Metylacja argininy białka: pojawiająca się modyfikacja odporności na raka i immunoterapii Część 2

3.2.3 PRMT i cykliczna syntaza GMP-AMP (cGAS) — stymulator szlaków genów interferonu (STING)

Szlak cGAS-STING jest najbardziej przekonującym szlakiem aktywacji we wrodzonej odporności guza (151). W komórkach nowotworowych czerniaka ablacja CARM1 wywołała pęknięcia dsDNA i aktywację cGASSTING, wraz ze zwiększoną ekspresją kilku ISG, w tym Irf7, Ifit1, Oasl1 i Tap1, oraz zwiększeniem podatności komórek nowotworowych na cytotoksyczne limfocyty T (79). MED12 i TDRD3 są cząsteczkami efektorowymi CARM1, które promowały ekspresję ISG, prawdopodobnie dlatego, że CARM1 katalizował metylację MED12 w R1899, która z kolei oddziaływała z TDRD3, aby ułatwić jego rekrutację. TDRD3 jest zwykle ściśle związany z topoizomerazą TOP3B, przy czym kompleks TDRD3-TOP3B jest rekrutowany do promotora przez znaczniki H3R17me2a katalizowane przez CARM1, aby ostatecznie promować ekspresję genów (79, 135, 152). Badanie dotyczące metylacji IFI16/IFI204 w czerniaku wykazało, że metylowana przez PRMT5 R12 w domenie PYRIN (interakcja białko-białko) IFI204 poprzez interakcję PRMT{32}}SHARPIN, która osłabiała wiązanie IFI204 z dsDNA, ograniczała stymulowaną dsDNA aktywację sygnalizację cGAS/STING i ograniczoną późniejszą produkcję IFN-b i chemokin przez szlak TBK{36}}IRF3 (19). Doniesiono, że kompleks PRMT{39}}MEP50 bezpośrednio oddziałuje z cGAS i katalizuje dimetylację R124 cGAS (153). Metylacja argininy cGAS upośledzała wiązanie cGAS-DNA osłabiając aktywację cGAS i hamując produkcję IFN typu I za pośrednictwem szlaku cGAS-STING, a ten zależny od aktywności enzymu proces został uratowany przez swoisty inhibitor PRMT5-, specyficzny dla EPZ015666 lub PRMT5 małe interferujące RNA (153) (ryc. 5). Poza dobrze ugruntowaną rolą jako ogólny czujnik cytozolowego DNA, jądrowy cGAS pełni niekanoniczną rolę w odpowiedzi na RNA poprzez rekrutację PRMT5. W szczególności cGAS zlokalizowany w jądrze ułatwił translokację jądrową PRMT5 i jego późniejszą rekrutację do wzmacniaczy Ifnb i Ifna4 w sposób zależny od cGAS. PRMT5 następnie katalizował symetryczną dimetylację H3R2me2s, aby ułatwić dostęp do IRF3, zwiększając w ten sposób produkcję IFN typu I (154).

PRMT mogą również regulować sygnalizację TBK{0}}IRF3 w dół poprzez bezpośrednie interakcje. PRMT1 był zaangażowany w fosforylację TBK1 i IRF3, dimeryzację IRF3 i translokację jądrową. PRMT1 katalizował metylację argininy TBK1 w pozycjach R54, R134 i R228, promując w ten sposób jej oligomeryzację i transautofosforylację. Metylacja argininy TBK1 zwiększyła aktywność kinazy, co skutkowało późniejszą produkcją IFN typu I, efektem niezależnym od ubikwitynacji TBK1 połączonej z K{12}} (155). Co więcej, PRMT6 regulował produkcję IFN-I poprzez hamowanie składania kompleksu TBK1-IRF3 zamiast aktywności TBK1. N-końcowa domena PRMT6 jest związana z IRF3, blokując interakcje TBK1 i IRF3, umożliwiając w ten sposób PRMT6 wiązanie i izolowanie IRF3 w sposób niezależny od jego aktywności metylotransferazy (154). Komórki z niedoborem PRMT6 wykazywały wzmocnione interakcje TBK{29}}IRF3, a następnie aktywację IRF3 i produkcję IFN typu I (156).

Dodatkowo, obniżone całkowite poziomy sDMA selektywnie zapobiegały produkcji IFN typu I i III poprzez zależną od kontekstu kontrolę transkrypcji IFNB1 i IFNL1 zależnej od stymulacji TCR lub PRR, która była wymagana do aktywacji kompleksu ISGF3 przez TBK1- pośredniczona fosforylacja czynników transkrypcyjnych AP-1, c-Jun i ATF2 (157). PRMT1 łagodził funkcję IFN poprzez interakcję z domeną IC łańcucha IFNAR1 receptora IFNa/b (158).

Kliknij produkt z efektami cistanche

For more information:1950477648nn@gmail.com

3.3 PRMT i wewnętrzne mechanizmy oporności guza

Coraz więcej dowodów klinicznych wskazuje na oporność na immunoterapię związaną z aktywacją określonych szlaków onkogennych (159). Onkogeny koordynują mikrośrodowiska odpornościowe, zmieniając naciek komórek odpornościowych i sekretom komórek nowotworowych, podczas gdy kilka szlaków sygnałowych jest zaangażowanych w oporność na ICI (6, 159). Biorąc pod uwagę ograniczenia przestrzenne, skupiamy się tylko na szlakach WNT / b-katenina, kinazach białkowych aktywowanych mitogenem (MAPK) oraz szlakach fosfatazy i homologu tensyny (PTEN) (ryc. 6).

3.3.1 PRMT regulują szlak Wnt/b-katenina

Blokowanie sygnalizacji Wnt/b-kateniny podniosło poziomy cytotoksyczności, w której pośredniczą limfocyty T, i zwiększyło naciek limfocytów T do guzów, prowadząc do całkowitej regresji w połączeniu z immunoterapią u większości myszy w badaniu na modelu mysim (160).

Zgodnie z badaniami nad nowotworami niezwiązanymi z zapaleniem komórek T, sygnalizacja Wnt / b-katenina doprowadziła do wykluczenia immunologicznego i komórek białaczkowych, PRMT5 aktywowała sygnalizację Wnt / b-katenina poprzez zwiększenie poziomów białka b-kateniny i rozczochranego homologu 3 (DVL3), co jest dodatni regulator b-kateniny znajdujący się powyżej. PRMT5 rekrutowano do promotora Dvl3 i pośredniczono w H3R2me2 w celu aktywacji transkrypcji Dvl3 (165). PRMT5 aktywował również sygnalizację Wnt / B-kateniny przez bezpośrednie epigenetyczne wyciszenie antagonistów szlaku, AXIN2, WIF1, DKK1 i DKK3. Markery metylacji H3R8me2a i H4R3me2a w promotorach Axin2, Wif1, Dkk1 i Dkk3, a następnie ograniczenia sygnalizacji Wnt / b-katenina, zostały zmniejszone w odpowiedzi na hamowanie PRMT5 (166). Podczas gdy metylacja Aksyny R378 za pośrednictwem PRMT{36}} zmniejszała ubikwitynację i zwiększała stabilność Aksyny, co powodowało degradację cytoplazmatycznej b-kateniny (167). Zatem rosnące dane sugerują, że metylacja argininy odgrywa istotną i wyrafinowaną rolę w regulacji szlaków sygnałowych Wnt / b-katenina.

3.3.2 PRMT regulują szlak MAPK

W kilku badaniach klinicznych wykazano, że inhibitory kinazy MAP/ERK (MEK) i v-raf mysiego wirusowego homologu onkogenu mięsaka B1 (BRAF) w połączeniu z terapią anty-PD1 zapewniały długotrwałą kontrolę nowotworu ze względu na względny wzrost IL {{5 }} i IL-10 oraz podatność guza na działanie cytotoksyczne limfocytów T (168-170).

Aktywacja szlaku MAPK była zwiększona w komórkach nowotworowych z nokautem PRMT5. PRMT5 skrócił czas trwania i amplitudę aktywności ERK, w której pośredniczy naskórkowy czynnik wzrostu (EGF), oraz obniżył poziomy fosforylacji p-Raf i p-ERK (171, 172). Monometylacja receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) R1175 przez kompleks PRMT{7}}MEP50 w raku piersi korzystnie kontrolowała jego trans-autofosforylację w Tyr 1173, co skutkowało rekrutacją endogennego SHP1 w celu osłabienia fosforylacji syna bez siedmiu (SOS) i aktywacja ERK (173). Konsekwentnie, PRMT5 metylował CRAF w R563, co zmniejszało stabilność CRAF i aktywność katalityczną, zmniejszając w ten sposób amplitudę sygnału wyjściowego ERK1/2 w sygnalizacji mięsaka szczura (RAS) (174). Jednak sprzeczne badania wykazały rolę PRMT5 w sygnalizacji MAPK, która została zainicjowana przez stopniową fosforylację RAS-RAF-MEK-ERK. PRMT5 promował ekspresję receptora czynnika wzrostu fibroblastów 3 (FGFR3), co z kolei inicjowało sygnalizację ERK1/2 i PI3K (175). PRMT5 katalizował H4R3me2 w regionach promotora w celu stłumienia transkrypcji mikroRNA (miR){33}} i bezpośrednio katalizował promotor FGFR3, który pozytywnie regulował aktywację ERK1/2 i AKT za pośrednictwem FGFR{35}} (176, 177). Z wyjątkiem PRMT5, CRAF był również metylowany w R100 przez PRMT6, co zmieniało potencjał wiązania CRAF-RAS i dalszą aktywację sygnalizacji MEK/ERK (178).

3.3.3 PRMT regulują szlak PTEN-PI3K/AKT

Delecja PTEN w czerniaku promuje oporność immunologiczną, podczas gdy inhibitory PI3K-AKT-mTOR zwiększają skuteczność immunoterapii poprzez modulację TME, której mechanizmy nie są jasno poznane, ale są wieloczynnikowe (179, 180). Regulowana przez powalenie PRMT5 sygnalizacja PI3K/AKT/mTOR w napływie komórek nowotworowych, w tym raka pęcherza moczowego, chłoniaka i niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC) (181-183)

Chociaż powiązania między sygnalizacją PRMT5 i PI3K-AKT-mTOR są wszechobecne w wielu typach komórek, nie jest jasne, w jaki sposób PRMT wpływają na ten szlak; czy PRMT regulują hipofosforylację białek upstream PTEN, czy też PRMT oddziałują bezpośrednio z PI3K/AKT/mTOR?

Kilka badań wykazało, że PRMT5 i PTEN były ze sobą powiązane; PRMT5 obniżył poziomy mRNA i białka PTEN w neurosferach glejaka (GBMNS), co znacznie zwiększyło sygnalizację AKT (184). W raku żołądka PRMT5 bezpośrednio oddziaływał z c-Myc, aby transkrypcyjnie tłumić ekspresję docelowych genów c-Myc, w tym PTEN (138). Podjednostka PI3K, p55, bezpośrednio oddziaływała z MEP50 i była metylowana przez PRMT5, aby aktywować sygnalizację PI3K/AKT (185, 186). Jeśli chodzi o AKT, po pierwsze, PRMT5 bezpośrednio metylował AKT1, aby promować jego aktywację (187). Po drugie, metylacja za pośrednictwem PRMT{17}}wzmocniła translację mRNA AKT, ułatwiając w ten sposób syntezę AKT de novo, która była koordynowana przez oś CITED{18}}NCL (188). Po trzecie, PRMT5 podwyższył fosforylację AKT poprzez bezpośrednią represję transkrypcyjną AXIN2 i WIF1 (166). Po czwarte, PRMT5 bezpośrednio kolokalizował i współdziałał z AKT, aczkolwiek nie z PTEN i mTOR; Fosforylacja Akt w Thr308 i Ser473 oraz dalszy docelowy GSK3 w Ser9 były znacznie zmniejszone bez zmiany fosforylacji PTEN i mTOR w Ser2442 w komórkach gruczolakoraka płuc z niedoborem PRMT 5- (183). Co więcej, PRMT5 nie tylko regulował w górę sygnalizację PI3K / AKT, ale PI3K / AKT z kolei indukował ekspresję PRMT5 przez oś AKT-GSK3bMYC, tworząc pętlę dodatniego sprzężenia zwrotnego (182).

Szlak PI3K-AKT-mTOR był podobnie hamowany przez inne PRMT. Asymetryczna dimetylacja PTEN R159 przez PRMT6 zmniejszała aktywność fosfatazy PTEN i hamowała kaskadę PI3K-AKT (189). Ponadto PRMT2 hamował receptor estrogenowy-a (ER-a) w komórkach raka sutka, co skutkowało supresją PI3K/AKT i MAPK/ERK (190).

4 PRMT I IMMUNOLOGICZNA TERAPIA PUNKTÓW KONTROLNYCH

Spośród wielu immunologicznych punktów kontrolnych bardzo istotny jest szlak sygnałowy liganda zaprogramowanej śmierci-1/programowanej śmierci-1 (PD-L1/PD{4}}), ponieważ hamuje aktywację komórek T za pośrednictwem TCR do regulują odpowiedzi immunologiczne (191). Komórki T stymulowane antygenem wykazują ekspresję PD{8}}, który jest receptorem współhamującym, który oddziałuje głównie z PD-L1/CD274. Sprzyja to apoptozie limfocytów T i śmierci limfocytów głównie przez defosforylację aktywacji TCR przez fosfatazę tyrozynową SHP2, hamując w ten sposób dalszą sygnalizację PI3K/AKT i utrudniając wydzielanie cytokin przez limfocyty T (191, 192). Co więcej, wykazano, że przedłużona sygnalizacja PD-1 indukuje dysregulację metaboliczną, która prowadzi do wyczerpania limfocytów T CD8 i T (193).

PT1001B (nowy selektywny inhibitor PRMT typu I) obniżył leukocyty PD{1}} plus i zmniejszył ekspresję PD-L1 w mysim modelu raka trzustki, co znacząco poprawiło hamowanie proliferacji komórek nowotworowych i indukcję apoptozy w połączeniu z anty- PD-L1 (194). Knockdown PRMT1 w komórkach nowotworowych i makrofagach w mysim modelu raka wątrobowokomórkowego (HCC) indukowanego dietylonitrozoaminą (DEN) generował znaczące spadki PD-L1 i PD-L2, co skutkowało zmniejszoną skutecznością terapeutyczną leczenia przeciwciałem PD-1 ( 195). Ponadto polimorfizm genu PRMT1 rs975484 może służyć jako marker predykcyjny odpowiedzi na leczenie PD-1/PD-L1 (195). U myszy, którym wszczepiono mysie komórki gruczolakoraka okrężnicy MC38, połączenie MS023 (modulator splicingu, który hamuje enzymy PRMT typu I) z przeciwciałami PD-1 zapewniło lepszą wartość terapeutyczną (196). Połączenie inhibitorów CARM1 z CTLA4 lub przeciwciałem monoklonalnym PD-1 zwiększyło skuteczność ICB w mysim modelu czerniaka w wyniku podwójnego działania CARM1 na komórki T i komórki nowotworowe (79). Ponieważ PRMT5 w komórkach nowotworowych hamował ekspresję PD-L1, terapia skojarzona GSK3326595 (inhibitor PRMT5) i anty-PD{37}} była skuteczniejsza niż każde z tych dwóch rodzajów leczenia osobno w ksenoprzeszczepach mysich guzów wątroby, model spontanicznego HCC sterowany przez MYC i modele czerniaka (19, 50). W komórkach czerniaka B16 transfekowanych małym interferującym RNA PRMT7 lub leczonych drobnocząsteczkowym inhibitorem PRMT7, poziomy mRNA i białka SGC30274, PD-L1 były zmniejszone, a terapia ICI nasiliła się.

Obserwację tę można przypisać zwiększonym poziomom H4R3me2s w promotorze PD-L1 modulowanym przez PRMT7, ale także poprawie ekspresji PD-L1 indukowanej przez IFN, ponieważ PRMT7 działał również jako koaktywator IRF-1 (48). Co więcej, odpowiedź „mimikry wirusowej” wystąpiła po zwiększeniu transkrypcji endogennego elementu retrowirusowego, ekspresji dsRNA i tworzeniu granulek stresowych z powodu zmniejszonej ekspresji DNMT pod nieobecność PRMT7, powodując w ten sposób aktywację IFN i infiltrację komórek odpornościowych w komórkach B16F10 ( 48).

Liczne cytokiny oddziałują z PRMT w celu utrzymania ekspresji PD-L1, z których najskuteczniejszym jest IFN-g. IFN-g wykorzystuje wiele szlaków do indukowania ekspresji PD-L1 w różnych typach nowotworów, w tym szlaki JAK2/STAT1/IFR{8}} w raku żołądka, szlaki JAK/STAT3 i PI3K-AKT w raku płuca oraz MyD{{ 12}}, TRAF{13}} i szlaki zależne od MEK w szpiczaku (197–199). Zahamowanie aktywności PRMT osłabiło wydzielanie IFN-g (86, 200-202). PRMT1 metylował również białko kofaktora NFAT NIP45 w celu zwiększenia produkcji IFN-g (90). W TME modelu przeszczepionego nowotworu z nokautem PRMT5, ekspresja i funkcja PD-1 i TIM3 były hamowane w limfocytach T CD8 plus. Hamowanie PRMT5 hamowało fosforylację STAT1 zarówno in vivo, jak i in vitro, czemu towarzyszyło zmniejszone wytwarzanie IFN-g przez limfocyty T i transkrypcja ISG (200). Jednym z powodów było to, że PRMT5 indukowało wzbogacenie markera H3R2me2s w regionie promotora STAT1, między -1267 pz a -1094 pz, w celu zwiększenia ekspresji PD-L1 przez oś IFNg/JAK/STAT1. Innym powodem było to, że PRMT5 wiązało się z regionem promotora PD-L1 między -792 pz a -671 pz i bezpośrednio aktywowało swoją transkrypcję poprzez nieznany czynnik transkrypcyjny (203).

5 WNIOSKI I PERSPEKTYWY

ułatwić inne modyfikacje wykraczające poza ich bezpośrednie cele. W szczególności wykazano kluczowe wpływy PRMT na cykl immunologiczny raka i immunoterapię raka. PRMT5 ogranicza przetwarzanie i prezentację antygenu w połączeniu z hamowaniem ekspresji MHC I na powierzchni komórki przez modulację ekspresji NLRC5 i IRF (19, 39, 45). Ze względu na zachowanie miejsc katalitycznych, PRMT1, PRMT5 i CARM1, wszystkie promowały ekspresję transkrypcyjną CXCL10 i CXCL11, podczas gdy regulacja chemokin PRMT była kontekstowo istotna, ponieważ PRMT rekrutowały różne czynniki transkrypcyjne na różnych etapach podczas odpowiedzi biologicznych (56–60). Posttranslacyjne modyfikacje histonów, w których pośredniczy PRMT, odgrywają niezastąpioną rolę w inicjowaniu i aktywacji komórek T i B, różnicowaniu TAM, hamującym działaniu komórek FOXP3 plus Treg oraz indukcji punktów kontrolnych PD-L1.

Ponadto przebudowa chromatyny za pośrednictwem PRMT przyczyniła się do cytotoksycznych i zubożonych fenotypów komórek T CD8 plus naciekających nowotwór. Dlatego inhibitory PRMT mogą być skuteczne nie tylko w terapii ICB, ale także w alternatywnych immunoterapiach, w których limfocyty T działają jako kluczowe komórki efektorowe, takich jak szczepionki przeciwnowotworowe oparte na neoantygenie i terapie chimerycznymi receptorami antygenowymi komórek T. Ponadto hamowanie PRMT zmieniło wewnętrzne szlaki komórek nowotworowych, takie jak aktywacja sygnalizacji kateniny WNT-b w celu tępego pobudzania i rekrutacji komórek T lub tłumienie PTEN w celu upośledzenia zabijania za pośrednictwem komórek T, aby pośrednio regulować mikrośrodowisko immunologiczne.

Ponieważ metylacja jest modyfikacją, na którą można celować, w kilku badaniach zbadano potencjał terapeutyczny PRMT w modelach przedklinicznych oraz ich podstawowe powiązania z powstawaniem nowotworów w modelach zwierzęcych. Badania te uzasadniły stosowanie inhibitorów przeciwko PRMT5 i PRMT typu I w badaniach klinicznych.

Do tej pory takie inhibitory były testowane u pacjentów z guzami hematologicznymi lub guzami litymi (204). GSK3326595 jest selektywnym inhibitorem PRMT5 i został użyty w badaniu I fazy METEOR{3}} w celu zbadania bezpieczeństwa, farmakokinetyki, farmakodynamiki i skuteczności GSK3326595 u dorosłych z guzami litymi i chłoniakiem nieziarniczym. Krytycznie rzecz biorąc, pacjenci wykazywali obiecujące odpowiedzi na terapię, a zdarzenia niepożądane były powszechne, ale możliwe do opanowania (205). Ponadto nadchodzące programy badawcze z tego badania będą obejmować terapię skojarzoną GSK3326595 i pembrolizumabem w celu zbadania skuteczności kombinacji inhibitora PRMT5 i immunoterapii (205).

Ponadto inny inhibitor PRMT typu I, GSK3368715 (EPZ019997), indukował działanie przeciwnowotworowe w szerokim zakresie hematologicznych i guzów litych, zwłaszcza nowotworów z niedoborem genu fosforylazy S-metylo-5'-tioadenozyny (MTAP) (NCT03666988) (204). Pomimo tych postępów konieczne są dalsze badania, aby zająć się wieloma ograniczeniami, w tym potencjalną toksycznością w czasie, celami kontrastowymi lub odpowiedziami w określonych typach nowotworów oraz mechanizmami kompensacyjnymi w PRMT w celu poprawy wszystkich metod terapeutycznych. Obecnie opisano tylko cztery badania kliniczne nad rakiem oparte na inhibitorach PRMT (https://www.clinicaltrials.gov/): inhibitor PRMT1 GSK3368715 i inhibitory PRMT5 GSK3326595, JNJ-64619178 i PF-06939999 . Chociaż niektóre badania kliniczne przyniosły zachęcające wyniki, pozostaje znaczna niepewność co do bezpieczeństwa inhibitorów, tolerancji, profili farmakokinetycznych i połączonych korzyści terapeutycznych inhibitorów i immunoterapii u pacjentów z rakiem. W związku z tym wymagane są kompleksowe oceny farmakokinetyczne i farmakodynamiczne, aby zmaksymalizować skuteczność terapeutyczną przy jednoczesnej minimalizacji toksyczności.

Ogólnie rzecz biorąc, nasze zrozumienie funkcji i mechanizmów PRMT w odporności na nowotwory jest w powijakach, jednak kilka intrygujących i krytycznych pytań wymaga odpowiedzi, 1) jakie są epigenetyczne mechanizmy modyfikacji związane z aktywowanymi fenotypami w adaptacyjnych komórkach odpornościowych, 2) jaki jest mechanizm immunologiczny znaczenie przesłuchów między PRMT, 3) jakie są ich regulatory, koaktywatory, cele i interakcje molekularne oraz 4) jak integrować inhibitory PRMT z immunoterapiami, aby osiągnąć maksymalne i trwałe efekty terapeutyczne u pacjentów z rakiem. Rozwój technologiczny, taki jak badania przesiewowe oparte na CRISPRCas9-w celu identyfikacji genów związanych z układem immunologicznym oraz sekwencjonowanie pojedynczych komórek transkryptomu komórek odpornościowych naciekających nowotwór, może rzucić światło na sposób, w jaki PRMT regulują fenotypy i funkcje TME, które zwykle ograniczają się do małych inhibitory cząsteczkowe lub modele myszy transgenicznych, a nie badania przesiewowe pierwotnych komórek odpornościowych w skali genomu.

Podobnie, technologie sekwencjonowania nowej generacji i terapie inhibitorami małocząsteczkowymi, o ulepszonej specyficzności i powinowactwie, niewątpliwie poprawią nasze zrozumienie mechanizmów metylacji argininy w odkrywaniu odporności przeciwnowotworowej w różnych typach nowotworów na różnych etapach klinicznych.

Inhibitory PRMT mogą działać jak miecz obosieczny; mogą selektywnie wzmacniać lub poważnie zakłócać kluczowe aspekty przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej, z nieznanym wpływem na sukces terapeutyczny. Dlatego przy opracowywaniu strategii terapeutycznych specyficznych dla raka w celu przeprogramowania odpowiedzi immunologicznych przeciwko celom PRMT wymagane są ostrożne racjonalne kombinacje leków i schematy w połączeniu z innowacyjnymi strategiami obejmującymi wiele celów, które omijają mechanizmy oporności adaptacyjnej. W ten sposób możemy poprawić rokowanie w przypadku wielu nowotworów, zwłaszcza tych z ujemnym wynikiem immunoterapii.

AUTORSKIE WKŁADY

WD, JZ, SL, FT, CX i ZW zaprojektowali i napisali artykuł. FH, QL, ZY, JG i YG krytycznie zrewidowali artykuł. Wszyscy autorzy przyczynili się do powstania artykułu i zatwierdzili przesłaną wersję.

FINANSOWANIE

Badanie to było wspierane przez Chińską Narodową Fundację Nauk Przyrodniczych (nr grantu 81773236, 81800429 i 81972852), Kluczowy projekt badawczo-rozwojowy prowincji Hubei (nr grantu 2020BCA069), Fundację Nauk Przyrodniczych prowincji Hubei (nr grantu 2020BCA069). 2020CFB612), Health Commission of Hubei Province Medical Leading Talent Project, Young and Middle-Aged Medical Backbone Talents of Wuhan (nr grantu WHQG201902), Application Foundation Frontier Project of Wuhan (grant nr 2020020601012221), szpital Zhongnan w Wuhan University Talented Doctor Program (nr grantu ZNYB2021008), Zhongnan Hospital of Wuhan University Medical Science and Technology Innovation Platform Program (nr grantu PTXM2022025), Zhongnan Hospital of Wuhan University Science, Technology and Innovation Seed Fund (grant nr znpy2019001 i znpy2019048) oraz Wspólny Fundusz Medycyny Translacyjnej i Badań Interdyscyplinarnych Szpitala Zhongnan Uniwersytetu Wuhan (nr grantu ZNJC201922 i ZNJC202007).

BIBLIOGRAFIA

1. Guccione E, Richard S. Regulacja, funkcje i znaczenie kliniczne metylacji argininy. Nat Rev Mol Cell Biol (2019) 20:642–57. doi: 10,1038/s41580-019-0155-x

2. Wu Q, Schapira M, Arrowsmith CH, Barsyte-Lovejoy D. Metylacja argininy białka: od funkcji enigmatycznych do celowania terapeutycznego. Nat Rev Drug Discov (2021) 20: 509–30. doi: 10,1038/s41573-021-00159-8

3. Wolchok J. Umieszczanie immunologicznych hamulców raka. Komórka (2018) 175: 1452–4. doi: 10.1016/j.cell.2018.11.006

4. Schreiber RD, Stary LJ, Smyth MJ. Immunoedycja raka: integracja ról odporności w tłumieniu i promocji raka. Nauka (2011) 331: 1565–70. doi: 10.1126/nauka.1203486

5. Schachter J, Ribas A, Long GV, Arance A, Grob JJ, Mortier L, et al. Pembrolizumab w porównaniu z ipilimumabem w leczeniu zaawansowanego czerniaka: ostateczne wyniki całkowitego przeżycia wieloośrodkowego, randomizowanego, otwartego badania fazy 3 (KEYNOTE{4}}). Lancet (2017) 390: 1853–62. doi: 10.1016/S0140-6736(17) 31601-X

6. Kalbasi A, Ribas A. Nieodłączna odporność guza na blokadę immunologicznego punktu kontrolnego. Nat Rev Immunol (2020) 20:25–39. doi: 10,1038/s41577-019- 0218-4

7. Henning AN, Roychoudhuri R, Restifo NP. Kontrola epigenetyczna różnicowania komórek T CD8 plus. Nat Rev Immunol (2018) 18:340–56. doi: 10.1038/ nri.2017.146

8. Falkenberg KJ, Johnstone RW. Deacetylazy histonowe i ich inhibitory w nowotworach, chorobach neurologicznych i zaburzeniach odporności. Nat Rev Drug Discov (2014) 13: 673–91. doi: 10.1038/nrd4360

9. Baldwin GS, Carnegie PR. Specyficzna metylacja enzymatyczna argininy w białku eksperymentalnego alergicznego zapalenia mózgu i rdzenia z ludzkiej mieliny. Nauka (1971) 171: 579–81. doi: 10.1126/nauka.171.3971.579

10. Bedford MT, Clarke SG. Metylacja argininy białka u ssaków: kto, co i dlaczego. Mol Cell (2009) 33: 1–13. doi: 10.1016/j.molcel.2008.12.013

11. Fuhrmann J, Clancy KW, Thompson PR. Biologia chemiczna modyfikacji białek argininy w regulacji epigenetycznej. Chem Rev (2015) 115:5413–61. doi: 10.1021/acs.chemrev.5b00003

12. Tang J, Frankel A, Cook RJ, Kim S, Paik WK, Williams KR i in. PRMT1 jest dominującą metylotransferazą argininową typu I w komórkach ssaków. J Biol Chem (2000) 275:7723-30. doi: 10.1074/jbc.275.11.7723

13. Branscombe TL, Frankel A, Lee JH, Cook JR, Yang Z, Pestka S i in. PRMT5 (białko wiążące kinazę janusową 1) katalizuje powstawanie symetrycznych reszt dimetyloargininy w białkach. J Biol Chem (2001) 276:32971-6. doi: 10.1074/jbc.M105412200

14. Pawlak MR, Scherer CA, Chen J, Roshon MJ, Ruley HE. NMetylotransferaza argininy 1 jest wymagana do wczesnego rozwoju myszy po implantacji, ale komórki z niedoborem enzymu są zdolne do życia. Mol Cell Biol (2000) 20:4859-69. doi: 10.1128/MCB.20.13.4859-4869.2000

15. Dhar S, Vemulapalli V, Patananan AN, Huang GL, Di Lorenzo A, Richard S i in. Utrata głównej metylotransferazy argininowej typu I PRMT1 powoduje wychwytywanie substratu przez inne PRMT. Przedstawiciel nauki (2013) 3:1311. doi: 10.1038/srep01311

16. Blanc RS, Richard S. Metylacja argininy: dojrzewanie. Mol Cell (2017) 65: 8–24. doi: 10.1016/j.molcel.2016.11.003

17. Yang Y, Bedford MT. Białkowe metylotransferazy argininowe i rak. Rak Nat Rev (2013) 13:37–50. doi: 10.1038/nrc3409

18. Song C, Chen T, He L, Ma N, Li JA, Rong YF i in. PRMT1 promuje wzrost raka trzustki i przewiduje złe rokowanie. Cell Oncol (Dordr) (2020) 43: 51–62. doi: 10,1007/s13402-019-00435-1

19. Kim H, Kim H, Feng Y, Li Y, Tamiya H, Tocci S i in. Kontrola PRMT5 szlaków cGAS/STING i NLRC5 definiuje odpowiedź czerniaka na odporność przeciwnowotworową. Sci Transl Med (2020) 12:eaaz5683. doi: 10.1126/scitranslmed.aaz5683

20. Jarrold J, Davies CC. PRMT i metylacja argininy: najlepiej strzeżony sekret raka? Trendy Mol Med (2019) 25:993–1009. doi: 10.1016/j.molmed. 2019.05.007

21. Fulton MD, Brown T, Zheng YG. Mechanizmy i inhibitory metylacji argininy histonów. Chem Rec (2018) 18: 1792–807. doi: 10.1002/tcr.201800082

22. Cheng D, Côté J, Shaaban S, Bedford MT. Metylotransferaza argininy CARM1 reguluje sprzężenie transkrypcji i przetwarzania mRNA. Mol Cell (2007) 25: 71–83. doi: 10.1016/j.molcel.2006.11.019

23. Côté J, Richard S. Tudor Domeny wiążą symetryczne dimetylowane argininy. J Biol Chem (2005) 280:28476-83. doi: 10.1074/jbc.M414328200

24. Fong JY, Pignata L, Goy PA, Kawabata KC, Lee SC-W, Koh CM i in. Terapeutyczne ukierunkowanie katalizy składania RNA poprzez hamowanie metylacji białka argininy. Komórka rakowa (2019) 36: 194–209.e9. doi: 10.1016/j.ccell.2019.07.003

25. O'Connor MJ. Celowanie w odpowiedź na uszkodzenie DNA w raku. Mol Cell (2015) 60: 547–60. doi: 10.1016/j.molcel.2015.10.040

26. Lee JH, Paull TT. Aktywacja ATM przez dwuniciowe przebicie DNA przez kompleks Mre11-Rad50-Nbs1. Nauka (2005) 308: 551–4. doi: 10.1126/ nauka.1108297

27. Boisvert FM, Rhie A, Richard S, Doherty AJ. Motyw GAR 53BP1 jest argininą metylowa przez PRMT1 i jest niezbędny do aktywności wiązania DNA 53BP1. Cykl komórkowy (2005) 4: 1834–41. doi: 10.4161/cc.4.12.2250

28. Polo SE, Blackford AN, Chapman JR, Baskcomb L, Gravel S, Rusch A i in. Regulacja resekcji końca DNA przez białka podobne do hnRNPU promuje sygnalizację i naprawę podwójnej nici DNA. Mol Cell (2012) 45: 505–16. doi: 10.1016/j.molcel.2011.12.035

29. Ligandy Okazaki T, Honjo T. PD{1}} i PD{2}}: od odkrycia do zastosowania klinicznego. Int Immunol (2007) 19:813–24. doi: 10.1093/intimm/dxm057

30. Chen DS, Mellman I. Onkologia spotyka się z immunologią: cykl odporności na raka. Odporność (2013) 39: 1–10. doi: 10.1016/j.immuni.2013.07.012

31. Demaria O, Cornen S, Daëron M, Morel Y, Medzhitov R, Vivier E. Wykorzystanie wrodzonej odporności w terapii raka. Natura (2019) 574:45–56. doi: 10,1038/s41586-019-1593-5

32. Zhu Y, An X, Zhang X, Qiao Y, Zheng T, Li X. STING: główny regulator cyklu odporności na raka. Mol Cancer (2019) 18:152. doi: 10,1186/s12943-019-1087-y

33. Wellenstein MD, de Visser KE. Mechanizmy wewnętrzne komórek nowotworowych kształtujące krajobraz immunologiczny guza. Immunitet (2018) 48: 399–416. doi: 10.1016/ j.immuni.2018.03.004

34. Chen DS, Mellman I. Elementy odporności na raka i nastawa odporności na raka. Przyroda (2017) 541: 321–30. doi: 10.1038/natura21349

35. Melero I, Castanon E, Alvarez M, Champiat S, Marabelle A. Podawanie do guza i celowanie w tkanki nowotworowe immunoterapii raka. Nat Rev Clin Oncol (2021) 18: 558–76. doi: 10,1038/s41571-021-00507-y

36. Mellman I, Coukos G, Dranoff G. Immunoterapia raka wchodzi w wiek. Przyroda (2011) 480: 480–9. doi: 10.1038/natura10673

37. Lorenzi S, Forloni M, Cifaldi L, Antonucci C, Citti A, Boldrini R, et al. IRF1 i NF-kB przywracają przetwarzanie i prezentację antygenu nowotworowego ograniczonego MHC klasy I i prezentację cytotoksycznym komórkom T w agresywnym nerwiaku zarodkowym. PloS One (2012) 7:e46928. doi: 10.1371/journal.pone.0046928

38. Jongsma MLM, Guarda G, Spaapen RM. Sieć regulacyjna stojąca za wyrażeniem MHC klasy I. Mol Immunol (2019) 113:16–21. doi: 10.1016/ j.molimm.2017.12.005

39. Meissner TB, Li A, Biswas A, Lee KH, Liu YJ, Bayir E, et al. Członek rodziny NLR NLRC5 jest regulatorem transkrypcji genów MHC klasy I. Proc Natl Acad Sci USA (2010) 107:13794–9. doi: 10.1073/pnas.1008684107

40. Yoshihama S, Roszik J, Downs I, Meissner TB, Vijayan S, Chapuy B i in. Transaktywator NLRC5/MHC klasy I jest celem dla unikania odporności w raku. Proc Natl Acad Sci USA (2016) 113:5999–6004. doi: 10.1073/ pnas.1602069113

41. Cornel AM, Mimpen IL, Nierkens S. Obniżenie poziomu MHC klasy I w raku: podstawowe mechanizmy i potencjalne cele immunoterapii raka. Nowotwory (Bazylea) (2020) 12:E1760. doi: 10.3390/ raki12071760

42. Simpson JAD, Al-Attar A, Watson NFS, Scholefield JH, Ilyas M, Durrant LG. Infiltracja komórek T wewnątrz guza, MHC klasy I i STAT1 jako biomarkery dobrego rokowania w raku jelita grubego. Jelito (2010) 59: 926–33. doi: 10.1136/gut.2009.194472

43. Johnson DB, Estrada MV, Salgado R, Sanchez V, Doxie DB, Opalenik SR i in. Specyficzna dla czerniaka ekspresja MHC-II reprezentuje fenotyp autonomiczny guza i przewiduje odpowiedź na terapię anty-PD-1/PD-L1. Nat Commun (2016) 7: 10582. doi: 10.1038/ncomms10582

44. Forero A, Li Y, Chen D, Grizzle WE, Updike KL, Merz ND i in. Ekspresja szlaku MHC klasy II w potrójnie ujemnych komórkach raka piersi wiąże się z dobrym rokowaniem i naciekającymi limfocytami. Cancer Immunol Res (2016) 4:390–9. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-15-0243

45. Kobayashi KS, van den Elsen PJ. NLRC5: kluczowy regulator odpowiedzi immunologicznych zależnych od klasy MHC. Nat Rev Immunol (2012) 12:813–20. doi: 10.1038/nri3339

46. ​​Chen H, Lorton B, Gupta V, Shechter D. Oś Tgfb-PRMT{2}}MEP50 reguluje inwazję komórek nowotworowych poprzez histon H3 i H4 Metylacja argininy sprzężona z transkrypcyjną aktywacją i represją. Oncogene (2017) 36:373–86. doi: 10.1038/onc.2016.205

47. Gupta P, Singh A, Gowda P, Ghosh S, Chatterjee A, Sen E. Wywołany mleczanem HIF-1a-PRMT1 Cross Talk wpływa na ekspresję MHC I w monocytach. Exp Cell Res (2016) 347: 293–300. doi: 10.1016/j.yexcr.2016.08.008

48. Srour N, Villarreal OD, Yu Z, Preston S, Miller WH, Szewczyk MM, et al. Ablacja PRMT7 stymuluje odporność przeciwnowotworową i uwrażliwia czerniaka na blokadę immunologicznego punktu kontrolnego. Raporty komórkowe (2022) 38: 110582. doi: 10.1101/2021.07.28.454202

49. Fan Z, Li J, Li P, Ye Q, Xu H, Wu X i in. Białkowa metylotransferaza argininowa 1 (PRMT1) hamuje transkrypcję MHC II w makrofagach przez metylację CIITA. Przedstawiciel nauki (2017) 7:40531. doi: 10.1038/srep40531

50. Luo Y, Gao Y, Liu W, Yang Y, Jiang J, Wang Y i in. MyelocytomatosisProtein Arginine N-Methyltransferase 5 Axis definiuje powstawanie nowotworów i odpowiedź immunologiczną w raku wątrobowokomórkowym. Hepatologia (2021) 74: 1932–51. doi: 10.1002/hep.31864

51. Fan Z, Kong X, Xia J, Wu X, Li H, Xu H i in. Metylotransferaza argininy PRMT5 reguluje transkrypcję MHC II zależną od CIITA. Biochim Biophys Acta (2016) 1859: 687–96. doi: 10.1016/ j.bbagrm.2016.03.004

52. Zika E, Fauquier L, Vandel L, Ting JP-Y. Wzajemne oddziaływanie między koaktywatorami związanymi z metylotransferazą argininy 1, CBP i CIITA w ekspresji genu MHC-II indukowalnej IFN-Gamma. Proc Natl Acad Sci USA (2005) 102:16321-6. doi: 10.1073/pnas.0505045102

53. Tokunaga R, Zhang W, Naseem M, Puccini A, Berger MD, Soni S i in. Oś CXCL9, CXCL10, CXCL11/CXCR3 dla aktywacji immunologicznej - cel dla nowatorskiej terapii przeciwnowotworowej. Leczenie raka Rev (2018) 63: 40–7. doi: 10.1016/ j.ctrv.2017.11.007

54. Chheda ZS, Sharma RK, Jala VR, Luster AD, Haribabu B. Receptory chemotaktyczne BLT1 i CXCR3 regulują odporność przeciwnowotworową poprzez ułatwianie migracji limfocytów T CD8 plus do guzów. J Immunol (2016) 197:2016–26. doi: 10.4049/jimmunol.1502376

55. Peng D, Kryczek I, Nagarsheth N, Zhao L, Wei S, Wang W, et al. Epigenetyczne wyciszanie chemokin typu TH1- kształtuje odporność na nowotwory i immunoterapię. Przyroda (2015) 527: 249–53. doi: 10.1038/natura15520

56. Covic M, Hassa PO, Saccani S, Buerki C, Meier NI, Lombardi C i in. Metylotransferaza argininy CARM1 jest specyficznym dla promotora regulatorem ekspresji genów zależnych od NFkappaB. EMBO J (2005) 24:85–96. doi: 10.1038/sj.emboj.7600500

57. Harris DP, Bandyopadhyay S, Maxwell TJ, Willard B, DiCorleto PE. Czynnik martwicy nowotworu (TNF) -a Indukcja CXCL10 w komórkach śródbłonka wymaga metylacji białkowej metylotransferazy argininowej 5 (PRMT5) za pośrednictwem czynnika jądrowego (NF) -kb P65. J Biol Chem (2014) 289:15328–39. doi: 10.1074/jbc.M114.547349

58. Harris DP, Chandrasekharan UM, Bandyopadhyay S, Willard B, DiCorleto PE. PRMT{1}}Metylacja pośredniczona przez NF-kb P65 w Arg174 jest wymagana do indukcji genu CXCL11 śródbłonka w odpowiedzi na kostymulację TNF-a i IFN-g. PloS One (2016) 11:e0148905. doi: 10.1371/czasopismo. Pone.0148905

59. Wei H, Wang B, Miyagi M, She Y, Gopalan B, Huang DB i in. PRMT5 dimetyluje R30 podjednostki P65 w celu aktywacji NF-kb. Proc Natl Acad Sci USA (2013) 110: 13516–21. doi: 10.1073/pnas.1311784110

60. Reintjes A, Fuchs JE, Kremser L, Lindner HH, Liedl KR, Huber LA i in. Asymetryczna dimetylacja argininy RelA zapewnia znak represyjny do modulowania odpowiedzi Tnfa/NF-kb. Proc Natl Acad Sci USA (2016) 113:4326–31. doi: 10.1073/pnas.1522372113

61. Gao G, Zhang L, Villarreal OD, He W, Su D, Bedford E i in. Utrata PRMT1 uwrażliwia komórki na hamowanie PRMT5. Kwasy nukleinowe Res (2019) 47: 5038–48. doi: 10.1093/nar/gkz200

62. Pitt JM, Marabelle A, Eggermont A, Soria JC, Kroemer G, Zitvogel L. Celowanie w mikrośrodowisko guza: usuwanie przeszkód dla przeciwnowotworowych odpowiedzi immunologicznych i immunoterapii. Ann Oncol (2016) 27: 1482–92. doi: 10.1093/annonc/mdw168

63. Hanahan D, Coussens LM. Akcesoria do zbrodni: funkcje komórek rekrutowanych do mikrośrodowiska guza. Komórka rakowa (2012) 21: 309–22. doi: 10.1016/j.ccr.2012.02.022

64. Hinshaw DC, Shevde LA. Mikrośrodowisko guza z natury moduluje progresję raka. Rak Res (2019) 79: 4557–66. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-18-3962

65. Zhu J, Paul WE. Komórki T CD4: losy, funkcje i wady. Krew (2008) 112: 1557–69. doi: 10.1182/krew-2008-05-078154

66. Williams MA, Tyznik AJ, Bevan MJ. Sygnały interleukiny-2 podczas primowania są wymagane do wtórnej ekspansji komórek T pamięci CD8 plus. Przyroda (2006) 441: 890–3. doi: 10.1038/natura04790

67. Balkwill FR, Capasso M, Hagemann T. Mikrośrodowisko guza w skrócie. J Cell Sci (2012) 125:5591–6. doi: 10.1242/JCS.116392

68. Jarnicki AG, Lysaght J, Todryk S, Mills KHG. Supresja odporności przeciwnowotworowej przez komórki T wytwarzające IL{1}} i TGF-beta naciekające rosnący guz: wpływ środowiska nowotworu na indukcję regulatorowych komórek T CD4 plus i CD8 plus. J Immunol (2006) 177:896-904. doi: 10.4049/jimmunol.177.2.896

69. Bauer CA, Kim EY, Marangoni F, Carrizosa E, Claudio NM, Mempel TR. Dynamiczne interakcje Treg z APC wewnątrz guza promują lokalną dysfunkcję CTL. J Clin Invest (2014) 124: 2425–40. doi: 10.1172/JCI66375

70. Sato E, Olson SH, Ahn J, Bundy B, Nishikawa H, Qian F i in. Śródnabłonkowe limfocyty CD8 plus naciekające guz i wysoki stosunek limfocytów T CD8 plus/regulator są związane z korzystnym rokowaniem w raku jajnika. Proc Natl Acad Sci USA (2005) 102:18538–43. doi: 10.1073/pnas.0509182102

71. McLane LM, Abdel-Hakeem MS, Wherry EJ. Wyczerpanie limfocytów T CD8 podczas przewlekłej infekcji wirusowej i raka. Annu Rev Immunol (2019) 37:457–95. doi: 10.1146/Annu rev-immunol-041015-055318

72. Man K, Gabriel SS, Liao Y, Gloury R, ​​Preston S, Henstridge DC i in. Czynnik transkrypcyjny IRF4 promuje wyczerpanie komórek T CD8 plus i ogranicza rozwój komórek T przypominających pamięć podczas przewlekłej infekcji. Immunitet (2017) 47: 1129–1141.e5. doi: 10.1016/j.immuni.2017.11.021

73. Tanaka Y, Nagai Y, Okumura M, Greene MI, Kambayashi T. PRMT5 jest wymagany do przeżycia i proliferacji komórek T poprzez utrzymanie sygnalizacji cytokin. Front Immunol (2020) 11:621. doi: 10.3389/fimmu.2020.00621

74. Inoue M, Okamoto K, Terashima A, Nitta T, Muro R, Negishi-Koga T i in. Metylacja argininy kontroluje siłę sygnalizacji cytokin z rodziny gc w utrzymaniu komórek T. Nat Immunol (2018) 19: 1265–76. doi: 10,1038/s41590-018-0222-z

75. Webb LM, Sengupta S, Edell C, Piedra-Quintero ZL, Amici SA, Miranda JN i in. Białkowa metylotransferaza argininowa 5 promuje odpowiedzi Th17 za pośrednictwem biosyntezy cholesterolu i autoimmunizację. J Clin Invest (2020) 130: 1683–98. doi: 10.1172/JCI131254

76. Rochman Y, Spolski R, Leonard WJ. Nowe spojrzenie na regulację limfocytów T przez cytokiny z rodziny Gamma(C). Nat Rev Immunol (2009) 9:480–90. doi: 10.1038/nri2580

77. Leonard WJ, Lin JX, O'Shea JJ. Rodzina cytokin gc: podstawowa biologia do konsekwencji terapeutycznych. Odporność (2019) 50: 832–50. doi: 10.1016/ j.immuni.2019.03.028

78. Fridman WH, Pages F, Sautès-Fridman C, Galon J. Immune Contexture in Human Tumours: Impact on Clinical Outcome. Rak Nat Rev (2012) 12: 298–306. doi: 10.1038/nrc3245

79. Kumar S, Zeng Z, Bagati A, Tay RE, Sanz LA, Hartono SR i in. Hamowanie CARM1 umożliwia immunoterapię opornych nowotworów poprzez podwójne działanie na komórki nowotworowe i limfocyty T. Rak Discov (2021) 11: 2050–71. doi: 10.1158/ 2159-8290.CD-20-1144

80. Gautam S, Fioravanti J, Zhu W, Le Gall JB, Brohawn P, Lacey NE i in. Czynnik transkrypcyjny C-Myb reguluje pnie limfocytów T CD8 plus i odporność przeciwnowotworową. Nat Immunol (2019) 20:337–49. doi: 10,1038/s41590-018-0311-z

81. Henrich FC, Singer K, Poller K, Bernhardt L, Strobl CD, Limm K i in. Tłumiące działanie 5'-dezoksy-5'-metylotioadenozyny pochodzącej z komórek nowotworowych na ludzkie limfocyty T. Onkoimmunologia (2016) 5:e1184802. doi: 10.1080/ 2162402X.2016.1184802

82. Marjon K, Cameron MJ, Quang P, Clasquin MF, Mandley E, Kunii K i in. Delecje MTAP w raku stwarzają podatność na celowanie w oś MAT2A/PRMT5/RIOK1. Przedstawiciel komórki (2016) 15: 574–87. doi: 10.1016/ j.celrep.2016.03.043

83. Strobl CD, Schaffer S, Haug T, Völkl S, Peter K, Singer K, et al. Selektywne inhibitory PRMT5 hamują ludzkie limfocyty T CD8 plus poprzez regulację w górę P53 i upośledzenie szlaku AKT podobnego do MTA metabolitu nowotworowego. Mol Cancer Ther (2020) 19: 409–19. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-19-0189

84. Acuto O, Michel F. CD28-Pośredniczona kostymulacja: ilościowe wsparcie sygnalizacji TCR. Nat Rev Immunol (2003) 3:939–51. doi: 10.1038/nri1248

85. Blanchet F, Cardona A, Latimer FA, Hershfield MS, Acuto O. Sygnał kostymulujący CD28 indukuje metylację białka argininy w komórkach T. J Exp Med (2005) 202:371–7. doi: 10.1084/jem.20050176

86. Lawson BR, Manenkova Y, Ahamed J, Chen X, Zou JP, Baccala R i in. Hamowanie transmetylacji reguluje w dół aktywację komórek T CD4 i ogranicza rozwój autoimmunizacji w systemie modelowym. J Immunol (2007) 178:5366-74. doi: 10.4049/jimmunol.178.8.5366

87. Webb LM, Amici SA, Jablonski KA, Savardekar H, Panfil AR, Li L, et al. PRMT{1}}Selektywne inhibitory hamują reakcje zapalne limfocytów T i eksperymentalne autoimmunologiczne zapalenie mózgu i rdzenia. J Immunol (2017) 198:1439–51. doi: 10.4049/jimmunol.1601702

88. David R, Ma L, Ivetic A, Takesono A, Ridley AJ, Chai JG i in. Aktywność Vav1 indukowana przez receptor limfocytów T i CD{4}} jest wymagana do akumulacji komórek T aktywowanych w tkance antygenowej. Krew (2009) 113: 3696–705. doi: 10.1182/krew-2008-09-176511

89. Richard S, Morel M, Clé roux P. Metylacja argininy reguluje ekspresję genów IL -2: rola białka metylotransferazy argininy 5 (PRMT5). Biochem J (2005) 388:379–86. doi: 10.1042/BJ20040373

90. Mowen KA, Schurter BT, Fathman JW, David M, Glimcher LH. Metylacja argininy NIP45 moduluje ekspresję genów cytokin w limfocytach efektorowych T. Mol Cell (2004) 15:559–71. doi: 10.1016/j.molcel.2004.06.042

91. Hodge MR, Chun HJ, Rengarajan J, Alt A, Lieberson R, Glimcher LH. Sterowana przez NFAT transkrypcja interleukiny{2}} wzmocniona przez NIP45. Nauka (1996) 274:1903-5. doi: 10.1126/nauka.274.5294.1903

92. Cote-Sierra J, Foucras G, Guo L, Chiodetti L, Young HA, Hu-Li J, et al. Interleukina 2 odgrywa kluczową rolę w różnicowaniu Th2. Proc Natl Acad Sci USA (2004) 101:3880–5. doi: 10.1073/pnas.0400339101

93. Yamane H, Zhu J, Paul WE. Niezależne role IL-2 i GATA-3 w stymulacji naiwnych limfocytów T CD4 plus w celu wytworzenia środowiska cytokin indukujących Th2-. J Exp Med (2005) 202:793–804. doi: 10.1084/jem.20051304

94. Ivanov II, McKenzie BS, Zhou L, Tadokoro CE, Lepelley A, Lafaille JJ, et al. Sierocy receptor jądrowy RORgammat kieruje programem różnicowania prozapalnej IL-17 oraz komórek pomocniczych T. Komórka (2006) 126: 1121–33. doi: 10.1016/j.cell.2006.07.035

95. Sen S, He Z, Ghosh S, Dery KJ, Yang L, Zhang J i in. PRMT1 odgrywa kluczową rolę w różnicowaniu Th17 poprzez regulację wzajemnej rekrutacji STAT3 i STAT5. J Immunol (2018) 201:440–50. doi: 10.4049/Immunol. 1701654

96. Liu L, Zhao X, Zhao L, Li J, Yang H, Zhu Z i in. Metylacja argininy SREBP1a przez PRMT5 promuje lipogenezę De Novo i wzrost guza. Rak Res (2016) 76: 1260–72. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-15-1766

97. Shimano H, Sato R. Metabolizm lipidów regulowany przez SREBP: konwergentna fizjologia - rozbieżna patofizjologia. Nat Rev Endocrinol (2017) 13:710–30. doi: 10.1038/Nuendo.2017.91

98. Dang EV, Barbi J, Yang HY, Jinasena D, Yu H, Zheng Y i in. Kontrola równowagi T (H)17/T(reg) przez czynnik indukowany hipoksją 1. Cell (2011) 146:772–84. doi: 10.1016/j.cell.2011.07.033

99. Hori S, Nomura T, Sakaguchi S. Kontrola rozwoju regulatorowych komórek T przez czynnik transkrypcyjny Foxp3. Nauka (2003) 299: 1057–61. doi: 10.1126/nauka.1079490

100. Fontenot JD, Gavin MA, Rudensky AY. Foxp3 Programuje rozwój i funkcję regulatorowych komórek T CD4 plus CD25 plus. Nat Immunol (2003) 4:330–6. doi: 10.1038/ni904

101. Kagoya Y, Saijo H, Matsunaga Y, Guo T, Saso K, Anczurowski M, et al. Metylacja argininy FOXP3 ma kluczowe znaczenie dla funkcji tłumienia regulatorowych komórek T. J Autoimmunizacja (2019) 97:10–21. doi: 10.1016/j.jaut. 2018.09.011

102. Ouyang W, Liao W, Luo CT, Yin N, Huse M, Kim MV i in. Nowe programy transkrypcyjne zależne od Foxo{1}} kontrolują funkcję komórki T (reg). Przyroda (2012) 491: 554–9. doi: 10.1038/natura11581

103. Ono M, Yaguchi H, Ohkura N, Kitabayashi I, Nagamura Y, Nomura T i in. Foxp3 kontroluje regulacyjną funkcję komórek T poprzez interakcję z AML1/Runx1. Przyroda (2007) 446: 685–9. doi: 10.1038/natura05673

104. Zhao X, Jankovic V, Gural A, Huang G, Pardanani A, Menendez S, et al. Metylacja RUNX1 przez PRMT1 znosi wiązanie SIN3A i wzmacnia jego aktywność transkrypcyjną. Genes Dev (2008) 22: 640–53. doi: 10.1101/gad.1632608

105. Yamagata K, Daitoku H, Takahashi Y, Namiki K, Hisatake K, Kako K i in. Metylacja argininy czynników transkrypcyjnych FOXO hamuje ich fosforylację przez Akt. Mol Cell (2008) 32:221–31. doi: 10.1016/ j.molcel.2008.09.013

106. Zheng Y, Huang L, Ge W, Yang M, Ma Y, Xie G i in. Hamowanie metylotransferazy białkowej 5 argininy zwiększa częstotliwość i funkcję regulatorowych komórek T Foxp3 plus podczas wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Front Immunol (2017) 8:596. doi: 10.3389/fimmu.2017.00596

107. Chen W, Jin W, Hardegen N, Lei KJ, Li L, Marinos N i in. Konwersja obwodowych limfocytów T CD4 plus CD{3}} naiwnych do regulatorowych limfocytów T CD4 plus CD25 plus przez indukcję TGF-beta czynnika transkrypcyjnego Foxp3. J Exp Med (2003) 198:1875–86. doi: 10.1084/jem.20030152

108. Kim HP, Leonard WJ. Zależna od CREB / ATF ekspresja genu FoxP3 indukowana receptorem limfocytów T: rola metylacji DNA. J Exp Med (2007) 204: 1543–51. doi: 10.1084/jem.20070109

109. Lal G, Bromberg JS. Epigenetyczne mechanizmy regulacji ekspresji Foxp3. Krew (2009) 114: 3727–35. doi: 10.1182/krew-2009-05-219584

110. Yang L, Ma DW, Cao YP, Li DZ, Zhou X, Feng JF i in. PRMT5 funkcjonalnie łączy się z EZH2 w celu promowania progresji raka jelita grubego poprzez epigenetyczne tłumienie ekspresji CDKN2B. Teranostyka (2021) 11: 3742–59. doi: 10.7150/thno.53023

111. Nagai Y, Ji MQ, Zhu F, Xiao Y, Tanaka Y, Kambayashi T i in. PRMT5 współpracuje z homomerem FOXP3, a gdy jest wyłączony, wzmacnia ukierunkowaną immunoterapię nowotworową P185erbb2/Neu. Przedni immunol (2019) 10:174. doi: 10.3389/fimmu.2019.00174

112. Dieu-Nosjean MC, Giraldo NA, Kaplon H, Germain C, Fridman WH, Sautès-Fridman C. Trzeciorzędowe struktury limfatyczne, sterowniki odpowiedzi przeciwnowotworowych w ludzkich nowotworach. Immunol Rev (2016) 271:260–75. doi: 10.1111/lub.12405

113. Sautès-Fridman C, Petitprez F, Calderaro J, Fridman WH. Trzeciorzędowe struktury limfatyczne w dobie immunoterapii raka. Rak Nat Rev (2019) 19: 307–25. doi: 10,1038/s41568-019-0144-6

114. Kinoshita T, Muramatsu R, Fujita T, Nagumo H, Sakurai T, Noji S, et al. Wartość prognostyczna limfocytów naciekających guz różni się w zależności od typu histologicznego i nawyku palenia w całkowicie wyciętym niedrobnokomórkowym raku płuca. Ann Oncol (2016) 27: 2117–23. doi: 10.1093/annonc/mdw319

115. Helmink BA, Reddy SM, Gao J, Zhang S, Basar R, Thakur R i in. Komórki B i trzeciorzędowe struktury limfatyczne promują odpowiedź immunoterapeutyczną. Przyroda (2020) 577: 549–55. doi: 10,1038/s41586-019-1922-8

116. Petitprez F, de Reyniès A, Keung EZ, Chen TW-W, Sun CM, Calderaro J, et al. Komórki B są związane z przeżyciem i odpowiedzią immunologiczną w mięsaku. Przyroda (2020) 577: 556–60. doi: 10,1038/s41586-019-1906-8

117. Cabrita R, Lauss M, Sanna A, Donia M, Skaarup Larsen M, Mitra S, et al. Trzeciorzędowe struktury limfatyczne poprawiają immunoterapię i przeżycie w czerniaku. Przyroda (2020) 577: 561–5. doi: 10,1038/s41586-019-1914-8

118. Hata K, Yanase N, Sudo K, Kiyonari H, Mukumoto Y, Mizuguchi J i in. Różnicowa regulacja odpowiedzi przeciwciał zależnych od komórek T i niezależnych od komórek T poprzez metylotransferazę argininową PRMT1. Vivo FEBS Lett (2016) 590: 1200–10. doi: 10.1002/1873-3468.12161

119. Dolezal E, Infantino S, Drepper F, Börsig T, Singh A, Wossning T, et al. Moduł BTG{1}}PRMT1 ogranicza ekspansję komórek pre-B poprzez regulację kompleksu CDK4-Cyclin-D3. Nat Immunol (2017) 18:911–20. doi: 10.1038/ ni.3774

120. Ushmorov A, Wirth T. FOXO w limfopoezie komórek B i neoplazji komórek B. Semin Cancer Biol (2018) 50: 132–41. doi: 10.1016/j.semcancer. 2017.07.008

121. Infantino S, Light A, O'Donnell K, Bryant V, Avery DT, Elliott M, et al. Metylacja argininy katalizowana przez PRMT1 jest wymagana do aktywacji i różnicowania komórek B. Nat Commun (2017) 8:891. doi: 10,1038/s41467-017- 01009-1

122. Infantino S, Benz B, Waldmann T, Jung M, Schneider R, Reth M. Metylacja argininy receptora antygenu komórek B sprzyja różnicowaniu. J Exp Med (2010) 207:711–9. doi: 10.1084/jem.20091303

123. Litzler LC, Zahn A, Meli AP, Hébert S, Patenaude AM, Methot SP, et al. PRMT5 jest niezbędny do rozwoju komórek B i dynamiki centrum rozrodczego. Nat Commun (2019) 10:22. doi: 10,1038/s41467-018-07884-6

124. Lu X, Fernando TM, Lossos C, Yusufova N, Liu F, Fontán L, et al. PRMT5 oddziałuje z onkoproteiną BCL6 i jest wymagany do tworzenia centrum rozmnażania i przeżycia komórek chłoniaka. Krew (2018) 132: 2026–39. doi: 10.1182/krew-2018-02-831438

125. Ying Z, Mei M, Zhang P, Liu C, He H, Gao F i in. Metylacja histonu argininy przez PRMT7 kontroluje tworzenie centrum kiełkowania poprzez regulację transkrypcji Bcl6. J Immunol (2015) 195:1538–47. doi: 10.4049/Immunol. 1500224

126. Bejarano L, Jordāo MJC, Joyce JA. Terapeutyczne ukierunkowanie na mikrośrodowisko guza. Rak Discov (2021) 11: 933–59. doi: 10.1158/2159- 8290.CD-20-1808

127. Xia Y, Rao L, Yao H, Wang Z, Ning P, Chen X. Inżynieria makrofagów do immunoterapii raka i dostarczania leków. Adv Mater (2020) 32:e2002054. doi: 10.1002/adma.202002054

128. Wu T, Dai Y. Mikrośrodowisko guza i odpowiedź terapeutyczna. Rak Lett (2017) 387: 61–8. doi: 10.1016/j.canlet.2016.01.043

129. Tikhanovich I, Zhao J, Bridges B, Kumer S, Roberts B, Weinman SA. Metylacja argininy reguluje transkrypcję zależną od C-Myc poprzez zmianę rekrutacji promotora acetylotransferazy P300. J Biol Chem (2017) 292:13333–44. doi: 10.1074/jbc.M117.797928

130. Tikhanovich I, Zhao J, Olson J, Adams A, Taylor R, Bridges B i in. Białkowa metylotransferaza argininowa 1 moduluje wrodzone odpowiedzi immunologiczne poprzez regulację różnicowania makrofagów zależnych od receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów. J Biol Chem (2017) 292:6882–94. doi: 10.1074/jbc.M117.778761

131. Zhao J, O'Neil M, Vittal A, Weinman SA, Tikhanovich I. Produkcja PRMT 1- zależnej makrofagowej IL -6 jest wymagana do progresji HCC wywołanej alkoholem. Gene Expr (2019) 19: 137–50. doi: 10.3727/ 105221618X15372014086197

132. Croasdell A, Duffney PF, Kim N, Lacy SH, Sime PJ, Phipps RP. Pparg i wrodzony układ odpornościowy pośredniczą w usuwaniu stanu zapalnego. PPAR Res (2015) 2015:549691. doi: 10.1155/2015/549691

133. Bouhlel MA, Derudas B, Rigamonti E, Dièvart R, Brozek J, Haulon S, et al. Aktywacja PPARgamma pobudza ludzkie monocyty do alternatywnych makrofagów M2 o właściwościach przeciwzapalnych. Cell Metab (2007) 6:137–43. doi: 10.1016/j.cmet.2007.06.010

134. Pello OM, De Pizzol M, Mirolo M, Soucek L, Zammataro L, Amabile A, et al. Rola C-MYC w alternatywnej aktywacji ludzkich makrofagów i biologii makrofagów związanych z nowotworem. Krew (2012) 119: 411–21. doi: 10.1182/krew-2011-02-339911

135. Yang Y, McBride KM, Hensley S, Lu Y, Chedin F, Bedford MT. Metylacja argininy ułatwia rekrutację TOP3B do chromatyny, aby zapobiec gromadzeniu się pętli R. Mol Cell (2014) 53: 484–97. doi: 10.1016/ j.molcel.2014.01.011

136. Gao G, Dhar S, Bedford MT. PRMT5 reguluje translację zależną od IRES poprzez metylację hnRNP A1. Kwasy nukleinowe Res (2017) 45: 4359–69. doi: 10.1093/nar/gkw1367

137. Hu Y, Su Y, He Y, Liu W, Xiao B. Metylotransferaza argininowa PRMT3 promuje powstawanie nowotworów poprzez regulację stabilizacji C-MYC w raku jelita grubego. Gen (2021) 791:145718. doi: 10.1016/j.gene.2021.145718

138. Liu M, Yao B, Gui T, Guo C, Wu X, Li J, et al. PRMT{1}}Zależna transkrypcyjna represja docelowych genów C-Myc sprzyja progresji raka żołądka. Teranostyka (2020) 10: 4437–52. doi: 10.7150/nr 42047

139. Avasarala S, Wu PY, Khan SQ, Yanlin S, Van Scoyk M, Bao J, et al. PRMT6 promuje progresję guza płuc poprzez alternatywną aktywację makrofagów związanych z nowotworem. Mol Cancer Res (2020) 18: 166–78. doi: 10.1158/ 1541-7786.MCR-19-0204

140. Yaddanapudi K, Putty K, Rendon BE, Lamont GJ, Faughn JD, Satoskar A i in. Kontrola alternatywnej aktywacji makrofagów związanej z nowotworem przez czynnik hamujący migrację makrofagów. J Immunol (2013) 190:2984–93. doi: 10.4049/jimmunol.1201650

141. Papewalis C, Jacobs B, Wuttke M, Ullrich E, Baehring T, Fenk R, et al. IFNAlpha przekrzywia monocyty w komórki CD56 plus wykazujące ekspresję komórek dendrytycznych o silnej aktywności funkcjonalnej in vitro i in vivo. J Immunol (2008) 180:1462-70. doi: 10.4049/jimmunol.180.3.1462

142. Zitvogel L, Galluzzi L, Kepp O, Smyth MJ, Kroemer G. Interferony typu I w odporności przeciwnowotworowej. Nat Rev Immunol (2015) 15:405–14. doi: 10.1038/ nri3845

143. Takeuchi O, Akira S. Receptory rozpoznawania wzorców i stany zapalne. Komórka (2010) 140: 805–20. doi: 10.1016/j.cell.2010.01.022

144. Tikhanovich I, Kuravi S, Artigues A, Villar MT, Dorko K, Nawabi A, et al. Dynamiczna metylacja argininy czynnika martwicy nowotworu (TNF) Czynnik związany z receptorem 6 reguluje sygnalizację receptora Toll-Like. J Biol Chem (2015) 290:22236–49. doi: 10.1074/jbc.M115.653543

145. Thompson MR, Sharma S, Atianand M, Jensen SB, Carpenter S, Knipe DM i in. Białko indukowane interferonem g (IFI) 16 transkrypcyjnie reguluje interferony typu I i inne geny stymulowane interferonem oraz kontroluje odpowiedź interferonu na wirusy DNA i RNA. J Biol Chem (2014) 289:23568-81. doi: 10.1074/jbc.M114.554147

146. Zhu J, Li X, Cai X, Zha H, Zhou Z, Sun X i in. Monometylacja argininy przez PRMT7 kontroluje wrodzoną odporność przeciwwirusową za pośrednictwem MAVS. Mol Cell (2021) 81: 3171–3186.e8. doi: 10.1016/j.molcel.2021.06.004

147. Hou F, Sun L, Zheng H, Skaug B, Jiang QX, Chen ZJ. MAVS tworzy funkcjonalne agregaty podobne do prionów w celu aktywacji i propagacji przeciwwirusowej wrodzonej odpowiedzi immunologicznej. Komórka (2011) 146: 448–61. doi: 10.1016/j.cell.2011.06.041

148. Zhu J, Li X, Sun X, Zhou Z, Cai X, Liu X i in. Danio pręgowany Prmt2 osłabia wrodzoną odporność przeciwwirusową poprzez celowanie w Traf6. J Immunol (2021) 207:2570–80. doi: 10.4049/jimmunol.2100627

149. Zhu J, Liu X, Cai X, Ouyang G, Zha H, Zhou Z, et al. Danio pręgowany Prmt3 negatywnie reguluje reakcje przeciwwirusowe. FASEB J (2020) 34: 10212–27. doi: 10.1096/fj.201902569R

150. Zhu J, Liu X, Cai X, Ouyang G, Fan S, Wang J i in. Danio pręgowany Prmt7 negatywnie reguluje odpowiedzi przeciwwirusowe poprzez tłumienie sygnalizacji receptora indukowanego kwasem retinowym. FASEB J (2020) 34: 988–1000. doi: 10.1096/fj.201902219R

151. Chen Q, Sun L, Chen ZJ. Regulacja i funkcja szlaku cGAS-STING wykrywania cytosolowego DNA. Nat Immunol (2016) 17:1142–9. doi: 10.1038/ni.3558\

152. Cheng D, Vemulapalli V, Lu Y, Shen J, Aoyagi S, Fry CJ i in. CARM1 Metyluje MED12, aby regulować jego zdolność wiązania RNA. Life Science Alliance (2018) 1:e201800117. doi: 10.26508/lsa.201800117

153. Ma D, Yang M, Wang Q, Sun C, Shi H, Jing W, et al. Metylotransferaza argininowa PRMT5 negatywnie reguluje przeciwwirusową odpowiedź immunologiczną za pośrednictwem cGAS. Sci Adv (2021) 7:eabc1834. doi: 10.1126/sci-adv.abc1834

154. Cui S, Yu Q, Chu L, Cui Y, Ding M, Wang Q i in. Jądrowe funkcje cGAS niekanoniczne w celu zwiększenia odporności przeciwwirusowej poprzez rekrutację metylotransferazy Prmt5. Przedstawiciel komórki (2020) 33:108490. doi: 10.1016/ j.celrep.2020.108490

155. Yan Z, Wu H, Liu H, Zhao G, Zhang H, Zhuang W, et al. Białkowa metylotransferaza argininowa PRMT1 promuje aktywację TBK1 poprzez asymetryczną metylację argininy. Przedstawiciel komórki (2021) 36:109731. doi: 10.1016/ j.celrep.2021.109731

156. Zhang H, Han C, Li T, Li N, Cao X. Metylotransferaza PRMT6 osłabia wrodzoną odporność przeciwwirusową poprzez blokowanie sygnalizacji TBK{2}}IRF3. Cell Mol Immunol (2019) 16:800–9. doi: 10,1038/s41423-018-0057-4

157. Metz PJ, Ching KA, Xie T, Delgado Cuenca P, Niessen S, Tatlock JH i in. Symetryczna dimetylacja argininy jest selektywnie wymagana do składania mRNA i inicjacji sygnalizacji interferonu typu I i typu III. Przedstawiciel komórki (2020) 30: 1935–1950.e8. doi: 10.1016/j.celrep.2020.01.054

158. Abramowicz C, Yakobson B, Chebath J, Revel M. Metylotransferaza białkowo-argininowa wiąże się z domeną wewnątrzcytoplazmatyczną łańcucha IFNAR1 w receptorze interferonu typu I. EMBO J. (1997) 16:260–6. doi: 10.1093/emboj/16.2.260

159. Spranger S, Gajewski TF. Wpływ szlaków onkogennych na unikanie przeciwnowotworowych odpowiedzi immunologicznych. Rak Nat Rev (2018) 18: 139–47. doi: 10.1038/NRC.2017.117

160. Ganesh S, Shui X, Craig KP, Park J, Wang W, Brown BD i in. Zapośredniczone przez RNAi hamowanie b-kateniny promuje infiltrację komórek T i aktywność przeciwnowotworową w połączeniu z blokadą immunologicznego punktu kontrolnego. Mol Ther (2018) 26: 2567–79. doi: 10.1016/j.ymthe.2018.09.005

161. Luke JJ, Bao R, Sweis RF, Spranger S, Gajewski TF. Aktywacja szlaku WNT/b-kateniny koreluje z wykluczeniem immunologicznym w ludzkich nowotworach. Clin Cancer Res (2019) 25: 3074–83. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-1942

162. Ou CY, LaBonte MJ, Manegold PC, So AY-L, Ianculescu I, Gerke DS i in. Rola koaktywatora CARM1 w rozregulowaniu aktywności b-kateniny we wzroście komórek raka jelita grubego i ekspresji genów. Mol Cancer Res (2011) 9: 660–70. doi: 10.1158/1541-7786.MCR-10-0223

163. Zhao Y, Lu Q, Li C, Wang X, Jiang L, Huang L, et al. PRMT1 reguluje właściwości inicjujące nowotwór raka płaskonabłonkowego przełyku poprzez metylację argininy histonu H4 w połączeniu z aktywacją transkrypcji. Cell Death Dis (2019) 10:359. doi: 10,1038/s41419-019-1595-0

164. Wang N, Yan H, Wu D, Zhao Z, Chen X, Long Q i in. Oś PRMT5/Wnt4 sprzyja przerzutom do węzłów chłonnych i proliferacji raka krtani. Cell Death Dis (2020) 11: 864. doi: 10,1038/s41419-020-03064-x

165. Jin Y, Zhou J, Xu F, Jin B, Cui L, Wang Y i in. Celowanie w metylotransferazę PRMT5 eliminuje komórki macierzyste białaczki w przewlekłej białaczce szpikowej. J Clin Invest (2016) 126: 3961–80. doi: 10.1172/JCI85239

166. Chung J, Karkhanis V, Baiocchi RA, Sif S. Białkowa metylotransferaza argininowa 5 (PRMT5) promuje przeżycie komórek chłoniaka poprzez aktywację sygnalizacji proliferacyjnej WNT/b-kateniny i AKT/Gsk3b. J Biol Chem (2019) 294:7692–710. doi: 10.1074/jbc.RA119.007640

167. Cha B, Kim W, Kim YK, Hwang BN, Park SY, Yoon JW i in. Metylacja przez metylotransferazę argininy białka 1 zwiększa stabilność aksyny, negatywnego regulatora sygnalizacji Wnt. Onkogen (2011) 30:2379–89. doi: 10.1038/ onc.2010.610

168. Sullivan RJ, Hamid O, Gonzalez R, Infante JR, Patel MR, Hodi FS i in. Atezolizumab plus kobimetynib i wemurafenib u pacjentów z czerniakiem z mutacją BRAF. Nat Med (2019) 25: 929–35. doi: 10,1038/s41591-019- 0474-7

169. Ascierto PA, Ferrucci PF, Fisher R, Del Vecchio M, Atkinson V, Schmidt H, et al. Dabrafenib, trametynib i pembrolizumab lub placebo w BRAFMutant Melanoma. Nat Med (2019) 25: 941–6. doi: 10,1038/s41591-019- 0448-9

170. Ribas A, Lawrence D, Atkinson V, Agarwal S, Miller WH, Carlino MS i in. Połączone hamowanie BRAF i MEK z blokadą PD-1 Immunoterapia w czerniaku z mutacją BRAF. Nat Med (2019) 25: 936–40. doi: 10,1038/s41591-019-0476-5

171. Jiang H, Zhu Y, Zhou Z, Xu J, Jin S, Xu K i in. PRMT5 promuje proliferację komórek poprzez hamowanie ekspresji BTG2 poprzez szlak sygnałowy ERK w raku wątrobowokomórkowym. Rak Med (2018) 7:869–82. doi: 10.1002/ cam4.1360

172. Jurado M, Castaño Ó, Zorzano A. Modulacja stochastyczna dowodzi przejściowej aktywności EGF-Ras-ERK MAPK indukowanej przez PRMT5. Comput Biol Med (2021) 133:104339. doi: 10.1016/j.compbiomed.2021.104339

173. Hsu JM, Chen CT, Chou CK, Kuo HP, Li LY, Lin CY i in. Przesłuch między metylacją Arg 1175 a fosforylacją Tyr 1173 negatywnie moduluje aktywację ERK za pośrednictwem EGFR. Nat Cell Biol (2011) 13:174–81. doi: 10.1038/ncb2158

174. Andreu-Pé rez P, Esteve-Puig R, de Torre-Minguela C, López-Fauqued M, Bech-Serra JJ, Tenbaum S, et al. Białkowa metylotransferaza argininowa 5 reguluje amplitudę transdukcji sygnału ERK1 / 2 i los komórki poprzez CRAF. Sygnał naukowy (2011) 4: ra58. doi: 10.1126/scisignal.2001936

175. Wang Q, Xu J, Li Y, Huang J, Jiang Z, Wang Y i in. Identyfikacja nowego białkowego inhibitora metylotransferazy argininowej 5 w niedrobnokomórkowym raku płuca za pomocą wirtualnego badania przesiewowego opartego na strukturze. Front Pharmacol (2018) 9:173. doi: 10.3389/fhar.2018.00173

176. Jing P, Zhao N, Ye M, Zhang Y, Zhang Z, Sun J i in. Białkowa metylotransferaza argininowa 5 promuje przerzuty raka płuc poprzez regulację epigenetyczną rodziny miR -99 sygnalizacji FGFR3. Rak Lett (2018) 427:38–48. doi: 10.1016/j.canlet.2018.04.019

177. Zhang B, Dong S, Zhu R, Hu C, Hou J, Li Y i in. Celowanie w metylotransferazę argininy 5 hamuje wzrost Er raka jelita grubego poprzez zmniejszenie metylacji argininy Eif4e i FGFR3. Oncotarget (2015) 6:22799–811. doi: 10.18632/oncotarget.4332

178. Chan LH, Zhou L, Ng KY, Wong TL, Lee TK, Sharma R i in. PRMT6 reguluje wiązanie RAS / RAF i pośredniczone przez MEK / ERK czynności związane z rakiem w raku wątrobowokomórkowym poprzez metylację CRAF. Przedstawiciel komórki (2018) 25: 690–701.e8. doi: 10.1016/j.celrep.2018.09.053

179. Peng W, Chen JQ, Liu C, Malu S, Creasy C, Tetzlaff MT i in. Utrata PTEN promuje oporność na immunoterapię za pośrednictwem komórek T. Rak Discov (2016) 6: 202–16. doi: 10.1158/2159-8290.CD-15-0283

180. O'Donnell JS, Massi D, Teng MWL, Mandala M. PI3K-AKT-mTOR Inhibition in Cancer Immunotherapy, Redux. Semin Cancer Biol (2018) 48: 91–103. doi: 10.1016/j.semcancer.2017.04.015

181. Tan L, Xiao K, Ye Y, Liang H, Chen M, Luo J i in. Wysoka ekspresja PRMT5 jest związana ze słabym całkowitym przeżyciem i progresją guza w raku pęcherza moczowego. Starzenie się (Albany NY) (2020) 12: 8728–41. doi: 10.18632/starzenie.103198

182. Zhu F, Guo H, Bates PD, Zhang S, Zhang H, Nomie KJ i in. PRMT5 jest regulowany w górę przez sygnalizację receptora komórek B i tworzy pętlę pozytywnego sprzężenia zwrotnego z PI3K/AKT w komórkach chłoniaka. Białaczka (2019) 33: 2898–911. doi: 10,1038/s41375-019-0489-6

183. Zhang S, Ma Y, Hu X, Zheng Y, Chen X. Celowanie w oś sygnalizacyjną PRMT5/Akt zapobiega wzrostowi komórek ludzkiego raka płuc. J Cell Mol Med (2019) 23:1333–42. doi: 10.1111/jcmm.14036

184. Banasavadi-Siddegowda YK, Russell L, Frair E, Karkhanis VA, Relation T, Yoo JY, et al. Ścieżka molekularna PRMT{2}}PTEN reguluje starzenie się i samoodnawianie pierwotnych komórek neurosfery glejaka. Onkogen (2017) 36:263–74. doi: 10.1038/onc.2016.199

185. Wei T-YW, Juan CC, Hisa JY, Su LJ, Lee Y-CG, Chou HY i in. Białkowa metylotransferaza argininowa 5 jest potencjalną onkoproteiną, która zwiększa aktywność cyklin G1/kinaz zależnych od cyklin i kinazy fosfoinozytydowej 3-/kaskady sygnałowej AKT. Rak Sci (2012) 103: 1640–50. doi: 10.1111/j.1349- 7006.2012.02367.x

186. Wei T-YW, Hsia JY, Chiu SC, Su LJ, Juan CC, Lee Y-CG i in. Białko metylosomowe 50 promuje powstawanie nowotworów niezależne od androgenów i estrogenów. Sygnał komórkowy (2014) 26: 2940–50. doi: 10.1016/j.cellsig.2014.09.014

187. Yin S, Liu L, Brobbey C, Palanisamy V, Ball LE, Olsen SK i in. Metylacja argininy, w której pośredniczy PRMT{1}}, aktywuje kinazę AKT, aby rządzić powstawaniem nowotworów. Nat Commun (2021) 12:3444. doi: 10,1038/s41467-021-23833-2

188. Shin SH, Lee GY, Lee M, Kang J, Shin HW, Chun YS i in. Nieprawidłowa ekspresja CITED2 promuje przerzuty raka prostaty poprzez aktywację szlaku Nucleolin-AKT. Nat Commun (2018) 9:4113. doi: 10,1038/s41467-018-06606-2

189. Feng J, Dang Y, Zhang W, Zhao X, Zhang C, Hou Z i in. Metylacja argininy PTEN przez PRMT6 tłumi sygnalizację PI3K-AKT i moduluje splicing pre-mRNA. Proc Natl Acad Sci USA (2019) 116: 6868–77. doi: 10.1073/pans.1811028116

190. Shen Y, Zhong J, Liu J, Liu K, Zhao J, Xu T i in. Białko N-metylotransferaza argininowa 2 odwraca oporność na tamoksyfen w komórkach raka piersi poprzez supresję ER-a36. Przedstawiciel Oncol (2018) 39: 2604–12. doi: 10.3892/lub.2018.6350

191. Freeman GJ, Long AJ, Iwai Y, Bourque K, Chernova T, Nishimura H, et al. Zaangażowanie receptora immunoinhibitory PD{1}} przez nowego członka rodziny B7 prowadzi do negatywnej regulacji aktywacji limfocytów. J Exp Med (2000) 192:1027–34. doi: 10.1084/jem.192.7.1027

192. Hofmeyer KA, Jeon H, Zang X. Ścieżka PD-1/PD-L1 (B7-H1) w wyczerpaniu cytotoksycznym limfocytów T wywołanym przewlekłą infekcją. J BioMed Biotechnol (2011) 2011:451694. doi: 10.1155/2011/451694

193. Bengsch B, Johnson AL, Kurachi M, Odorizzi PM, Pauken KE, Attanasio J, et al. Niedobory bioenergetyczne spowodowane zmianami metabolicznymi regulowanymi przez receptor hamujący PD{1}} są wczesnym czynnikiem wywołującym wyczerpanie limfocytów T CD8( plus ). Odporność (2016) 45: 358–73. doi: 10.1016/j.immuni.2016.07.008

194. Zheng NN, Zhou M, Sun F, Huai MX, Zhang Y, Qu CY i in. Połączenie inhibitora metylotransferazy białkowej z argininą i ligandu anty-zaprogramowanej śmierci-1 hamuje progresję raka trzustki. Świat J Gastroenterol (2020) 26: 3737–49. doi: 10.3748/wjg.v26.i26.3737

195. Schonfeld M, Zhao J, Komatz A, Weinman SA, Tikhanovich I. Polimorfizm Rs975484 w genie białkowej metylotransferazy argininowej 1 moduluje ekspresję genów immunologicznego punktu kontrolnego w raku wątrobowokomórkowym. J Biol Chem (2020) 295:7126–37. doi: 10.1074/jbc.RA120.013401\

196. Lu SX, De Neef E, Thomas JD, Sabio E, Rousseau B, Gigoux M, et al. Farmakologiczna modulacja splicingu RNA zwiększa odporność przeciwnowotworową. Komórka (2021) 184: 4032–4047.e31. doi: 10.1016/j.cell.2021.05.038

197. Moon JW, Kong SK, Kim BS, Kim HJ, Lim H, Noh K i in. Ifng indukuje nadekspresję PDL1 przez sygnalizację JAK2/STAT1/IRF{5}} w raku żołądka z dodatnim wynikiem EBV. Przedstawiciel nauki (2017) 7:17810. doi: 10,1038/s41598-017-18132-0

198. Zhang X, Zeng Y, Qu Q, Zhu J, Liu Z, Ning W, et al. PD-L1 indukowany przez IFN-g z makrofagów związanych z nowotworem za pośrednictwem szlaków sygnałowych JAK/STAT3 i PI3K/AKT promował progresję raka płuc. Int J Clin Oncol (2017) 22: 1026–33. doi: 10,1007/s10147-017-1161-7

199. Liu J, Hamrouni A, Wolowiec D, Coiteux V, Kuliczkowski K, Hetuin D, et al. Komórki plazmatyczne od pacjentów ze szpiczakiem mnogim wyrażają B7-H1 (PD-L1) i zwiększają ekspresję po stymulacji ligandami IFN-{Gamma} i TLR poprzez MyD88-, TRAF{7}} i Ścieżka zależna od MEK. Krew (2007) 110: 296–304. doi: 10.1182/krew-2006-10-051482

200. Snyder KJ, Zitzer NC, Gao Y, Choe HK, Sell NE, Neidemire-Colley L, et al. PRMT5 reguluje odpowiedź interferonu komórek T i jest celem dla ostrej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi. JCI Insight (2020) 5:131099. doi: 10.1172/jci.insight.131099

201. Bonham K, Hemmers S, Lim YH, Hill DM, Finn MG, Mowen KA. Wpływ nowego inhibitora metylotransferazy argininowej na produkcję cytokin komórek T-pomocniczych. FEBS J (2010) 277:2096–108. doi: 10.1111/j.1742-4658.2010.07623.x\

202. Yang ML, Gee AJP, Gee RJ, Zurita-Lopez CI, Khare S, Clarke SG i in. Autoimmunizacja tocznia zmieniona przez komórkowy metabolizm metylacji. Autoimmunizacja (2013) 46: 21–31. doi: 10.3109/08916934.2012.732133

203. Jiang Y, Yuan Y, Chen M, Li S, Bai J, Zhang Y i in. Zakłócenie PRMT5 napędza odporność przeciwnowotworową w raku szyjki macicy poprzez przeprogramowanie odpowiedzi za pośrednictwem komórek T i regulację ekspresji PD-L1. Teranostyka (2021) 11: 9162–76. doi: 10.7150/thno.59605

204. Fedoriw A, Rajapurkar SR, O'Brien S, Gerhart SV, Mitchell LH, Adams ND, et al. Aktywność przeciwnowotworowa inhibitora PRMT typu I, GSK3368715, współdziała z hamowaniem PRMT5 poprzez utratę MTAP. Komórka rakowa (2019) 36: 100–114.e25. doi: 10.1016/j.ccell.2019.05.014

205. Siu LL, Rasco DW, Vinay SP, Romano PM, Menis J, Opdam FL i in. 438o — METEOR{3}}: badanie fazy I GSK3326595, pierwszego w swojej klasie białkowego inhibitora metylotransferazy argininowej 5 (PRMT5), w zaawansowanych guzach litych. Ann Oncol (2019) 30:v159. doi: 10.1093/annonc/mdz244

Konflikt interesów:

Autorzy oświadczają, że badanie zostało przeprowadzone przy braku jakichkolwiek powiązań handlowych lub finansowych, które mogłyby być interpretowane jako potencjalny konflikt interesów.

Recenzent JZ zadeklarował wspólną afiliację z autorami redaktorowi prowadzącemu w momencie recenzji.

Uwaga wydawcy:

Wszystkie roszczenia wyrażone w tym artykule są wyłącznie roszczeniami autorów i niekoniecznie odzwierciedlają roszczenia ich stowarzyszonych organizacji lub wydawcy, redaktorów i recenzentów. Żaden produkt, który może być oceniany w tym artykule, lub roszczenie, które może zostać złożone przez jego producenta, nie jest gwarantowane ani zatwierdzone przez wydawcę.

Copyright © 2022 Dai, Zhang, Li, He, Liu, Gong, Yang, Gong, Tang, Wang i Xie. To jest artykuł o otwartym dostępie rozpowszechniany na warunkach licencji Creative Commons Uznanie autorstwa (CC BY). Używanie, dystrybucja lub reprodukcja na innych forach jest dozwolona pod warunkiem, że pierwotni autorzy i właściciele praw autorskich zostaną wymienieni, a oryginalna publikacja w tym czasopiśmie jest cytowana zgodnie z przyjętą praktyką akademicką. Żadne użycie, dystrybucja ani powielanie nie jest zgodne z tymi warunkami.

Oddział Promieniowania i Onkologii Medycznej, Szpital Zhongnan Uniwersytetu Wuhan, Wuhan, Chiny, 2 Kluczowe Laboratorium Zachowań Biologicznych Nowotworów Hubei, Szpital Zhongnan Uniwersytetu Wuhan, Wuhan, Chiny, 3 Centrum Badań Klinicznych nad Nowotworami Hubei, Szpital Zhongnan Uniwersytetu Wuhan, Wuhan , Chiny, 4 Oddział Chirurgii Klatki Piersiowej, Szpital Zhongnan Uniwersytetu Wuhan, Wuhan, Chiny, 5 Oddział Repozytoriów Biologicznych, Szpital Zhongnan Uniwersytetu Wuhan, Wuhan, Chiny, 6 Precyzyjna diagnostyka i technologia leczenia nowotworów oraz Medycyna translacyjna, Hubei Engineering Research Center , Szpital Zhongnan Uniwersytetu Wuhan, Wuhan, Chiny