Kwas punicynowy i jego rola w zapobieganiu zaburzeniom neurologicznym: przegląd, część 3

3.2. Wpływ kwasu punicynowego na choroby neurodegeneracyjne

Kwas punicynowy może być powiązany z zapobieganiem neurodegeneracji na kilka różnych szlaków, w tym (1) mechanizmy wewnątrzkomórkowe związane z uszkodzeniami oksydacyjnymi poprzez receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów (PPAR) i paraoksonazę 1 związaną z lipoproteinami o dużej gęstości (HDL) (PON1); (2) lokalne środowisko tkankowe, takie jak funkcje synaptyczne za pośrednictwem kalpain i (3) środowisko ogólnoustrojowe, takie jak stan zapalny i metabolizm lipidów za pośrednictwem PPAR oraz metabolizm glukozy z transporterem glukozy typu 4 (GLUT4) (Tabela 1).

Egzosomy to substancje znajdujące się w komórkach, które odgrywają ważną rolę w utrzymaniu prawidłowych funkcji fizjologicznych komórek. Badania przeprowadzone w ostatnich latach wykazały, że peroksysomy są ściśle powiązane z ludzką pamięcią i odgrywają ważną rolę w poprawie ludzkich zdolności poznawczych.

Po pierwsze, egzosomy mogą promować metabolizm energetyczny w komórkach i zwiększać poziom energii w organizmie. Jest to szczególnie widoczne w przypadku ludzkiego mózgu, ponieważ mózg jest jednym z najbardziej złożonych narządów w ludzkim ciele i wymaga dużej ilości energii, aby wspierać myślenie, pamięć i inne funkcje człowieka. Jeśli uda się skutecznie utrzymać poziom peroksysomów w organizmie, pamięć człowieka będzie stabilniejsza i długotrwała.

Po drugie, egzosomy mogą wspomagać usuwanie wolnych rodników w organizmie i zapobiegać uszkodzeniom komórek w wyniku ataków wolnych rodników. Wolne rodniki są produktami metabolizmu komórkowego. Występują w ogromnych ilościach w organizmie człowieka i mogą uszkodzić strukturę i funkcję cząsteczek w komórkach. Jeśli peroksysomy w organizmie mogą skutecznie usuwać te wolne rodniki, można utrzymać zdrowie i stabilność komórek, poprawiając w ten sposób pamięć i zdolności poznawcze człowieka.

Wreszcie, oksysomy mogą również poprawiać zdolność przeciwutleniającą ludzi, chroniąc w ten sposób organizm przed chorobami. Stan zdrowia człowieka jest ściśle powiązany z pamięcią. Jeśli organizm jest w zdrowym stanie, pamięć i zdolności poznawcze człowieka również będą silniejsze. Oksysosomy są dobrymi przeciwutleniaczami, które chronią organizm przed wolnymi rodnikami i zapobiegają osłabieniu organizmu z powodu chorób.

Krótko mówiąc, egzosomy mają bardzo istotny wpływ na ludzką pamięć i zdolności poznawcze. Mogą utrzymać prawidłowy metabolizm komórek, chronić komórki przed wolnymi rodnikami i poprawiać zdolności antyoksydacyjne człowieka. Dlatego powinniśmy aktywnie utrzymywać poziom peroksysomów w organizmie, aby jeszcze bardziej poprawić naszą pamięć i zdolności poznawcze. Widać, że trzeba poprawić pamięć, a Cistanche desericola potrafi znacząco poprawić pamięć, bo Cistanche desericola potrafi także regulować równowagę neuroprzekaźników, np. zwiększać poziom acetylocholiny i czynników wzrostu. Substancje te są bardzo ważne dla pamięci i uczenia się. Ponadto Cistanche desericola może również poprawić przepływ krwi i promować dostarczanie tlenu, co może zapewnić mózgowi wystarczającą ilość składników odżywczych i energii, poprawiając w ten sposób witalność i wytrzymałość mózgu.

Kliknij Poznaj 10 sposobów na poprawę pamięci

Punicycyd może działać jako agonista PPAR, zwiększając ekspresję mRNA PPAR-, PPAR-, PPAR- i PPAR- oraz wiązać się zarówno z PPAR-, jak i PPAR- [83,84]. Zwiększa ekspresję białka GLUT4 [85] oraz zwiększa właściwości przeciwutleniające aktywności HDL i PON1 [86,87).

Wreszcie kwas punicynowy może działać jako inhibitor kalpainy, która odgrywa kluczową rolę w wytwarzaniu RFT, a kalpaina może odgrywać rolę w mitochondrialnym wytwarzaniu ROS i degradacji HDL [88].

3.2.1. Kwas punicynowy zwiększa ekspresję receptorów aktywowanych przez proliferatory peroksysomów (PPAR)
Istnieje związek pomiędzy rolą PPAR, takich jak PPAR-, PPAR-/δ i PPAR- a chorobami neurodegeneracyjnymi, szczególnie chorobą Alzheimera. Wewnątrz mózgu działania przypisywane PPAR obejmują redukcję stresu oksydacyjnego, zapalenie układu nerwowego, hiperfosforylację tau, mniejsze tworzenie i agregację A, metabolizm glukozy, autofagię, neurotransmisję i aspekty metabolizmu lipidów, takie jak utlenianie acylo-CoA tłuszczowego i biosynteza PUFA.

Podobnie PPAR-/δ reguluje proces mielinizacji ośrodkowego układu nerwowego, podczas gdy PPAR- bierze udział w biogenezie neuronów, zapaleniu układu nerwowego i neurodegeneracji [89,90]. U pacjentów z chorobami neurologicznymi poziom PPAR jest obniżony [91].

Z biegiem czasu badano wpływ kwasu punikowego na PPAR. Dowody wskazują, że kwas punicynowy zmniejsza stan zapalny wywołany przez cytokiny prozapalne Czynnik martwicy nowotworu alfa (TNF-) i interleukinę 6 (IL-6) na preadipocytach 3T3-L1.

Podobnie, wzmocniona kwasem punicynowym ekspresja białka PPAR- zmniejsza aktywność transkrypcyjną podjednostki p65 czynnika jądrowego Kappa B (NFκB), zmniejszoną ekspresję mRNA supresora sygnalizacji cytokin 3 (SOCS3) i osłabia białkową fosfatazę tyrozynową 1B (PTP1B) indukowaną przez TNF- [83,84].

Nowsze badanie na wątrobie myszy karmionych dietą wysokotłuszczową uzupełnioną nanoemulsjami PSO wykazało, że kwas punicynowy zwiększa ekspresję genów związanych z metabolizmem lipidów PPAR-, PPAR- i PPAR-, syntazy kwasów tłuszczowych (Fasn) i wiązania elementów regulatorowych steroli. czynnik transkrypcyjny (Srbp1), wraz z genami przeciwutleniającymi (oksydaza aldehydowa 1 (Aox1), S-transferaza glutationowa A4 (Gst4), dehydrogenaza chinonowa NAD(P)H 1 (Nqo1), Nrf2 i peroksyredoksyna 1 (Prdx1) i zmniejszona poziomy IL-6 i TNF- [12].

Wpływ kwasu punikowego na PPAR jest również powiązany z metabolizmem HDL. Króliki suplementowane mikrokapsułkowanym granatem wykazały zmodyfikowany skład lipidów cząstek HDL. PPAR i PPAR mogą przebudowywać strukturę HDL poprzez regulację ekspresji genów związanych z metabolizmem HDL [86].

3.2.2. Udział kwasu punicynowego w hamowaniu hiperaktywacji kalpainy

Kalpainy to zależne od wapnia proteazy cysteinowe, które powiązano z kilkoma chorobami neurodegeneracyjnymi, takimi jak choroba Alzheimera i choroba Huntingtona. Kalpainy są ważne dla funkcji synaptycznych i neuroplastyczności, ponieważ wywierają działanie neuroprotekcyjne przy ekspresji zasady, podczas gdy nadmierna aktywacja prowadzi do neurotoksyczności. Kalpaina-1 i kalpaina-2występują w mózgu w dużych ilościach, a ich nadmierna aktywacja jest powiązana z późnymi stadiami chorób neurodegeneracyjnych [92].

Kalpaina-1 ulega nadekspresji w późnych stadiach choroby Alzheimera, tworząc toksyczne fragmenty tau w odpowiedzi na leczenie agregatem A. Z drugiej strony stwierdzono, że kalpaina-2 wykazywała zwiększoną wczesną aktywność w patogenezie choroby Alzheimera w modelu mysim i była skorelowana z obniżonymi funkcjami poznawczymi i zwiększonym stężeniem A w próbkach tkanek kory nowej pobranych od pacjentów z chorobą Alzheimera [92,93].

Myszy z indukowaną fenologią choroby Machado-Josepha (MJD) wykazywały nadmiernie aktywowaną linię bazową układu kalpainy i prowadziły do ​​zwiększonej śmierci komórek w móżdżku. Eliminacja kalpainy-2 u myszy z indukowaną fenologią MJD spowodowała zmniejszenie neurotoksyczności i zwiększenie przeżycia myszy [94].

Wiadomo, że inhibitory kalpainy mają działanie neuroprotekcyjne; dlatego firmy farmaceutyczne opracowały inhibitory kalpainy jako potencjalne leki terapeutyczne m.in. na chorobę Alzheimera i inne choroby neurodegeneracyjne [95].

Efekty hamowania kalpainy przyczyniły się do działania neuroprotekcyjnego wykazywanego przez nanopreparat PSO sprzedawany jako produkt GranaGard®. Preparat zawiera wysoki poziom kwasu punicynowego, co spowodowało zatrzymanie choroby Creutzfeldta-Jakoba (CJD) na 60–80 dni, a następnie wolniejszy postęp choroby [88]. Stwierdzono, że ten sam preparat zmniejsza powstawanie A, akumulację kinazy zależnej od cyklin 5 (cdk5) i kluczowy enzym mitochondrialny oksydazę cytochromu c u myszy transgenicznych [43].

Dodatkowo badania na kaczkach potwierdziły, że metabolit kwasu punicynowego, CLA, hamuje miejsce aktywne µ-kalpainy, wywierając działanie neuroprotekcyjne wobec H2O2 i indukując degradację A w ludzkich liniach komórkowych nerwiaka niedojrzałego [96].

3.2.3. Kwas punicynowy indukował wyższą ekspresję GLUT4

Innym częstym zjawiskiem w przypadku kilku chorób neurodegeneracyjnych są zaburzenia metabolizmu glukozy oraz funkcji i ekspresji transporterów glukozy. Na przykład w chorobie Alzheimera występuje hipometabolizm glukozy spowodowany zmniejszeniem ekspresji transporterów glukozy w mózgu [97].

Sugeruje się, że zaburzenia metabolizmu energii i glukozy odgrywają rolę w rozwoju patologii choroby Huntingtona [98]. W ludzkim mózgu zachodzi ekspresja dziesięciu różnych niezależnych od sodu transporterów glukozy (GLUT), które w połączeniu z zależnymi od sodu kotransporterami glukozy (SGLT) i uniporterowym białkiem SWEET są odpowiedzialne za wychwyt glukozy.

GLUT4 jest wrażliwym na insulinę transporterem glukozy ulegającym ekspresji w podwzgórzu, korze czuciowo-ruchowej, móżdżku, hipokampie i przysadce mózgowej. Jego fizjologiczna rola jest nieznana, ale niektóre z jego sugerowanych funkcji to udział w wykrywaniu poziomu glukozy, modulowanie insuliny w transporcie glukozy w różnych obszarach mózgu oraz transport glukozy, w przypadku dużego zapotrzebowania, do neuronów ruchowych [97,98].

W chorobie Alzheimera, wraz ze zmniejszonym wychwytem glukozy w wysoce aktywnych obszarach mózgu, takich jak kora, hipokamp i mikronaczynia mózgowe, zmniejsza się ilość transporterów glukozy (GLUT) [98,99]. Upośledzona ekspresja GLUT-4 w neuronach hipokampa może być powiązana z utratą pamięci krótkotrwałej i dezorientacją u pacjentów z chorobą Alzheimera [100].

Suplementacja trzema kapsułkami dziennie PSO u 52 otyłych pacjentów z cukrzycą typu 2 wykazała wzrost ekspresji genu GLUT-4 i spadek poziomu cukru we krwi na czczo [85]. Podobnie zaobserwowano wzrost mRNA i ekspresji białka GLUT4 w adipocytach 3T3-L1 traktowanych kwasem punikowym [83].

3.2.4. Wpływ kwasu punicynowego na HDL i PON1

Innym mechanizmem związanym z chorobami związanymi ze stresem oksydacyjnym jest zmiana paraoksonazy 1 (PON1) w krążącym osoczu. Rodzina enzymów paraoksonaz (PON) to grupa polimorficznych laktonaz o szerokiej specyficzności substratowej, które mają silne właściwości przeciwutleniające, przeciwzapalne i przeciwapoptotyczne.

Występują powszechnie w HDL, a PON1 związany z HDL pomaga zapobiegać utlenianiu LDL [101,102]. Niski poziom cholesterolu PON1 i HDL wiąże się z dużą podatnością na uszkodzenia oksydacyjne lipidów, białek i DNA oraz podwyższoną odpowiedzią immunologiczną.

Zmniejszona zawartość PON1 jest również powiązana z neurotoksycznym działaniem szlaków immunologiczno-zapalnych i nitrooksydacyjnych u osób cierpiących na zaburzenia neuroprogresywne, takie jak duża depresja, choroba afektywna dwubiegunowa i schizofrenia [103]. W ND zgłaszano zmiany w PON1 w osoczu krążeniowym [101]. Ponadto zmniejszenie poziomu PON1 jest częste u pacjentów z PD w porównaniu do osób zdrowych [104].

Granat indukuje modyfikacje składu i funkcjonalności lipidów lipoprotein o dużej gęstości (HDL). Królikom przez 30 dni podawano suplementację granatem w mikrokapsułkach, co indukowało wzrost cholesterolu HDL i fosfolipidów HDL, zmniejszenie poziomu sfingomieliny nie-HDL i obniżenie stosunku trójglicerydów do fosfolipidów. Nastąpił wzrost funkcjonalności HDL i poprawa odporności na utlenianie, najprawdopodobniej w wyniku obniżonego poziomu trójglicerydów HDL i wzrostu aktywności PON1 [86).

W podobnym badaniu kobietom z ostrym zespołem wieńcowym suplementowano przez 30 dni granat w mikrokapsułkach, co spowodowało zmianę rozkładu HDL z dużych cząstek HDL na cząstki o średniej i małej wielkości oraz zaobserwowano spadek wartości triglicerydów i wzrost aktywności PON1. Remodeling HDL nie zmienił powinowactwa lipoprotein do PON1, ponieważ aktywność PON1 pozostawała stała przed lub po suplementacji.

Oznacza to, że wyższa aktywność PON1 po suplementacji granatami wynika z jego wyższej syntezy [87]. Dodatkowo izomery CLA, zwłaszcza c9 i t11, pomagają chronić PON1 przed utlenianiem i stabilizacją w sposób zależny od stężenia, wiążąc się ze specyficznym miejscem wiązania na cząsteczce PON1 [102].

Ponieważ granat w mikrokapsułkach składa się z wielu korzystnych składników odżywczych, w tym kwasu punicynowego, należy przeprowadzić nowe badania w celu zbadania bezpośredniego wpływu kwasu punicynowego na PON1 i HDL. Podsumowując, kwas punicynowy (PuA) może działać jako (1) agonista PPAR , co zmniejsza zapalenie układu nerwowego i hiperfosforylację tau oraz powoduje mniejsze tworzenie i agregację A.

Kwas punicynowy zmniejsza powstawanie A poprzez (2) hamowanie aktywacji kalpainy i kinazy zależnej od cykliny 5 (cdk5), ograniczając hiperfosforylację białka tau. Podobnie (3) PuA zwiększa ekspresję białka GLUT4, regulując metabolizm glukozy w mózgu, zmniejszając insulinooporność i zmniejszając hiperfosforylację białek tau. W ramach silnego działania przeciwutleniającego (4) PuA zwiększa właściwości przeciwutleniające aktywności HDL i PON1, zmniejszając wytwarzanie RFT i peroksydację lipidów (ryc. 6).

4. Uwagi końcowe i perspektywy na przyszłość

Kwas punicynowy jest ważnym związkiem nutraceutycznym w profilaktyce i leczeniu chorób neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera, Parkinsona i Huntingtona.

Kwas punicynowy może zmniejszać uszkodzenia oksydacyjne i stany zapalne poprzez zwiększenie ekspresji receptorów aktywowanych przez proliferatory peroksysomów. Ponadto może zmniejszać tworzenie się złogów beta-amyloidu i hiperfosforylację tau poprzez zwiększenie ekspresji białka GLUT4 i hamowanie hiperaktywacji kalpainy. Mikrokapsułkowany granat z wysokim poziomem kwasu punicynowego zwiększa aktywność przeciwutleniającą PON1 w HDL.

Podobnie, kapsułkowane preparaty z granatów o dużej zawartości kwasu punicynowego wykazały wzrost aktywności przeciwutleniającej PON1 w HDL. Jednakże kwas punicynowy wykazuje bardzo słabą przenikalność przez barierę krew-mózg, co skutkuje bardzo ograniczonym wpływem na zaburzenia neurologiczne.

Aby przezwyciężyć to wyzwanie, preparaty ukierunkowane na mózg, które omijają BBB, dają lepsze wyniki w łagodzeniu objawów choroby Parkinsona, takich jak zmniejszona ekspresja genów białka prekursorowego amyloidu, stres oksydacyjny i zapalenie układu nerwowego. Przyszłe badania skupiające się na wpływie kwasu punicynowego na neurodegenerację muszą uwzględniać wpływ BBB na biodostępność cząsteczki bioaktywnej w mózgu i próbować opracować specyficzne mechanizmy dostarczania, które pozwolą na wywieranie zlokalizowanych efektów.

Wkład autora: Konceptualizacja, MA-R. i DG-F.; dochodzenie, CMG-V.; pisanie-oryginalne przygotowanie projektu, CMG-V.; pisanie-recenzja i redakcja, MA-R., MM-Á., DG-F. oraz C.MG-V.; wizualizacja, MA-R., DG-F. i MM-Á. Wszyscy autorzy przeczytali i zgodzili się na opublikowaną wersję manuskryptu.

Finansowanie: Ta praca była wspierana przez stypendium Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (CONACYT) [CVU1078786] Claudia Melissa Guerra Vázquez oraz Szkołę Inżynierii i Nauk Tecnológico de Monterrey.

Oświadczenie Instytucjonalnej Komisji Rewizyjnej: Nie dotyczy.

Oświadczenie o świadomej zgodzie: Nie dotyczy.

Podziękowania: Autorzy dziękują Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (CONACYT) za stypendium Claudii Melissy Guerra Vázquez [CVU 1078786] oraz katedrze badań nutriomiki i nowych technologii oraz bioprocesów w Tecnológico de Monterrey. Figury zostały utworzone za pomocą BioRender.com.

Konflikt interesów: Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów.

Bibliografia

1. Wyss-Coray, T. Starzenie się, neurodegeneracja i odmładzanie mózgu. Natura 2016, 539, 180–186. [CrossRef] [PubMed]

2. Checkoway, H.; Lundin, JI; Kelada, SN Choroby neurodegeneracyjne. Nauka IARC. wyd. 2011, 163, 407–419.

3. Książę, M.; Bryce, R.; Albanese, E.; Wimo, A.; Ribeiro, W.; Ferri, CP Globalne występowanie demencji: systematyczny przegląd i metaanaliza. Demizm Alzheimera. 2013, 9, 63. [CrossRef] [PubMed]

4. Akbar, M.; Piosenka, B.-J.; Essa, MM; Khan, M. Granat: idealny owoc dla zdrowia ludzkiego. Wewnętrzne J. Nutr. Farmacja. Neurol. Dis.2015, 5, 141. [CrossRef]

5. Viuda-Martos, M.; Fernández-López, J.; Pérez-Álvarez, JA Granat i jego wiele składników funkcjonalnych związanych ze zdrowiem człowieka: przegląd. kompr. Wielebny Food Sci. Bezpieczeństwo żywności. 2010, 9, 635–654. [CrossRef] [PubMed]

6. Jalal, H.; Pal, MA; Hamdani, H.; Rovida, M.; Khan, NN Aktywność przeciwutleniająca ekstraktów ze skórki granatu i proszku z nasion. J.Pharmacogn. Fitochem. 2018, 7, 992–997.

7. Kýralan, M.; Gölükcü, M.; Tokgöz, H. Zawartość oleju i sprzężonego kwasu linolenowego w nasionach ważnych odmian granatu (Punica Granatum L.) uprawianych w Turcji. J. Am. Chemia oleju. Towarzystwo 2009, 86, 985–990. [Odniesienie krzyżowe]

8. Peng, Y. Analiza porównawcza składników biologicznych nasion granatu różnych odmian. Wewnętrzne J. Food Prop.2019, 22, 784–794. [Odniesienie krzyżowe]

9. Kaseke, T.; Opara, UL; Fawole, OA Wpływ enzymatycznej obróbki wstępnej nasion na właściwości fizykochemiczne, związki bioaktywne i aktywność przeciwutleniającą oleju z nasion granatu. Molecules 2021, 26, 4575. [CrossRef]

10. Shaban, Nowa Zelandia; Talaat, IM; Elrashidy, Floryda; Hegazy, AY; Sultan, AS Terapeutyczna rola ekstraktu z oleju z nasion Punica Granatum (granatu) na obrót kości i resorpcję wywołaną u szczurów po wycięciu jajników. J. Nutr. Starzenie się w zdrowiu 2017, 21, 1299–1306.[CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com