczka (Varvelet al., 2016), pląsawica Huntingtona (Ghasemi, Dargahi i in., 2013) i inne.

Podczas przewlekłej odpowiedzi zapalnej mikroglej będzie uwalniać cytokiny prozapalne, które regulują w dół sygnalizację czynnika wzrostu (Clark i in., 2012; Hölscher, 2020b; Santos i Ferreira, 2018).

W mózgu insulina działa jako czynnik wzrostu i ma kluczowe znaczenie dla metabolizmu energii, ekspresji genów, wzrostu komórek, naprawy komórek, aktywności synaptycznej, hamowania apoptozy i innych kluczowych procesów, które utrzymują neurony w zdrowiu i funkcjonalności (Frolich i in., 1999; Ghasemi, Haeri i in., 2013; Hölscher, 2014; Schubert i in., 2003; Talbot i in., 2012).

Łatwo zatem zrozumieć, dlaczego ciągłe upośledzenie sygnalizacji insuliny w mózgu zwiększa ryzyko rozwoju chorób neurodegeneracyjnych.

2|PODANIE DO NOSA INSULINY ŁAGODZE OBJAWY CHOROBY ALZHEIMERA

Aby przetestować hipotezę, że normalizacja sygnalizacji insuliny w mózgu ma korzystny wpływ na mózg w chorobie Alzheimera, Craft i współpracownicy przeprowadzili serię badań klinicznych, w których pacjentom podawano insulinę w postaci aerozolu do nosa (Kellar i Craft, 2020).

Powodem tego jest fakt, że nie jest możliwe podawanie insuliny.v. lub podskórnie (sc) u osób bez cukrzycy, co obniżyłoby obwodowe stężenie glukozy i spowodowałoby wstrząs hipoglikemiczny.

Aby tego uniknąć, insulinę podaje się w postaci aerozolu do nosa i przedostaje się do mózgu przez nabłonek nosa, w niewielkim stopniu docierając do krwiobiegu obwodowego (Freiherr i in., 2013).

Szereg badań pilotażowych konsekwentnie wykazało, że insulina lub długo działające analogi insuliny poprawiają pamięć, funkcje poznawcze i wychwyt glukozy w mózgu, co wykazano w obrazowaniu 18FDG-PET, zmniejszają biomarkery choroby Alzheimera w ośrodkowym układzie nerwowym i nie tylko (Freiherr i in., 2013; Hölscher, 2020a; Kellar & Craft, 2020).

Na przykład w 4-miesięcznym badaniu kontrolowanym placebo, w którym uczestniczyło 104 pacjentów z łagodną do umiarkowanej chorobą Alzheimera, leczenie donosowe 20 jm insuliny na dobę poprawiało pamięć, a obie dawki insuliny (20 i 40 jm) chroniły ogólne funkcje poznawcze oceniane za pomocą skali oceny choroby Alzheimera – podskali poznawczej (ADAS-Cog) i zdolności funkcjonalne oceniane za pomocą skali Alzheimer's Disease CooperativeStudy-Activities of Daily Living (ADCS-ADL).

Zmniejszenie wychwytu 18FDG-PET w skanach mózgu obserwowane u pacjentów leczonych placebo z biegiem czasu nie było widoczne u pacjentów leczonych lekiem. Dwa miesiące po zaprzestaniu leczenia lekami nadal utrzymywała się poprawa pamięci (Craft i in., 2012).

Analizy biochemiczne egzosomów pochodzących z mózgu wykazały, że u pacjentów leczonych insuliną w dawce 20 j.m. biomarkery insulinooporności (pS312-IRS-1, pY-IRS-1) uległy poprawie i wykazywały silną dodatnią korelację ze zmianami ADAS-Cog (Mustapic i in., 2019).

Wynik ten stanowi dowód na to, że przezwyciężenie insulinooporności w mózgu rzeczywiście zmniejsza postęp choroby Alzheimera i że jest to realny cel badań.

3|SYGNALIZACJA INSULINOWA JEST USZKODZONA W MÓZGACH CHOROBÓW PARKINSONSKICH

Cukrzycę typu 2 uznano również za czynnik ryzyka choroby Parkinsona. Zakrojona na szeroką skalę analiza kohortowa baz danych pacjentów wykazała, że ​​obecność cukrzycy zwiększa ryzyko choroby Parkinsona niezależnie od chorób współistniejących, takich jak choroby sercowo-naczyniowe, choroby naczyń mózgowych i przewlekłe choroby nerek (Rhee i in., 2020).

W metaanalizie dostępnych badań stwierdzono, że cukrzyca typu 2 może zwiększać progresję i prawdopodobieństwo wystąpienia upośledzenia motorycznego i poznawczego (Chohan i in., 2021) (patrz także Cheong i in., 2020; Sergiet in., 2019).

Analiza egzosomów pochodzących z mózgu wykazała upośledzenie sygnalizacji insuliny, a leczenie eksendyną-4poprawiło ten stan (Athauda i in., 2019).

Pomiary odczulania na insulinę w tkance mózgowej wykazały, że w prążkowiu mózgu chorych na chorobę Parkinsona sygnalizacja insuliny jest upośledzona (Talbot, 2021).

Co ważne, badanie pilotażowe oceniające wpływ insuliny podawanej donosowo u pacjentów z chorobą Parkinsona wykazało poprawę w zakresie ciężkości choroby Parkinsona mierzonej za pomocą zmodyfikowanej skali Hoehnanda Yahra i testów Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS)-Motor (Część III) (Novak i wsp., 2019).

4|CZY WSZYSTKIE LEKI SENSITTO IWEINSULINĄ SĄ NEUROPROTEKCYJNE?

Leczenie insuliną pacjentów z chorobą Alzheimera nie jest rozsądnym podejściem, ponieważ może nasilić odczulanie na insulinę i ostatecznie przyspieszyć postęp choroby Alzheimera.

Badanie kliniczne z zastosowaniem nosalisuliny wykazało pogorszenie postępu choroby w podgrupie, wskazując, że istnieje próg, po przekroczeniu którego insulina nie poprawia już postępu choroby (Claxton i in., 2015).

Ponadto badania kohort pacjentów przyjmujących różne leki stosowane w leczeniu cukrzycy typu 2 wykazały, że długotrwałe stosowanie insuliny zwiększa ryzyko rozwoju choroby Alzheimera (Bohlken i in., 2018). Efekt ten odzwierciedla obserwacje poczynione u pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych insuliną. Długotrwałe leczenie ostatecznie doprowadzi do odczulenia na insulinę (Dailey, 2007).

Na rynku dostępne są różne leki stosowane w leczeniu cukrzycy typu 2, które mogą poprawić wrażliwość na insulinę. Metformina to powszechnie przepisywany lek, który został przetestowany pod kątem jego potencjału zmniejszania ryzyka rozwoju choroby Alzheimera.

Wyniki badań przedklinicznych są zróżnicowane (Hölscher, 2020b), a badanie kliniczne II fazy, w którym testowano metforminę u pacjentów z chorobą Alzheimera, nie wykazało żadnej poprawy (Luchsinger i in., 2016).

Inną bardzo popularną i skuteczną klasą leków jest grupa agonistów receptora glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1), w ramach której obecnie na rynku dostępnych jest kilka różnych leków do leczenia cukrzycy typu 2 (Dhillon, 2018; Müller i in., 2019; Schmidt i in., 2014).

Aktywacja receptora GLP-1 może znieczulić sygnalizację insulinową (Campbell i Drucker, 2013; Hölscher, 2019; Long-Smithet al., 2013; Madsbad i in., 2011; Zhou i in., 2019).

Ponadto analogi GLP-1nie wpływają na poziom glukozy we krwi u osób z normoglikemią (Wadden i in., 2013), dlatego można je bezpiecznie podawać pacjentom bez cukrzycy, z przewlekłymi chorobami neurodegeneracyjnymi.

5|BIAŁKO GLUKAGONOpodobne 1

GLP-1 to hormon peptydowy zawierający 30–31 aminokwasów. Odgrywa ważną rolę w sygnalizacji fizjologicznej, kontrolując metabolizm komórkowy i wykorzystanie energii (Baggio i Drucker, 2007). Receptor GLP-1 sprzężony z białkiem G należy do rodziny receptorów klasy B.

Inne receptory glukagonu, receptor GLP-2 i zależny od glukozy polipeptyd insulinotropowy/receptor polipeptydu hamującego żołądek (GIP) należą do tej samej grupy.

Wiązanie agonisty z receptorem aktywuje cyklazę adenylową, zwiększa poziomy IP3 i aktywuje powiązane klasyczne ścieżki sygnalizacyjne drugiego przekaźnika czynnika wzrostu (patrz rysunek 1) (Baggio i Drucker, 2007; Doyle i Egan, 2007; Hölscher, 2020a). Receptor GLP-1 ulega ekspresji na neuronach i występuje w większości obszarów mózgu, co wskazuje, że GLP-1 odgrywa kluczową rolę sygnalizacyjną (Cork i in., 2015; Darsalia i in., 2012, 2013; Podczas i in., 2003; Graham i in., 2020; Lee i in., 2011; Merchenthaler i in., 1999; , 2011).

Receptor zwykle nie ulega ekspresji w komórkach glejowych na wysokim poziomie, ale gęstość receptorów wzrasta po wywołaniu odpowiedzi zapalnej w mózgu, co wskazuje, że odgrywa on rolę w kontrolowaniu stanu zapalnego (Chowen i in., 1999; Leeet in., 2011; Ohshima i in. in., 2015). GLP-1 ulega ekspresji w komórkach glejowych i ma właściwości przeciwzapalne.

GLP-1 jest uważana za cytokinę przeciwzapalną i zmniejsza uwalnianie cytokin prozapalnych (Iwai i in., 2006; Kappe i in., 2012).

U pacjentów z cukrzycą typu 2 mimetyk GLP-1 eksendyna-4 (eksenatyd) zmniejszał poziom reaktywnych form tlenu (ROS) i czynnika jądrowego κB(NF-κB) oraz ekspresję mRNA pro -cytokiny zapalne TNF- i IL-1ß w komórkach jednojądrzastych we krwi (Chaudhuri i in., 2012).

RYSUNEK 1 Indukowane przez GLP-1 i GIP szlaki sygnalizacji komórek drugiego przekaźnika, które kontrolują wykorzystanie energii, mitogenezę, mitofagię, ekspresję genów, autofagię, hamowanie apoptozy, modulację kanałów jonowych, wzrost i naprawę komórek oraz odpowiedź komórkową na utlenianie stres. Procesy te wpływają na funkcję neuronów i aktywność synaptyczną, a także na reakcję zapalną mikrogleju.

Na podstawie (Hölscher, 2018). Skróty: GLP-1R, receptor peptydu glukagonopodobnego 1; GIPR, zależny od glukozy polipeptyd insulinotropowy/receptor peptydu hamującego żołądek; PKA, kinaza białkowa A; PLC, fosfolipaza C; PI3K, kinaza fosfoinozytydu 3; PKB, kinaza białkowa B; AC, cyklaza adenylanowa; EPAC, białka wymienne aktywowane bezpośrednio przez cAMP; MAPK, kinaza białkowa aktywowana mitogenami; mTOR, ssaczy cel rapamycyny; ERK, kinaza regulowana sygnałem zewnątrzkomórkowym; CREB, białko wiążące cykliczny element odpowiedzi AMP; P90RSK, rybosomalna kinaza S6; PPAR, rodzina receptorów aktywowanych przez proliferatory peroksysomów; kinazy MEK1/2, MAPK lub ERK; PGC-1, koaktywator receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów 1-;c-Raf, szybko przyspieszony włókniakomięsak (Raf), protoonkogenna kinaza białkowa serynowo/treoninowa Mcl1, białko białaczki z komórek szpikowych-1; Casp-9, kaspaza 9; Casp-3, kaspaza 3; Bax, Bik, Bcl2-interakcja z zabójcą.

For more information:1950477648nn@gmail.com