Efekty redoks wodoru cząsteczkowego i jego skuteczność terapeutyczna w leczeniu chorób neurodegeneracyjnych, część 2

6. Wpływ wodoru cząsteczkowego na zwierzęce i ludzkie modele chorób neurodegeneracyjnych

Choroba Parkinsona jest spowodowana śmiercią neuronów dopaminergicznych w SNpc śródmózgowia i jest drugą po AD najczęstszą chorobą neurodegeneracyjną. PD wywołują dwa mechanizmy: nadmierne OS i nieprawidłowy układ ubikwityna-proteasom [17,76].

Dopamina sama w sobie jest prooksydantem, a komórki dopaminergiczne są przeznaczone do ekspozycji na wysokie poziomy ROS. W ciele komórki neuronowej nieregularny układ ubikwityna-proteasom często powoduje akumulację nierozpuszczalnej -synukleiny, co powoduje śmierć komórki neuronowej.

Wstrzykując stereotaktycznie neurotoksynę katecholaminergiczną 6-hydroksydopaminę do prawego prążkowia, grupa badawcza stworzyła szczurzy model hemiPD i wykazano, że H2 ma pozytywny wpływ [77].

Inne badanie wykazało podobny znaczący wpływ HRW na mysi model PD indukowanej MPTP [76]. Warto zauważyć, że poziomy H2 zastosowane w przypadku myszy MPTP wyniosły jedynie 5% i były drugim najniższym we wszystkich wcześniej opublikowanych badaniach na gryzoniach i ludziach. AD jest najczęstszą chorobą neurodegeneracyjną i charakteryzuje się nieregularnymi cząsteczkami -amyloidu (A) i tau akumulację, z dużymi agregatami znanymi jako płytki starcze i splątki neurofibrylarne [78]. Różne badania wykazały wpływ H2 na różne modele zwierzęce AD ​​[17,33,46].

Jedna z grup badawczych podała, że ​​podawanie HW zapobiegało zaburzeniom funkcji poznawczych i hamowało OS [33]. Jednocześnie zaobserwowali, że HW przywraca proliferację nerwową zakrętu zębatego po obciążeniu ograniczającym [33].

Li i wsp. opracowali szczurzy model A (1–42) AD [79], po podaniu dokomorowym mózgu. W przypadku HStreatment odkryli, że zmniejszone zaburzenia uczenia się i pamięci oraz obniżone A powodują zapalenie nerwów [79].

Kliknij i poznaj sposoby na poprawę funkcjonowania mózgu

HS hamuje także peroksydację lipidów i mediatory stanu zapalnego, takie jak IL-6 i TNF- [79]. Co więcej, Wang i współpracownicy podali, że ochronne działanie HS może wynikać z aktywacji szlaków c-Jun N-końcowej kinazy (JNK) i czynnika jądrowego κB (NF-κB) [80]. Ponadto badanie na mysim modelu demencji wykazało, że podawanie HW zmniejszało OS i zapobiegało pogorszeniu się pamięci i funkcji poznawczych, jednocześnie wydłużając długość życia myszy.

Wyniki badania klinicznego wykazały, że H2 może znacząco poprawić funkcje poznawcze u nosicieli genotypu apolipoproteiny E4 [53]. Badania wykazały związek apolipoproteiny E z działaniem przeciwzapalnym, antypoptotycznym i przeciwutleniającym podczas urazów mózgu [81]. W Tabeli 1 zestawiono wpływ H2 na choroby neurodegeneracyjne, takie jak PD, AD i inne choroby mózgu.

7. Terapia wodorowa w chorobach mózgu noworodków

Zaburzenia mózgu są kluczowymi czynnikami rozwoju autyzmu, porażenia mózgowego, opóźnienia umysłowego i różnych innych zaburzeń [99]. Zamartwica okołoporodowa jest jedną z głównych przyczyn uszkodzenia mózgu noworodków [99]. Zapalenie i OS są głównymi przyczynami niedotlenienia i niedokrwienia neuronalapoptozy [100]. Cai i współpracownicy opisali zmniejszenie apoptozy neuronów w wyniku niedotlenienia noworodków u szczurów poprzez wdychanie H2-gazu [101].

Nieprawidłowe zachowanie szczurów uległo poprawie 5 tygodni po niedotlenieniu i niedokrwieniu po podaniu HS w badaniu [102]. Gaz H2 zmniejszał uszkodzenia neuronów powodowane przez korę mózgową, hipokamp, ​​zwoje podstawy oraz wentylację mózgu w wyniku niedotlenienia i niedokrwienia u nowonarodzonych świń [75]. Jedno z badań wykazało, że wdychanie gazowego H2 wydłuża okres po uduszeniu z 4 do 24 godzin u nowonarodzonych świń, co podkreśla potencjał translacji gazu H2 [103]. Stwierdzono, że podawanie H2 noworodkom z niedokrwiennym uszkodzeniem mózgu jest wysoce skuteczne w poprawie rokowania.

Mano i wsp. również odnotowali poprawę w zakresie uszkodzenia hipokampu spowodowanego IRI po podaniu matce HRW z użyciem 4-hydroksy-ksynonenalu i8-OHdG w 7. dniu po urodzeniu [25]. Co więcej, w innym badaniu wykazano, że H2 łagodzi uszkodzenia mózgu myszy u płodów spowodowane ekspozycją matki na LPS [70]. Podawanie H2 w różnych postaciach, takich jak HRW, HS czy inhalacja wodoru, wykazuje działanie przeciwzapalne i przeciwutleniające, co zaobserwowano w wielu badaniach [33,79,80,84]. H2 może również stymulować metabolizm energetyczny, aby zmniejszyć uszkodzenia neuronów.

Na przykład może zwiększyć ekspresję FGF21 [104]. Odkrycia te wskazują, że prenatalne podawanie H2 może być skuteczną metodą leczenia zespołu reakcji zapalnej płodu [104]. Jedno z badań wykazało, że narażenie na sewofluran powoduje u myszy nieprawidłowe zachowania społeczne, podobne do autyzmu [105].

Dzięki temu Yonamine i wsp. podali, że leczenie gazem H2 eliminuje zwiększone OS spowodowane przez sewofluran u noworodków myszy [106]. Ponadto jednoczesne podawanie H2 zapobiegało nieprawidłowym zachowaniom matki w późniejszym wieku dorosłym, wynikającym z narażenia noworodków na sewofluran, co wskazuje na znaczny potencjał gazowego H2, zmniejszający niekorzystne skutki narażenia na środki znieczulające [106,107].

8. Mechanizmy leczenia wodorem w chorobach neurodegeneracyjnych

Zrozumienie mechanizmów działania H2 w chorobach neurodegeneracyjnych jest istotne dla pełnego poznania zastosowania H2 w terapii klinicznej. OS i zapalenie przyczyniają się głównie do patogenezy AD, PD i innych chorób neurodegeneracyjnych. AD jest najczęstszą chorobą neurodegeneracyjną powodującą otępienie [10,17,78]. W większości przypadków u pacjentów z AD występują zmniejszone zdolności uczenia się i pamięci, upośledzenie funkcji poznawczych oraz zaburzenia społeczne i emocjonalne [3,108].

Uszkodzenie mitochondriów jest również spowodowane przez białko tau, co skutkuje dysfunkcją energii, produkcją ROS i ostatecznie uszkodzeniem właściwości synaptycznych. Białko Tau powoduje również uszkodzenia mitochondriów, prowadząc do dysfunkcji energii, produkcji RFT i ostatecznie do uszkodzenia właściwości synaptycznych. Nadprodukcja A w mózgu powoduje dysfunkcję kompleksów mitochondrialnych, które przyczyniają się do nadprodukcji ROS i wyczerpania trifosforanu adenozyny (ATP) [80,108,109].

ATP jest ważny dla transportu aksonów i neurotransmisji oraz przyczynia się do utrzymania funkcji kanału jonowego i równowagi jonowej, zarówno wewnętrznie, jak i zewnętrznie, w komórkach. Wyczerpywanie się ATP jest zatem przyczyną uszkodzeń mitochondriów. Ponadto wzrost ROS powoduje przesunięcie biegunów mitochondrialnych porów, co powoduje napływ jonów wapnia do mitochondriów, pogłębiając w ten sposób uszkodzenia mitochondriów [109]. ROS mogą również wpływać na funkcję błon, prowadząc do peroksydacji lipidów, pobudzając apoptozę w komórkach i zmniejszenie liczby neuronów.

W skrócie, wiadomo, że patogenne układy mechaniczne AD obejmują zaburzenia funkcji cholinergicznej, kaskadę amyloidową, OS, zapalenie, ekscytotoksyczność i niedobory hormonów steroidowych [110]. W ND cytokiny prozapalne, takie jak NF-κB, IL{{ 3}}, IL-6, IL-10, TNF-, ligand chemokiny motywu CC 2 (CCL-2), interferon- i cząsteczka adhezji międzykomórkowej-1, biorą udział w przeciwzapalne działanie H2 [15,26,43]. Wykazano, że zmniejszenie liczby powtórzeń bogatych w leucynę w domenie wiążącej jądro i białka zawierającego domenę pirynową-3(NLRP3) w modelach myszy transgenicznych AD hamuje upośledzenie pamięci i odkładanie A [111].

Badanie przeprowadzone przez Ren i wsp. wykazało, że H2 hamuje aktywację zapalną NLRP3 w mózgach chorych na AD [112]. Ponadto Lin i wsp. podali, że HRW może wzmacniać kinazę białkową aktywowaną AMP (AMPK). Sirt1-Szlaki FoxO3a mogą odgrywać rolę w stresie antyoksydacyjnym, zmniejszać uszkodzenia mitochondriów, działać jako środek neuroprotekcyjny i neutralizować ROS powodowane przez AD [113].

Sirt1 może również indukować autofagię, która odgrywa rolę neuronalną w wielu ND [114]. Autofagia jest procesem niezbędnym do zachowania homeostazy komórek, a poprzez promowanie autofagii w AD [114], H2 może również chronić komórki. Fosfo-p38 i JNK biorą udział w kontroli przeżycia komórek jako członkowie kinazy białkowej aktywowanej mitogenami (MAPK) [15,80]. Henderson i współpracownicy opisali lepszą fosforylację Bax w mózgach chorych na AD i translokację mitochondriów powodowaną przez OS i p38K [115].

Wyniki wielu modeli zwierzęcych wykazały, że woda H2 może zatrzymać aktywację fosfo-p38 i JNK [15,80,116]. Co ciekawe, Hou i współpracownicy donoszą, że HRW poprawia funkcje poznawcze u samic myszy z AD poprzez zmniejszenie poziomu estrogenów w mózgu, ER i czynników pochodzenia mózgowego. ekspresję czynnika neurotroficznego (BDNF), ale nie u mężczyzn i bez wpływu na leczenie białkiem prekursorowym -amyloidu i klirens A [117]. Ponadto stan zapalny i OS były bardziej wyraźne u samic myszy z AD niż u samców.

Sugeruje to, że wodór może również brać udział w patogenezie AD poprzez wpływ na estrogenowy szlak sygnalizacyjny ER-BDNF [117]. MAPK i szlak sygnalizacyjny kinazy białkowej C mogą hamować AD i uszkodzenia neuronów [70]. Uważano również, że BDNF i biorca kinazy tyrozynowej B zostały zaprojektowane w celu regulowania ekspresji genów powiązanych neuronalnie.

Wreszcie, leczenie H2 poprawia plastyczność synaptyczną, uczenie się i zdolność zapamiętywania [70]. Ponadto szlak sygnałowy estrogenu ER-BDNF był powiązany z działaniem przeciwutleniającym i przeciwzapalnym w AD [118]. W profilaktyce patologicznej AD aktywacja sygnalizacji ER obejmuje także usuwanie ROS [118]. Dlatego główne mechanizmy działania H2 obejmują właściwości przeciwzapalne, przeciwutleniające i przeciwapoptotyczne, regulację autofagii i szlak sygnału hormonalnego [15].

9. Badania dotyczące terapii wodorowej w chorobach neurodegeneracyjnych

W licznych badaniach analizowano potencjalne zastosowanie leczenia H2 w różnych chorobach neurodegeneracyjnych. Ponadto zaobserwowano, że HW zwiększa poziom dialdehydu malonowego i 4-hydroksy-2-nominalnego, a markery OS wzbogacone przez chroniczną restrykcję. Ponadto HW zaobserwował wzrost markerów dialdehydu malonowego i 4-hydroksy-2-nonenalu oraz OS wzbogaconych przez przewlekłą restrykcję.

Jednocześnie przywrócono spadek liczby proliferujących komórek w zakręcie zębatym, po zahamowaniu stresu [33]. Neurogeneza w dorosłym hipokampie stale się zmienia, co jest ważne w procesie uczenia się, zapamiętywania i plastyczności. Zahamowanie neurogenezy hipokampa może powodować zaburzenia funkcji poznawczych i patologiczne agregacje, które są charakterystyczne dla AD [119].

W jednym raporcie stwierdzono, że HW może zmniejszyć zaburzenia pamięci i uczenia się oraz stan zapalny A, a także znacząco poprawić długoterminowe wzmocnienie pamięci (LTP) i plastyczność synaptyczną, co ma wpływ na uczenie się i pamięć [79]. Co więcej, inne badanie ujawniło, że ochrona HS może być spowodowana poprzez hamowanie aktywacji JNK i NF-κB [80]. Podobnie jedno badanie wykazało, że związane z wiekiem upośledzenie zdolności uczenia się i pamięci u podatnych na przyspieszone starzenie się szczepów myszy 8 można złagodzić poprzez 30-dzienne spożycie sprzętu komputerowego [120].

Liczne badania wykazały, że apolipoproteina E podczas uszkodzenia mózgu ma działanie przeciwzapalne, przeciwutleniające i przeciwapoptotyczne [53,81]. Uważa się jednak, że apolipoproteina E4 odgrywa aktywną rolę w patologicznym procesie AD, promując utlenianie, fosforylację i wytwarzanie A [121]. Tabela 2 zawiera listę różnych badań eksperymentalnych związanych z ND. Jednakże na całym świecie wciąż prowadzonych jest wiele badań i prób klinicznych.

10. Inne zaburzenia neurologiczne

Liczne badania wykazały częste występowanie zaburzeń OUN, w tym niedokrwienia siatkówki [82,88,121]. W okresach niedokrwienia regularnie podawano miejscowe krople do oczu zawierające HS i stwierdzono, że krople te hamują wzrost •OH. Ponadto HS zmniejsza liczbę komórek apoptotycznych i oksydacyjnych w przypadku stresu siatkówkowego i zapobiega rozcieńczeniu siatkówki z powiązaną aktywacją glejów, astrocytów i mikrogleju Mullera [122].

Co więcej, donoszono, że H2 chronił się przed antymycyną A i szczepem wywołującym cisplatynę w hodowlach tkanek słuchowych, co sugeruje, że H2 zapobiegał zniszczeniu komórek włoskowatych, częściowo poprzez zmniejszenie wytwarzania RFT [123–125]. Kiedy ucho jest narażone na głośne dźwięki, nadmierna stymulacja komórek rzęsatych prowadzi do rozwoju ROS, co powoduje śmierć komórek [90,123]. Niedawno wykazano, że dootrzewnowe wstrzyknięcie HS chroni świnki morskie przed utratą słuchu wywołaną hałasem [125]. Ponadto w krajach rozwijających się TBI i urazy rdzenia kręgowego są przyczyną większości zgonów i niepełnosprawności. Szacuje się, że na 100000 osób w różnych obszarach urazów OUN dochodzi do 200–600 urazów [126].

Ji i współpracownicy podali, że podawanie H2 chroni zwierzęcy model TBI przed śmiercią komórek nerwowych [127]. Wdychanie gazowego H2 zapobiega wzrostowi produktów utleniania i poprawia aktywność enzymów w tkance mózgowej endogennych przeciwutleniaczy (SOD i CAT), co daje szczurzy model TBI [127]. Co więcej, Dohi i współpracownicy donieśli, że zastosowanie HRW hamowało obrzęk TBI i całkowicie blokowało ekspresję patologicznego tau u myszy [128]. Dodatkowo, terapie H2 stosowano również w celu zapobiegania posocznicy i zapaleniu LPS w mózgu oraz w celu ochrony tlenków węgla przed toksycznością [52,129].

11. Skuteczność terapeutyczna cząsteczki H2

H2 ma rozległy i liczny wpływ na ND, w tym PD. Co więcej, ze względu na jego korzystną skuteczność, dotychczas nie zgłoszono żadnych działań niepożądanych. Do mózgu można dostarczyć wykrywalne ilości H2 poprzez wdychanie gazowego H2, a także wstrzyknięcie HS [28]. Z drugiej strony stężenie H2 jest zbyt niskie, aby można je było wykryć za pomocą konwencjonalnego czujnika wodoru po podaniu HRW.

Co ciekawe, HRW wykazała lepsze wyniki niż gazowy H2 w zwierzęcym modelu PD [18]. Matsumoto i współpracownicy podali, że HRW zwiększa ekspresję żołądka i wydzielanie greliny w modelach mysich [130]. Co ciekawe, neurologiczny wpływ HRW został zanegowany przez receptor wydzielający hormon wzrostu (GHSR) (antagonista receptora greliny) i antagonistę wydzielania greliny [130]. Stwierdzono, że grelina pobudza uwalnianie hormonów wzrostu i przyjmowanie pokarmu, a GHSR manifestują się w neuronach dopaminergicznych istoty czarnej.

Grelina ma działanie neuroprotekcyjne w chorobie Parkinsona, ponieważ hamuje zapalenie układu nerwowego związane z mikroglejem [131]. Na podstawie tych wyników oczekuje się, że wyższe poziomy H2 w HRW będą bezpośrednio wpływać na komórki żołądka wytwarzające grelinę i regulować wewnątrzkomórkowe wydzielanie greliny w ramach sygnalizacji [130]. ​​Ponadto jedno z badań wykazało, że HO-1 i jej produkty enzymatyczne są powiązane z niedokrwiennym uszkodzeniem mózgu. Jednak podobne badanie wykazało, że wdychanie H2 nie poprawia hiperoksji płuc u myszy z nokautem Nrf2-, a Kawamura i współpracownicy donieśli, że wdychanie podczas hiperoksji zwiększa utlenowanie krwi, zmniejsza stan zapalny i indukuje ekspresję H O{{ 7}} w płucach [132].

HO-1 uczestniczy w produkcji tlenku węgla, wolnych jonów i biliwerdyny w enzymatycznym schemacie, a transkrypcja jest monitorowana przez Nrf2. Dlatego HO-1 bierze udział w obronie komórek przed OS i postawiono hipotezę, że HO-1 może być neuroprotekcyjnym celem terapeutycznym. Mutacje HO-1 powiązano z wysokim ryzykiem wywołania ekspresji HO-1 [53,55,132].

Ponadto Iuchi i współpracownicy wykazali, że H2 nawet na niższych poziomach (około 1% obj./obj.) moduluje sygnały Ca2+ i reguluje ekspresję genów poprzez zmianę produkcji utlenionych fosfolipidów [133]. Ponieważ H2 jest najmniejszą i niepolarną cząsteczką, jest mało prawdopodobne, aby niektóre mediatory białkowe wiązały się. Konieczne są dalsze badania w celu zidentyfikowania bezpośredniej cząsteczki docelowej H2. H2 reguluje odpowiedź komórkową na OS, stan zapalny i apoptozę [27].

Ludzie są nieszkodliwi pod wpływem wodoru. Ryzyko wybuchu przy stężeniach powyżej 4% jest czynnikiem ograniczającym w stosowaniu badań gazu H2. Opracowywane są bezpieczniejsze technologie magazynowania, zwłaszcza wodorków [27,134]. Ryzyko wybuchu można również wyeliminować poprzez rozpuszczenie H2 w wodzie lub zwykłej soli fizjologicznej, doustnie lub dożylnie [134].

12. Nowatorskie zalety cząsteczki H2

Jak dotąd nie ma wystarczających informacji na temat farmakodynamiki i toksyczności H2. Terapeutyczne działanie H2 zostało już uznane w medycynie. Zanim jednak zostanie uznany za nieszkodliwy i skuteczny gaz leczniczy, należy rozwiązać wiele kwestii [27,135]. Jako cenny środek leczniczy w medycynie klinicznej, H2 ma wiele potencjalnych korzyści. Jego właściwości fizyczne i niska masa cząsteczkowa umożliwiają jego szybką dyspersję do cytozolu, innych komórek docelowych i przedziałów subkomórkowych przez błonę plazmatyczną [14,15,27].

Dostarczanie H2 nie wpływa na parametry fizjologiczne, w tym nasycenie tlenem, temperaturę, pH i ciśnienie krwi [27,31]. W naukach biomedycznych działanie H2 wydaje się być podobne do innych rodzajów gazów terapeutycznych, takich jak tlenek azotu, siarkowodór i tlenek węgla. H2 był poważnie rozważany zaledwie 10 lat temu jako gaz niereaktywny; naukowcy postrzegają obecnie H2 jako środek leczniczy i preferowany sposób leczenia [136]. Chociaż istniejące informacje na temat H2 są nadal niewystarczające, obiecujące właściwości terapii H2, ustalone w niektórych badaniach pilotażowych, stanowią motywację do przyszłych badań; uznanie działania H2 może poprowadzić nas w stronę nowych form terapii H2 w leczeniu wielu schorzeń i chorób ludzkich.

13. Uwagi końcowe

Chociaż kilka chorób neurodegeneracyjnych jest obecnie nieuleczalnych, liczne badania wskazują na potencjał terapeutyczny podawania H2 w zapobieganiu, leczeniu i łagodzeniu tych zaburzeń. Chociaż niektórych chorób neurodegeneracyjnych nie można obecnie wyleczyć, kilka badań wskazuje na ich działanie terapeutyczne. Potencjał podawania H2 w zapobieganiu, leczeniu i łagodzeniu niektórych zaburzeń. Do chwili obecnej nie zilustrowano żadnych doniesień o niekorzystnym działaniu H2. H2 jest stosunkowo łatwy do wdrożenia, niedrogi i skuteczny w codziennej praktyce zdrowotnej. Jednakże optymalna droga i dawka podawania H2 dla każdej choroby pozostaje do ustalenia. W niniejszym przeglądzie podsumowano aktualne dowody dotyczące profilaktycznej i terapeutycznej roli H2 w różnych modelach zwierzęcych oraz patologii ludzkich związanych z chorobami neurodegeneracyjnymi, stanami zapalnymi i apoptozą. Konieczne są dalsze badania w celu poszerzenia podstawowych koncepcji i zrozumienia H2 w celu jego optymalnego zastosowania klinicznego.

Wkład autora: Konceptualizacja, KJL; pisanie-oryginalne przygotowanie projektu, MHR;pisanie-recenzja i redakcja, JB i AF; przygotowali tabele i ryciny, RA, SS, SHG i T.TT; wizualizacja, CHK; nadzór, KJL Wszyscy autorzy przeczytali i zgodzili się na opublikowaną wersję manuskryptu.

Finansowanie: Badanie to nie otrzymało finansowania zewnętrznego.

Oświadczenie Instytucjonalnej Komisji Rewizyjnej: Nie dotyczy.

Oświadczenie o świadomej zgodzie: Nie dotyczy.

Oświadczenie o dostępności danych: Dane przedstawione w tym badaniu są dostępne w artykule (tabele i rysunki).

Konflikt interesów: Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów.

Referencje

1. Tarozzi, A. Stres oksydacyjny w chorobach neurodegeneracyjnych: od badań przedklinicznych do zastosowań klinicznych. J. Clin. Med. 2020,9, 1223. [CrossRef] [PubMed]2. Hannan, MA; Dash, R.; Sohag, AAM; Haque, M.; Moon, IS Neuroprotekcja przed stresem oksydacyjnym: związki fitochemiczne ukierunkowane na sygnalizację TrkB i układ antyoksydacyjny Nrf2-ARE. Przód. Mol. Neurologia. 2020, 13, 116. [Odn.Krzyż]

3. Singh, E.; Devasahayam, G. Neurodegeneracja przez stres oksydacyjny: przegląd potencjalnego zastosowania małych cząsteczek do neuroprotekcji. Mol. Biol. Rep. 2020, 1–8. [Odniesienie]

4. Yeung, AW; Tzvetkov, NT; Georgiewa, MG; Ognianow, IV; Kordos, K.; Józwik, A.; Kühl, T.; Perry, G.; Petralia, MC; Mazzon, E.; i in. Reaktywne formy tlenu i ich wpływ na choroby neurodegeneracyjne: Analiza krajobrazu literatury. Przeciwutleniacz. Sygnał Redox. 2021, 34, 402–420. [CrossRef] [PubMed]

5. Schieber, M.; Chandel, NS ROS działa w sygnalizacji redoks i stresie oksydacyjnym. Aktualny Biol. 2014, 24, R453–R462. [Odniesienie]

6. Lee, KH; Cha, M.; Lee, BH Neuroprotekcyjne działanie przeciwutleniaczy w mózgu. Wewnętrzne J. Mol. Nauka. 2020, 21, 7152. [CrossRef][PubMed]

7. Guan, Y.; Hickey, MJ; Borgstahl, GE; Hallewell, RA; Lepock, JR; O'Connor, D.; Hsieh, Y.; Nick, HS; Silverman, DN; Tainer, JA Struktura krystaliczna zmutowanej ludzkiej mitochondrialnej dysmutazy ponadtlenkowej manganu Y34F i funkcjonalna rola tyrozyny 34. Biochemistry 1998, 37, 4722–4730. [Odniesienie]

For more information:1950477648nn@gmail.com