Regulacyjna rola długich niekodujących RNA (lncRNA) w zaburzeniach neurologicznych: od nowych biomarkerów do obiecujących strategii terapeutycznych

a b s t r a c t

Długie niekodujące RNA (lncRNA) to niebiałkowe lub niskobiałkowe transkrypty kodujące, które zawierają ponad 200 nukleotydów. Reprezentują dużą część wyników transkrypcji komórki i wykazują cechy funkcjonalne, a mianowicie. ekspresja specyficzna tkankowo, określanie losu komórki, kontrolowana ekspresja, przetwarzanie i edytowanie RNA, kompensacja dawki, imprinting genomowy, konserwowane cechy ewolucyjne itp. Te długie niekodujące warianty są dobrze powiązane z patogennością różnych chorób, w tym zaburzeń neurologicznych, takich jak choroba Alzheimera, schizofrenia, choroba Huntingtona, choroba Parkinsona itp. Zaburzenia neurologiczne są szeroko rozpowszechnione i znajomość mechanizmów leżących u ich podstaw staje się kluczowa. lncRNA biorą udział w patogenezie poprzez mnóstwo mechanizmów, takich jak wabik, rusztowanie, sekwestrator mi-RNA, modyfikatory histonów oraz w interferencji transkrypcyjnej. Szczegółowa wiedza na temat roli lncRNA może pomóc w dalszym wykorzystaniu ich jako nowych biomarkerów w aspektach terapeutycznych. Tutaj, w tym przeglądzie, omawiamy regulację i role funkcjonalne lncRNA w ośmiu chorobach neurologicznych i zaburzeniach psychicznych oraz mechanizmy, dzięki którym działają. Dzięki nim staramy się ustalić ich rolę jako potencjalnych markerów i realnych narzędzi diagnostycznych w tych zaburzeniach.

Desert Living cistanche - choroba Alzheimera

Kliknij tutaj, aby zobaczyć produkty Cistanche poprawiające pamięć i zapobiegające chorobie Alzheimera

【Zapytaj o więcej】 E-mail: cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

1. Wstęp

Obecnie wykazano, że prawie 9{{7{73}}}}% ludzkiego genomu jest transkrybowanych na cząsteczki RNA [1], a tylko 1,2% tych transkryptów ulega translacji na cząsteczki białek [2]. Wcześniej uważano, że te niekodujące transkrypty są zdegradowanymi produktami maszynerii przetwarzającej RNA [3]. Jednak konsorcja ENCODE ponownie ustaliły, że (głównie niekodujące) transkrypty pokrywają 62-75% ludzkiego genomu [4,5]. Po zakończeniu projektu ludzkiego genomu rozpoczęto badanie biologii tych ogromnych ilości niekodujących RNA (ncRNA), co doprowadziło do tego, że służą one jako ważne regulatory wielu funkcji fizjologicznych i komórkowych. Na podstawie długości ncRNA dzieli się na małe transkrypty niekodujące, takie jak miRNA, snRNA, piwi RNA i długie niekodujące RNA (lncRNA) (transkrypty dłuższe niż 200 nukleotydów) [6]. Liczne badania wykazały udział małych ncRNA, takich jak mikroRNA (miRNA), w różnych złożonych chorobach [1]. Jednocześnie znaczenie lncRNA jako kluczowych regulatorów rozwoju, progresji i manifestacji chorób metabolicznych zaczęło się rozwikłać. LncRNA dzieli się na różne kategorie w oparciu o długość transkryptu, powiązanie z opisanymi genami kodującymi białka, powiązanie z innymi elementami DNA o znanej funkcji, podobieństwo RNA kodującego białka, powiązanie z powtórzeniami, powiązanie ze szlakiem biochemicznym lub stabilność, konserwacja sekwencji i struktury , ekspresja w różnych stanach biologicznych, związek ze strukturami subkomórkowymi, lokalizacja genomu oraz kontekst, funkcjonowanie i mechanizm celowania [7,8]. Niektóre z najistotniejszych cech lncRNA obejmują słabą konserwację sekwencji w całej hierarchii i sekwencje z mniejszą liczbą eksonów. LncRNA mogą, ale nie muszą, być poliadenylowane, a te cząsteczki są w większości zależne od ich drugorzędowej struktury pod względem ich funkcji, a wzorce ekspresji lncRNA są tkankowo specyficzne [9]. Podobnie jak mRNA, lncRNA są transkrybowane przez polimerazę RNA II, mają czapeczki na 5 końcach, są składane i mają regiony promotorowe. Większość z nich jest również poliadenylowana na 3 końcu [10]. Funkcjonalne role tych lncRNA można ogólnie podzielić na wabiki, rusztowania, sekwestratory mi-RNA, modyfikatory histonów i interferencje transkrypcyjne [11,12]. Mogą działać cis- lub trans w oparciu o ich wyciszanie lub aktywację ekspresji genów na tym samym lub innym chromosomie [9]. LncRNA są bardzo heterogeniczne i wykazują wielopłaszczyznowe funkcje biologiczne oraz wchodzą w interakcje z wieloma innymi białkami [11]. W zależności od ich subkomórkowej lokalizacji w jądrze lub cytoplazmie, lncRNA mogą zakłócać wiele transkrypcyjnych i potranskrypcyjnych regulacji genów poprzez rekrutację lub hamowanie czynników transkrypcyjnych [13,14], alternatywny splicing 15], a także translację mRNA [5,11, 16]. Na przykład transkrypty jądrowe mogą pośredniczyć w epigenetycznych modyfikacjach genów [17,18] lub aktywacji i wyciszeniu transkrypcji, podczas gdy cytoplazmatyczne lncRNA często wchodzą w interakcje z miRNA, aby potranskrypcyjnie regulować ekspresję genów lub działać jako rusztowania molekularne dla kompleksów RNA-białko [15,19 ,20]. Różne sposoby funkcjonowania lncRNA pokazano na ryc. 1. W ostatniej dekadzie przeprowadzono wiele badań funkcjonalnych, a obecnie wykazano, że transkrypty te odgrywają rolę regulacyjną w dostrajaniu różnych procesów biologicznych. Światowe rozpowszechnienie chorób neurodegeneracyjnych sprawia, że ​​ma to ogromne znaczenie. Choroba Alzheimera (AD) dotyka ponad 60 procent z łącznej liczby 50 milionów pacjentów cierpiących na demencję na całym świecie [21], podczas gdy ponad dziesięć milionów ludzi cierpi na chorobę Parkinsona (PD) [22]. Częstość występowania choroby Huntingtona (HD) na całym świecie oszacowano na 2,71 na 100 000 (95% CI: 1,55–4,72) na podstawie metaanalizy 13 badań [23]. Częstość występowania chorób neuronu ruchowego, takich jak stwardnienie zanikowe boczne (ALS), wynosi 2,2 na 100 000 osobolat (rok) w populacji europejskiej, jak oszacowało europejskie konsorcjum rejestrujące o nazwie EURALS, 0,89 na 100 000 rok w Azji Wschodniej i 0,79 na 100 000 rocznie w Azji Południowej [24]. Według WHO jedno na 160 dzieci na całym świecie cierpi na zaburzenia ze spektrum autyzmu (ASD) [25], podczas gdy ponad 264 miliony ludzi w każdym wieku cierpi na depresję na całym świecie [26]. LncRNA są również zaangażowane w zaburzenia neurologiczne. Tutaj podsumowujemy udział lncRNA w ośmiu zaburzeniach neurologicznych i zaburzeniach psychiatrycznych, a mianowicie AD, schizofrenii, HD, PD, ASD, ALS, dużym zaburzeniu depresyjnym, urazie mózgu i zaburzeniu neuroimmunologicznym.

Korzyści z cistanche tubulosa-anty choroba Alzheimera

2. Rola lncRNA w zaburzeniach neurologicznych

2.1. Rola lncRNA w AD

Choroba Alzheimera charakteryzuje się przede wszystkim akumulacją płytek amyloidu beta (A ) w tkance mózgowej i wnosi subtelny wkład w patogenezę chorób prowadzących do otępienia [27]. Związany z błoną proteaza asparaginianowa enzym rozszczepiający APP w miejscu b (BACE1) jest odpowiedzialny za katalizowanie rozszczepiania białka prekursorowego amyloidu (APP) i wytwarzanie płytek A. Konserwatywny antysensowny transkrypt BACE1, antysensowna nić 1 enzymu rozszczepiającego APP w miejscu b (BACE{8}} AS) jest regulowany w górę w mózgach pacjentów z chorobą Alzheimera [28,29]. BACE{12}}AS wiąże się z transkryptami BACE1 i stabilizuje je, zwiększając w ten sposób syntezę enzymu BACE1, aw konsekwencji blaszek A [28]. Doniesiono, że mikroRNA miR- 485–5p hamuje ekspresję BACE1 przez kompetycyjne wiązanie z BACE1-AS [30]. Antysensowny lncRNA do neurotroficznego czynnika pochodzenia mózgowego (BDNF-AS) jest antysensownym transkryptem do BDNF i ujemnie reguluje poziomy BDNF zarówno in vivo, jak i in vitro [31], co dodatkowo obniża ekspresyjną ekspresję genu zaangażowanego w synaptogenezę i plastyczność synaptyczną zwane białkiem związanym z cytoszkieletem regulowanym aktywnością (ARC) [32]. Traktowanie A w komórkach PC12 zmniejsza stężenie BDNF, ale zwiększa poziom BDNF-AS. Represja BDNF-AS zwiększa poziomy BDNF, co sprzyja żywotności komórek [33]. Wczesny czynnik komórek B 3 (EBF3) (znany również jako olf), czynnik transkrypcyjny wiążący DNA, ulega ekspresji w neuronach receptora węchowego i ich prekursorach [34] i bierze udział w neurogenezie, zatrzymaniu cyklu komórkowego i apoptozie [35,36] . Stwierdzono, że poziom EBF3 jest podwyższony w hipokampie myszy AD. lncRNA EBF{38}}AS jest transkrybowany z przeciwnej nici EBF3 i jest regulowany w górę w hipokampie myszy APP/PS1. W ludzkich komórkach SH-SY5Y niedobór EBF{44}}AS obniża poziomy EBF3 i hamuje kwas okadaikowy (OA) lub apoptozę indukowaną przez A, co wskazuje na jego znaczenie jako biomarkera i celu terapeutycznego AD [37]. Jąderkowy niekodujący RNA o długości lncRNA (LoNA) wiąże się z nukleoliną i zmniejsza jej aktywność, regulując w ten sposób transkrypcję rRNA. Oddziałuje również z fibrylaryną i reguluje metylację rRNA. Translacja białek zachodząca w somie neuronalnej odgrywa kluczową rolę w rozwoju synaptycznym i plastyczności. Na poziomie translacji LoNA wykazuje aktywność regulacyjną poprzez modulację składników rybosomalnych i ich montaż [38–40]. Stężenie LoNA jest znacznie podwyższone w hipokampie myszy AD wraz ze zmniejszonymi poziomami rDNA. Wyciszanie rDNA jest odpowiedzialne za niedobór rybosomów związany z AD i zmniejsza stosunek rRNA 28S/18S [41]. Powalenie LoNA wykazało przywrócenie poziomów rRNA i poprawę deficytów poznawczych u myszy AD [42]. Mysi lncRNA lincRNA-Cox2 ma różnorodne funkcje zarówno indukowania, jak i tłumienia genów odpornościowych, ponieważ oddziałuje z heterogenną jądrową rybonukleoproteiną A/B i A2/B1, która jest wymagana do hamowania genu docelowego [43]. Drugi antysensowny mysi lncRNA, UchL1, częściowo pokrywa się z mRNA UchL1 i aktywuje polisomy do jego translacji [44]. Dwa inne mysie lncRNA MIAT i Pnky są zaangażowane w zaangażowanie neurogenne i regulację neurogenezy populacji embrionalnych i postnatalnych nerwowych komórek macierzystych. Rozregulowany MIAT powoduje wadliwy splicing Wnt7b i ma plejotropowy wpływ na rozwój mózgu [45], podczas gdy regulacja neurogenezy zarodkowych i postnatalnych populacji nerwowych komórek macierzystych za pośrednictwem Pnky odbywa się poprzez jego interakcję z czynnikiem splicingowym PTBP1 [46]. lncRNA PVT1 pośredniczy w autofagii i chroni neurony hipokampa przed upośledzoną plastycznością synaptyczną [47], podczas gdy lncRNA Evf2 kontroluje ekspresję Dlx5, Dlx6 i Gad1 poprzez rekrutację czynników transkrypcyjnych DLX i MECP2 w regionie międzygenowym Dlx5/6 [48]. Inny cytoplazmatyczny mózgowy RNA (BC)-200 lncRNA (BCYRN1) bierze udział w patogenezie AD poprzez wiązanie się z białkiem wiążącym poli(A) 1 (PABP1), regulatorem inicjacji translacji, po przetransportowaniu jako cząsteczki rybonukleoproteiny do dendrytycznego procesy. Tym samym, regulując proces translacji, moduluje ekspresję genów [49]. Stwierdzono również, że wiąże się to z nieprawidłową lokalizacją białek poprzez interakcję z białkami wiążącymi RNA [50]. Degeneracja synaptyczna lub dendrytyczna może mieć miejsce w wyniku nadekspresji BC-200, ponieważ zakłada skupioną lokalizację perykarialną w mechanizmie kompensacji stresu, w którym pośredniczy kiełkowanie i przebudowa dendrytów [50]. Stwierdzono również, że poziom BC-200 jest wyższy w obszarze mózgu Brodmanna 9 dotkniętym AD u pacjentów z chorobą Alzheimera w porównaniu z osobami zdrowymi [50]. Dalsze szczegółowe badania mogą dostarczyć informacji na temat roli BC-200 w patogenezie AZS [51]. Homolog BC-200 u myszy, nazwany BC1, wiąże się z białkiem zespołu łamliwego chromosomu X (FMRP) i indukuje translację APP [52]. Agregacja płytki A jest hamowana u myszy z chorobą Alzheimera przez wyczerpanie kompleksu BC1 lub BC{101}}FMRP. Poprawia również uczenie się i pamięć u myszy [52]. lncRNA{103}}A powoduje nadmierną produkcję A, gdy ulega nadekspresji. Łączy również alternatywnie receptor GABA B (GABAB) i wytwarza jego wariant izoformy, kierując receptorem sprzężonym z białkiem G 51 (GPR51). Izoforma A receptora GABA nie może wiązać się z tym wariantem izoformy i nie może wytwarzać funkcjonalnych receptorów heterodimerycznych [53]. Inny lncRNA, SNHG1 (mały jąderkowy gen gospodarza RNA 1), pośredniczy w gąbce miR-137, która powoduje osłabienie efektu, w którym pośredniczy A, selektywnie celując w nieulegający translacji region wewnętrznego proapoptotycznego receptora transbłonowego kringle zawierającego białko transbłonowe 1 (KREMEN1) . Leczenie indukuje ekspresję SNHG1, podczas gdy jego represja w komórkach traktowanych A zmniejsza wpływ A na potencjał błony mitochondrialnej i żywotność komórek [54-56]. W SH-SY5Y i ludzkich pierwotnych komórkach nerwowych odbywa się to za pośrednictwem gąbki miR-137, w której pośredniczy SNHG, która selektywnie celuje w nieulegający translacji region transbłonowego receptora o wewnętrznej aktywności proapoptotycznej, zwanej ukierunkowaniem na KREMEN1 [56 ]. SNHG1 oddziałuje również ze swoimi partnerami białkowymi MATR3, Ezh2 [56]. lncRNA NAT-Rad18 jest regulowany w górę w chorobie Alzheimera i potranskrypcyjnie reguluje białko Rad-18, zaangażowane w ubikwitynację antygenu jądrowego proliferacji komórek (PCNA), naprawę DNA i uszkodzenie nerwów oraz zwiększa podatność na apoptozę neuronów i komórki śmierć [57]. Podobnie, lncRNA 51A, wytwarzany z intronu 1 genu sortującego receptora związanego z białkiem 1 (SORL1), pomaga w akumulacji A 42 poprzez zmianę złożonej formy mRNA SORL1 [58]. lncRNA-GDNFOS (antysensowny czynnik neurotroficzny pochodzenia glejowego) pokrywa się z 5-UTR GDNF (czynnik neurotroficzny pochodzenia glejowego) i negatywnie reguluje ekspresję GDNF i sprzyja patogenezie AD. W dojrzałym zakręcie skroniowym pacjentów z AD, peptyd GDNF jest regulowany w dół, co wskazuje na zatrzymanie efektu neuroprotekcyjnego, w którym pośredniczy GDNF [59,60]. lncRNA LRP{152}}AS zmniejsza ekspresję LRP1 zarówno na poziomie białka, jak i RNA; LRP{154}}AS zmniejsza transkrypcję transkrypcji LRP1 poprzez zmniejszenie aktywności promotora LRP1 indukowanej przez kompleks transkrypcyjny składający się z czynnika transkrypcyjnego Srebp1, który reguluje transkrypcję LRP1 i jego partnera w interakcji Hmgb2 [61]. W korze mózgowej rozwijającego się mózgu myszy Sox2OT wiąże się z białkami FUS i YY1 i promuje neurogenezę i różnicowanie neuronów poprzez represję Sox2 [62]. Sox2OT jest również różnie wyrażany we wczesnych i późnych stadiach choroby u myszy modelu AD, co sugeruje jego potencjalną rolę jako biomarkera w AD [63]. Marker różnicowania nerwiaka niedojrzałego 29 (NDM29), transkrybowany przez polimerazę RNA III, prowadzi do indukcji sekrecji Ab i syntezy APP w AD [64]. lncRNA H19 promuje zależną od HDAC{171}}polaryzację mikrogleju M1 i powoduje zapalenie nerwów [65]. Wykazano, że Lethe, lncRNA u myszy reguluje sygnalizację stanu zapalnego. Oddziaływanie Lethe-RelA (podjednostka NF-B RelA) hamuje wiązanie RelA z DNA iw konsekwencji hamuje ekspresję docelowych genów [66]. lncRNA Dali bierze udział w regulacji różnicowania neuronów poprzez regulację metylacji DNA promotorów związanych z wyspami CpG poprzez interakcję metylotransferazy DNA DNMT1 w trans [67]. Inny lncRNA RMST jest potrzebny do wiązania regionów promotorowych neurogennych czynników transkrypcyjnych z Sox2 i bierze udział w regulacji losu nerwowych komórek macierzystych [68]. Jądrowy transkrypt 1 zespołu paraspeckle lncRNA (NEAT1) wiąże się z NONO, SFPQ, PSF i Ezh2 i przenosi SFPQ z promotora IL8 do paraspeckli, co powoduje aktywację transkrypcji cytokin przeciwwirusowych, takich jak IL8 [69-73]. lncRNA MALAT1 bierze udział zarówno w odpowiedzi immunologicznej, jak i regulacji gęstości synaptycznej. Wspomaga regulację zależnej od glukozy regulacji w górę cytokin zapalnych IL-6 i TNF-alfa poprzez aktywację ekspresji SAA3 [74] i reguluje gęstość synaptyczną poprzez modulację rekrutacji rodziny bogatej w serynę/argininę (SR) czynniki splicingu pre-mRNA (SRSF1, SFPQ) w miejscu transkrypcji [75–77]. Polimorfizm w genie lncRNA TCONS_00021856/linc-SLITRK5–11 w rs7990916 (T > C) Ryc. 2 – Różne role lncRNA w chorobie Alzheimera. występuje odmiennie u pacjentów z chorobą Alzheimera w porównaniu z osobami zdrowymi [78]. Zhou i in. odkryli głównie międzygenowe 84 lncRNA z regulacją w dół i 24 z regulacją w górę u pacjentów z AD, jeden z tych lncRNA z regulacją w dół, n341006, wykazuje związek ze szlakiem ubikwitynacji białek, podczas gdy inny lncRNA z regulacją w górę, n336934, jest związany z homeostazą cholesterolu po gen analiza wzbogacenia zestawu (GSEA) [79]. Zhang i in. odkryli 114 znacznie regulowanych w dół i 97 znacznie regulowanych w górę transkryptów lncRNA z modelu SAMP8 (przyspieszona senescencja myszy podatnej 8) i SAMR1 (odporna mysz przyspieszona starzeniem 1). Transkrypty te są zaangażowane w szlak sygnałowy kinazy białkowej aktywowanej mitogenem, termin czynnika wzrostu nerwów i szlak AD [80]. Tabela 1 i ryc. 2 podsumowują różne mechanizmy regulacyjne lncRNA w AD.

Ryc. 1 – Różne sposoby funkcjonowania lncRNA. I. LncRNA mogą regulować procesy transkrypcyjne, działając jako remodeler chromatyny lub modyfikując białka histonowe. Może również działać jako rusztowanie dla białek lub chromatyn. II. LncRNA mogą również pełnić potranskrypcyjne funkcje regulacyjne. Może składać moduły, pomagać w degeneracji mRNA lub hamować translację. Niektóre lncRNA mogą również generować endo siRNA. III. Na poziomie translacji może pełnić funkcję modulatora aktywności białka, rusztowania, wabika lub gąbki miRNA.

Ryc. 2 – Różne role lncRNA w chorobie Alzheimera.

2.2. Rola lncRNA w HD

HD jest dziedziczną chorobą neurodegeneracyjną charakteryzującą się zaburzeniami psychicznymi, postępującymi dyskinezami, pląsawicą i otępieniem, spowodowaną nieprawidłową ekspansją trinukleotydu CAG w pierwszym eksonie genu huntingtyny. Antysensowny transkrypt genu Htt nazwany lncRNA HttAS_v1 ma niższy poziom ekspresji w korze czołowej pacjentów z HD, co skutkuje wyższą ekspresją mRNA Htt i patogenezą HD [95]. Htt działa jako modulator translokacji jądrowej represora transkrypcji RE1 wyciszający czynnik transkrypcyjny/czynnik tłumiący neurony ograniczający (REST/NRSF). Mutacja w Htt skutkuje nieprawidłowym transportem jądrowo-cytoplazmatycznym REST/NRSF, prowadząc do nieprawidłowej ekspresji docelowych genów REST [96,97]. Inny antysensowny lncRNA wobec neurotroficznego czynnika pochodzenia mózgowego (BDNF-OS) reguluje w górę stężenie BDNF i pełni ochronną rolę w stosunku do neuronów, a tym samym poprawia fenotyp choroby Huntingtona [98]. Stężenie NEAT1 stwierdzono wyższe u myszy R6/2 i pacjentów z HD [99]. Jest również niezbędny do produkcji i utrzymania ciałek podjądrowych występujących w komórkach ssaków zwanych paraspeckle [100].

Tabela 1 – Rola lncRNA w chorobie Alzheimera.

Tabela 2 – Rola lncRNA w chorobie Huntingtona

HAR1F i HAR1R lncRNA, antysensowne wobec genu HAR1 (ludzki przyspieszony region 1), są zaangażowane w plastyczność synaptyczną, strukturę pamięci i neuroprzekaźnictwo w dojrzałym mózgu i są regulowane w dół w prążkowiu ludzkiego mózgu HD, jak doniesiono [101]. Stwierdzono, że w prążkowiu HD nadmierna wymiana jądrowo-cytoplazmatyczna REST skutecznie hamuje transkrypcję HAR1 [102]. Inny lncRNA DGCR5 (region krytyczny DiGeorge'a 5) zawiera miejsce wiązania genomu dla REST i jest regulowany w dół w HD, odgrywając w ten sposób kluczową rolę w patofizjologii HD [103]. Stwierdzono również, że REST hamuje regulację w dół lncRNA MEG3 (gen 3 wyrażany przez matkę), który w tkance mózgowej HD jest regulowany w dół [104]. W ostatnich badaniach wykazano, że wyłączenie genu lncRNA Abhd11os (ABHD{18}}AS1 u ludzi) w mysim modelu HD powoduje neurotoksyczność, ale nadekspresja Abhd11os ma działanie neuroprotekcyjne i neutralizuje toksyczność mRNA Htt w mysie modele HD [105]. Inny lncRNA TUG1, który jest regulowany w górę w HD, oddziałuje z PRC2 po aktywacji przez p53 i reguluje dalsze geny [104,106]. lncRNA TUNA ulega silnej ekspresji we wzgórzu i prążkowiu. Deregulacja hTUNA w jądrze ogoniastym może mieć udział w patofizjologii HD [107]. Tabela 2 i ryc. 3 przedstawiają role lncRNA w chorobie Huntingtona.

Suplement Cistanche w pobliżu-Poprawa pamięci

2.3. Rola lncRNA w PD

PD jest zaburzeniem neurodegeneracyjnym spowodowanym wyczerpaniem neuronów wydzielających dopaminę, co skutkuje upośledzeniem zdolności motorycznych. LncRNA odgrywają kluczową rolę i mają zmieniony profil ekspresji w patogenezie PD [108]. Stwierdzono, że antysensowna karboksy-końcowa hydrolaza lncRNA ubikwityny L1 (AS-UchL1) zwiększa ekspresję białka UchL1, które jest ściśle związane z funkcją mózgu i chorobami neurodegeneracyjnymi, na poziomie potranskrypcyjnym w zależności od nakładającej się sekwencji 5r i osadzona odwrócona sekwencja SINEB2 [67]. Jako składnik sieci genów zależnych od Nurr{11}}, ASUch1 z regulacją w dół powoduje zmniejszoną translację białka UchL1 w neurochemicznych modelach choroby Parkinsona. Prowadzi to do zahamowania układu ubikwityna-proteasom [109] (ryc. 5). Upośledzona funkcja motoryczna lub nieprawidłowe uwalnianie dopaminy jest związane z nieprawidłowością w ekspresji kinazy indukowanej przez PTEN 1 (PINK1) [110]. Stwierdzono, że specyficzny dla człowieka niekodujący RNA NaPINK1 stabilizuje PINK1, zwiększając w ten sposób jego ekspresję [111]. Transkrypt 1 gruczolakoraka płuc związany z przerzutami lncRNA (MALAT1) (zwany także NEAT2) ulega silnej ekspresji w neuronach i zwiększa produkcję β-synukleiny, gdy jest nadeksprymowany [75,98]. Celowanie w MALAT1 za pomocą -azaronu obniża jego poziom i dlatego może służyć jako potencjalny cel terapeutyczny dla PD [112]. Inny powszechnie znany lncRNA HOTAIR o długości 2,{38}} kb (antysensowny międzygenowy RNA transkryptu Hox) jest regulowany w górę w mysim modelu choroby Parkinsona po dootrzewnowym wstrzyknięciu MPTP i stabilizuje bogatą w leucynę kinazę powtórzeń 2 (LRRK{43} }) zaangażowanych w inicjację i rozwój PD [113]. Ponadto indukuje apoptozę neuronów [114]. Kilka lncRNA H19 konserwowanych powyżej 1 i 2 (Huc1 i Huc2), lincRNA-p21, MALAT1, SNHG1 i TncRNA ulega różnej ekspresji w PD, co sugeruje ich udział w patogenezie choroby, która jeszcze nie została odkryta [115]. Ostatnie badania wykazały, że w neuronalnych komórkach SH-SY5Y lncRNA AL049437 i SNGH1 przyczyniają się do cytotoksyczności MPP [116–118]. lncRNA MAPT-AS1 (białko tau związane z mikrotubulami antysensowne 1) jest obniżone w mózgach pacjentów z chP i działa jako epigenetyczny regulator ekspresji MAPT, który odgrywa patogenną rolę w chP [119]. W komórkach SH-SY5Y traktowanych MPP oraz w istocie czarnej pacjentów z PD NEAT1 jest znacząco podwyższony. Promuje autofagię i pełni rolę ochronną przed stresem oksydacyjnym i uszkodzeniem neuronów [120-122]. Stwierdzono, że w indukowanych przez MPP komórkach SH-SY5Y LncRNA-p21 reguluje uszkodzenie neuronów poprzez oś miR-626-TRMP2 [123]. lncRNA BACE{82}}AS zmniejsza syntazę tlenku azotu i zapobiega stresowi oksydacyjnemu poprzez regulację w górę mikroRNA-34b-5p w szczurzym modelu PD [124]. LncRNA HAGLROS jest regulowany w górę w komórkach SH-SY5Y i mysim modelu PD i jest związany z hamowaniem apoptozy i autofagii poprzez aktywację szlaku PI3K/Akt/mTOR i regulację osi miR-100/ATG10 [125]. W mysich modelach PD stwierdzono, że lncRNA H19, który wcześniej zgłaszano w wielu nowotworach i chorobach serca, wykazuje rolę ochronną przed apoptozą i utratą neuronów dopaminergicznych poprzez regulację miR- 301b-3p i miR{ {96}}–3 pensy [126,127]. Ponownie, w mysich modelach PD, stwierdzono, że lncRNA GAS5 sprzyja zapaleniu mikrogleju poprzez regulację szlaku NLRP3 przez gąbkowanie miR- 223–3p [128]. Stwierdzono, że w komórkach SH-SY5Y choroby PD leczonych MPP, poziom NORAD jest obniżony. Pełni rolę ochronną przed cytotoksycznością indukowaną przez MPP [129]. lncRNA UCA1 reguluje w górę SNCA i promuje rozwój PD [130]. Stwierdzono, że lncRNA LINC-PINT ma zwiększoną ekspresję w istocie czarnej pacjentów z PD. Wyczerpanie tego lncRNA za pośrednictwem RNAi pokazuje zwiększoną śmierć hodowanych komórek N2A i SHSY5Y pod wpływem stresu oksydacyjnego, co sugeruje neuroochronną funkcję LINC-PINT w patofizjologii PD [131]. knockdown AK021630 spowodował zmniejszenie masy mitochondriów, mitochondrialnego potencjału transbłonowego (ψm), żywotności komórek i wydzielania hydroksylazy tyrozynowej (TyrH) w linii komórkowej ludzkiego nerwiaka niedojrzałego SH-SY5Y, co sugeruje ochronną rolę AK021630 w PD [109, 133], a lncRNA NR_030777 wykazał ochronną rolę w neurotoksyczności indukowanej parakwatem poprzez regulację Zfp326 i Cpne5 [133]. W istocie czarnej parakwatu i indukowanego MPTP mysiego modelu Nrf{132}}pokrewne lncRNA biorą udział w stresie oksydacyjnym [134]. U myszy transgenicznych anty-NGF AD11, lncRNA Sox2OT bierze udział w regulacji współtranskrybowanej ekspresji genu Sox2 w kierunku neurogenezy w dół [135]. lncRNA UchL1-AS, PINK{141}} AS, HAR1A, Sox2OT, BCYRN1, ANRIL występują u pacjentów z chorobą Parkinsona w populacji węgierskiej. Są one zaangażowane w zakłócanie powinowactwa wiązania czynników transkrypcyjnych, takich jak HNF4A, potencjalnie skutkując nieprawidłową ekspresją genów docelowych, takich jak BCYRN1 [136]. Mechanizmy regulacyjne lncRNA zaangażowane w PD wymieniono w tabeli 3 i ryc. 4.

Ryc. 3 – Mechanizmy regulacyjne lncRNA w HD

Ryc. 4 - Widok sieci lncRNA w PD i ich udział w różnych funkcjach biologicznych, takich jak autofagia, apoptoza, stres oksydacyjny, zapalenie nerwów i ubikwitynacja białek.

2.4. Rola lncRNA w schizofrenii

Tabela 3 – Rola lncRNA w chorobie Parkinsona.

Schizofrenia jest chorobą psychiczną charakteryzującą się zaburzeniami neurokognitywnymi. Patofizjologia schizofrenii jest spowodowana zarówno czynnikami genetycznymi, jak i środowiskowymi, w tym lncRNA [137–139]. Kilka lncRNA ma zmienioną ekspresję zarówno na obwodzie, jak iw OUN pacjentów ze schizofrenią [138,140-142]. Badania wykazały, że lncRNA MIAT (rezydujący na chromosomie 22q12.1, w pobliżu regionu kandydującego do schizofrenii, chromosomu 22q11.2) jest obniżony u pacjentów ze schizofrenią [143]. Polimorfizm G do T w MIAT SNP rs18944720 został również powiązany z podatnością na schizofrenię paranoidalną [144]. MIAT reguluje splicing alternatywny w schizofrenii poprzez wiązanie się z czynnikami splicingu, SF1, QKI, SRSF1 i CELF [143,145,146] i ulega ekspresji w populacjach neuronów w OUN, gdzie dojrzałe transkrypty są zlokalizowane w jądrze [147,148]. Po aktywacji neuronów lncRNA MIAT (zwany także Gomafu [143] lub RNCR2) jest regulowany w dół w schizofrenii [149] i działa jako konkurencyjny endogenny RNA (ceRNA) dla miR-150–5p, miR{{ 28}}, miR-22–3p lub miR-150, indukuje w ten sposób proliferację komórek, apoptozę, MIAT może również wiązać się z quaking homologiem splicingu (QKI) i SF1 i może zmieniać ekspresję genów w neuronie ( Ryc. 6). DISC1 (zakłócony w schizofrenii 1), ERBB4 (v-erb-a erytroblastyczna białaczka erytroblastyczna wirusowy homolog onkogenu 4) i ich alternatywnie składane warianty są regulowane w dół z powodu regulacji w górę MIAT w pośmiertnym regionie hipokampa pacjenta ze schizofrenią [150– 152], ponieważ działa jak rusztowanie, wpływając na alternatywny splicing tych genów związanych ze schizofrenią, jak opisano wcześniej [153,154,149]. Nowy lncRNA, EU358092 na chromosomie 1p21.3, wyrażany w OUN jest związany ze schizofrenią przez analizę bioinformatyczną i GWAS [155]. EU358092 wykazał również zmienioną ekspresję w ludzkich komórkach nerwowych SHSY5Y w odpowiedzi na leki psychoaktywne [155], pokazując w ten sposób potencjalny związek z patologią schizofrenii.

Ryc. 5 – Regulacyjna rola HOTAIR i As-UchL1 w PD.

Ryc. 6 – Regulacyjna rola MIAT w schizofrenii.

2.5. Rola lncRNA w ASD

Grupa heterogenicznych zaburzeń neurorozwojowych charakteryzujących się upośledzonymi wzajemnymi interakcjami społecznymi, komunikacją i powtarzającymi się stereotypowymi zachowaniami jest definiowana jako ASD [156]. W ASD zidentyfikowano łącznie 222 lncRNA o różnej ekspresji. Wykazano, że liczba różnie eksprymowanych lncRNA jest wyższa u osób kontrolnych w porównaniu z próbkami autystycznymi [157]. Wiele lncRNA o różnej ekspresji jest związanych z chorobami neurorozwojowymi i psychiatrycznymi. Na przykład UBE3A (białkowa ligaza ubikwityny E3A) bierze udział w zespole Angelmana, który ma wspólne cechy z ASD. 3,9 kb lncRNA MSNP1AS, kodowany przez antysensowną nić pseudogenu moezyny 1 (MSNP1), został zidentyfikowany w badaniach asocjacyjnych całego genomu (GWAS) ASD. Reguluje poziom białka moezyny i bierze udział w architekturze neuronów i reakcjach immunologicznych. W sekcji zwłok, kora skroniowa ASD, MSNP1AS jest znacząco zwiększona [158,159].

2.6. Rola lncRNA w ALS

Choroba neurodegeneracyjna ALS charakteryzuje się postępującym paraliżem kończyn i mięśni oraz degeneracją samoistnych neuronów ruchowych, co powoduje trudności w połykaniu mowy i oddychaniu. Pierwszą zidentyfikowaną mutacją sprawczą w ALS i otępieniu czołowo-skroniowym była powtarzana amplifikacja sześcionukleotydowego motywu (GGGGCC) w genie kodującym białko C9ORF72 (chromosom 9 ORF 72) [160, 161]. Dwukierunkowa transkrypcja w locus C9ORF72, która wytwarza zarówno sensowne, jak i antysensowne RNA [162], jest zlokalizowana w jądrze [163] i oba są podwyższone u pacjentów z ALS, a antysensowny lncRNA może hamować ekspresję mRNA C9ORF72. Chociaż stwierdzono, że poprawiony gen związany z chorobą w fibroblastach nie może wyleczyć choroby [163]. Dwa białka wiążące RNA zlokalizowane w jądrach, a mianowicie TDP43 (białko domeny wiążącej DNA TAR 43) i FUS/TLS (połączone w mięsaku/translowane w tłuszczakomięsaku) gromadzą się nieprawidłowo w cytozolu i prowadzą do nieprawidłowego fałdowania wtSOD1 (dziki nadtlenek Cu/Zn dysmutazy) w SALS (sporadyczny ALS) i FALS innych niż SOD1 (rodzinny ALS), tym samym przyczyniając się do patofizjologii ALS [164]. Stwierdzono, że LncRNA rekrutują FUS/TLS do locus genomowego cykliny D1 w celu represji transkrypcji cykliny D1 [165, 166]. (Rys. 7)

2.7. Rola lncRNA w zaburzeniach psychicznych

Skutki choroby Cistanche-Anti Alzheimera

Powszechne zaburzenie psychiczne, duże zaburzenie depresyjne (MDD), wiąże się ze znacznie wyższymi poziomami zachorowalności, niepełnosprawności i śmiertelności [167]. Zidentyfikowano trzy lncRNA w pozycjach chr10:874,695-874,794, chr10:75,873,456-75,873,642 i chr3:47,048,304-47,048,512, które wchodzą w interakcje z kodowaniem transkryptów i biorą udział w dużym zaburzeniu depresyjnym [168]. Cui i wsp. wykazali, że sześć lncRNA (TCONS{21}}, ENST00000566208, NONHSAG045500, ENST00000517573, NONHSAT034045 i NONHSAT142707) ma obniżoną regulację u pacjentów z MDD [193]. Te lncRNA wykazywały również obniżoną ekspresję w uogólnionym zaburzeniu lękowym (GAD) [194]. W innym badaniu Li i in. wykazało 9 lncRNA (TCONS_L2_00001212, NONHSAT102891, TCONS_00019174, ENST00000566208, NONHSAG045500, ENST00000591189, ENST00000517573, NONHSAT034045, NONHSAT142707 (P <0,05) są znacząco obniżone w PBMC Pacjenci z MDD [195]. Wykorzystując analizę ekspresji całego genomu mikromacierzy i analizę sieci koekspresji lncRNA-mRNA, Liu i wsp. wykazali, że lncRNA zlokalizowane w chr10:874,695-874,794, chr10:75,873,456-75,873,642 i chr3:47,048,304- 47 048 512 może mieć kluczowe znaczenie w regulacji ekspresji mRNA w MDD [196].

2.8. Rola lncRNA w urazie mózgu

Udar jest drugą najczęstszą przyczyną śmierci na świecie i jest spowodowany uszkodzeniem krwotocznym lub niedokrwieniem mózgu [169, 170]. Specyficzne czasowe i przestrzenne wzorce ekspresji lncRNA stwierdzono w uszkodzeniu niedokrwiennym mózgu, jak również w uszkodzeniu mózgu spowodowanym niedotlenieniem niedokrwiennym [171-175]. Patofizjologia po niedokrwieniu może być modulowana przez aktywność lncRNA białek modyfikujących chromatynę (CMP). Po ogniskowym niedokrwieniu stwierdzono rozregulowanie lncRNA u szczurów przez niedrożność tętnicy środkowej mózgu [171]. Te lncRNA były homologiczne do genów kodujących białka [171]. Ponadto wykazano, że po niedokrwieniu mózgu 177 z 2497 lncRNA eksprymowanych w korze mózgowej szczura wykazywało silne wiązanie z sparowanym amfipatycznym białkiem helisy Sin3A (Sin3A) lub korepresorami wyciszającego czynnika transkrypcyjnego RE-1 (prawidłowo) [172] ]. Niedawno stwierdzono, że w modelu in vitro uszkodzenia niedokrwienno-reperfuzyjnego miR- 377 wraz z lncRNA może modulować mRNA Ncam1 i Negr1 w celu utrzymania struktury i funkcji neuronów podczas rozwoju neuronów [173]. Stwierdzono, że w mózgach szczurów z niedotlenieniem i niedokrwieniem łącznie 322 lncRNA, w tym lncRNA BC088414 (powiązany z genami zaangażowanymi w apoptozę), ulega różnej ekspresji [175]. Inne niż te, po udarze niedokrwiennym, stwierdzono, że lncRNA selektywne dla śródbłonka działają jako klasa nowych głównych regulatorów w patologiach śródbłonka naczyń mózgowych [174].

Ryc. 7 – Regulacyjna rola lncRNA w ALS

Tabela 4 – Rola lncRNA w schizofrenii, zaburzeniach ze spektrum autyzmu, zaburzeniach psychicznych i innych zaburzeniach neuroimmunologicznych.

2.9. Rola lncRNA w zaburzeniach neuroimmunologicznych

LncRNA są również związane z zaburzeniami neuroimmunologicznymi [176, 177]. Stwierdzono, że lncRNA otrzymany z mysiego promotora wczesnego T (TEA) reguluje wykorzystanie promotora w dół [178]. Duża liczba lncRNA ma ulegać dynamicznej ekspresji w procesie różnicowania, które są zagnieżdżone w intronach genu IL2RA, lncRNA M21981 jest znacząco regulowany w górę podczas aktywacji komórek T, co sugeruje częściowo jego rolę regulacyjną w patogenezie zaburzeń neuroimmunologicznych . LncRNA wykazały znaczący związek regulacyjny w stwardnieniu rozsianym, złożonym zaburzeniu autoimmunologicznym. W komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej pacjentów ze stwardnieniem rozsianym zidentyfikowano ogółem 2353 lncRNA z regulacją w górę i 389 lncRNA z regulacją w dół [179]. Stwierdzono, że trzy lncRNA, mianowicie małe jądro 7SK (RN7SK RNA), tauryna 1 z regulacją w górę (TUG1) i NEAT1, są regulowane w górę u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym z rzutami remisji w porównaniu ze zdrowymi kontrolami [180]. lncRNA linc-MAF{22}}, który reguluje różnicowanie Th1/Th2, został znaleziony w patogenezie stwardnienia rozsianego poprzez proces kierowania MAF [181]. Tabela 4 podsumowuje rolę lncRNA w czterech chorobach neurologicznych, mianowicie schizofrenii, ASD, zaburzeniach psychiatrycznych i zaburzeniach neuroimmunologicznych.

Ryc. 8 – Regulacyjna rola różnych lncRNA przeciwko zaburzeniom neurologicznym i psychiatrycznym.

3. Potencjalne aspekty kliniczne i terapeutyczne

W ostatnich dniach LncRNA pojawiają się jako nowe cele w diagnostyce i leczeniu szeregu chorób u ludzi [197-200], zwłaszcza w przypadku szeregu zaburzeń neurologicznych (ryc. 8). Poziomy transkryptów lncRNA i ich modyfikacje potranskrypcyjne można określić za pomocą PCR, sekwencjonowania RNA, mikromacierzy oraz technik analizy pojedynczych komórek, takich jak sekwencjonowanie siRNA. Wewnątrzkomórkowy transport lncRNA można zmierzyć na podstawie zawartości mikropęcherzyków we krwi i płynie mózgowo-rdzeniowym [201]. Oligonukleotydowe latarnie molekularne i nanocząstki kropek kwantowych, które służą jako nowe sondy do obrazowania molekularnego, są wykorzystywane do wizualizacji lncRNA z potencjałem do dalszego wykorzystania w obrazowaniu in vivo w czasie rzeczywistym. Można to wykorzystać w podejściach klinicznych, stosując lncRNA jako markery molekularne. Na przykład Kam i in. opisali sygnalizatory molekularne FIT-PTA do wykrywania lncRNA CCAT1 zarówno w żywych komórkach, jak iw próbkach tkanki ludzkiego gruczolakoraka okrężnicy [202]. Jako strategia terapeutyczna rekombinowana nukleaza palca cynkowego (ZFN) z właściwością wprowadzania elementów destabilizujących RNA wykazała obiecujące wyniki w wyciszaniu lncRNA NEAT2 [203]. Wstępne strategie in vitro, takie jak stosowanie terapii opartych na ZFN w zaburzeniach neurologicznych, które obejmują strategię zorientowaną na limfocyty T dla glejaka (NCT01082926), wskazują drogę do dalszego obiecującego potencjału terapeutycznego. Celowanie w enzymy epigenetyczne, ponieważ enzymy te odgrywają rolę regulacyjną w kontekście choroby, wykazało wyraźne dowody na zmienioną ekspresję lncRNA [204]. Podsumowując, istnieją dowody na wykorzystanie lncRNA jako potencjalnych celów terapeutycznych, które mają być dalej badane w przyszłości.

4. Wniosek

Cistanche Zioła Supermana--Przeciw chorobie Alzheimera

Nieprawidłowości metaboliczne są różnorodnie złożone i są określane przez skomplikowane sieci i wzajemne rozmowy między kilkoma jednostkami na poziomie komórkowym i tkankowym. LncRNA odgrywają rolę w precyzyjnym dostrajaniu metabolizmu komórkowego. Ich odkrycie dało nową zmianę paradygmatu w zrozumieniu precyzyjnego dostrojenia procesów komórkowych. Łatwość dostępności i pojawienie się metod identyfikacji lncRNA o bardzo małej liczbie kopii dały nowe możliwości ustanowienia ich jako markerów. lncRNA mają również wielopłaszczyznowe wewnątrzkomórkowe funkcje regulacyjne i zdolności do zmiany komunikacji i interakcji międzykomórkowych [182]. Okresy półtrwania tych cząsteczek RNA są stosunkowo krótsze niż transkryptów kodujących białka. Ale ich związek z białkami wiążącymi RNA i zwijanie się w struktury drugorzędowe zapewnia im zwiększoną stabilność i odporność na degradację przez RNazy. Dzięki swojej strukturze drugorzędowej i ogonowi poli-A, lncRNA mogą przetrwać w płynach ustrojowych [183]. Wykazano, że lncRNA można wykryć w wielu pozakomórkowych płynach ustrojowych, takich jak pełna krew, osocze, surowica, mocz, ślina i sok żołądkowy, i wykazują one dynamiczną zmianę w zależności od choroby [11,184-186]. LncRNA mogą również przedostawać się do krwioobiegu zamknięte w egzosomach [187] i pęcherzykach zewnątrzkomórkowych lub mogą być uwalniane z ciał apoptotycznych [188]. Dlatego z tymi właściwościami lncRNA są transkryptami o szczególnym znaczeniu, które służą jako nowa klasa nieinwazyjnych prognostycznych i diagnostycznych markerów / biomarkerów [184,189,190] i zostały dobrze ugruntowane w różnych zaburzeniach neurologicznych [191,192]. Tutaj próbowaliśmy przyjrzeć się różnym aspektom lncRNA i ich roli w regulacji różnych chorób neurologicznych, w tym zaburzeń neurodegeneracyjnych. W tym przeglądzie próbowaliśmy przyjrzeć się potencjałowi różnych lncRNA do wykorzystania jako cele terapeutyczne i markery diagnostyczne w szerokim zakresie różnych chorób neurologicznych i neurodegeneracyjnych.

Bibliografia

[1] Pertea M. Ludzki transkryptom: niedokończona historia. Geny 2012;3(3):344–60.

[2] Jarroux J, Morillon A, Pinskaya M. Historia, odkrycie i klasyfikacja lncRNA. AdvExp Med Biol 2017;1008:1– 46.

[3] Zhang X, Hong R, Chen W, Xu M, Wang L. Rola długiego niekodującego RNA w głównych chorobach człowieka. BioorgChem 2019;92:103214.

[4] Barr AJ. Biochemiczne podłoże choroby. Essays Biochem 2018;62(5):619–42.

[5] Khalil AM, Guttman M, Huarte M, Garber M, Raj A, Morales DR i in. Wiele ludzkich dużych międzygenowych niekodujących RNA wiąże się z kompleksami modyfikującymi chromatynę i wpływa na ekspresję genów. Proc Natl AcadSci USA 2009;106(28):11667–72.

[6] Ma L, Bajic VB, Zhang Z. O klasyfikacji długich niekodujących RNA. RNA Biol 2013;10(6):925–33.

[7] Djebali S, Davis CA, Merkel A, Dobin A, Lassmann T, Mortazavi A i in. Krajobraz transkrypcji w komórkach ludzkich. Przyroda 2012;489(7414):101–8.

[8] St Laurent G, Wahlestedt C, Kapranov P. Krajobraz klasyfikacji długiego niekodującego RNA. Trendy Genet 2015;31(5):239–51.

[9] Kornienko AE, Guenzl PM, Barlow DP, Pauler FM. Regulacja genów poprzez akt transkrypcji długiego niekodującego RNA. BMC Biol 2013;11:59.

[10] Li Z, Zhao W, Wang M, Zhou X. Rola długich niekodujących RNA w regulacji ekspresji genów. W: Vlachakis D, wyd. Profilowanie ekspresji genów w raku. Londyn, Wielka Brytania: Intech Open; 2019. s. 1–17. [11] Quiat D, Olson EN. MikroRNA w chorobach układu krążenia: od patogenezy do profilaktyki i leczenia. J Clin Invest 2013;123(1):11–18.

[12] Marchese FP, Raimondi I, Huarte M. Wielowymiarowe mechanizmy funkcji długiego niekodującego RNA. Biol genomu 2017;18(1):206.

[13] Burenina OY, Oretskaja TS, Kubariewa EA. Niekodujące RNA jako regulatory transkrypcji u eukariontów. Acta Nat 2017;9(4):13–25.

[14] Długi YC, Wang XY, Youmans DT, Cech TR. Jak lncRNA regulują transkrypcję? SciAdv 2017;3(9):eaao2110.

[15] Yoon JH, Abdelmohsen K, Gorospe M. Posttranskrypcyjna regulacja genów przez długi niekodujący RNA. J Mol Biol 2013;425(19):3723–30.

[16] Bertone P, Stolc V, Royce TE, Rozowsky JS, Urban AE i in. Globalna identyfikacja ludzkich transkrybowanych sekwencji z macierzami kafelkowymi genomu. Nauka 2004;306(5705):2242–6. [17] Sawyer IA, Dundr M. Pętle chromatyny i pętle przyczynowości: wpływ RNA na przestrzenną architekturę jądrową. Chromosoma 2017;126(5):541–57.

[18] Wang CG, Wang LZ, Ding Y, Lu X, Zhang G, Yang J i in. Charakterystyka strukturalna LncRNA w regulacji epigenetycznej. Int J Mol Sci 2017;18(12):2659.

[19] Yoon JH, Abdelmohsen K, Gorospe M. Funkcjonalne interakcje między mikroRNA i długimi niekodującymi RNA. Semin. Cell Dev Biol 2014;34:9–14.

[20] Rashid F, Shah A, Shan G. Długie niekodujące RNA w cytoplazmie. Genom Proteom Bioinform 2016;14(2):73–80.

[21] Dostępne na stronie https://www.who.int/news-room/factsheets/detail/dementia.

[22] Dostępne z: https://www.parkinson.org/ Understanding-Parkinsons/Statistics#:∼: text=Więcej procent 20than percent 2010 percent 20million percent 20people,have percent 20Parkinson's percent 20disease procent 20than percent 20women . 2021

[23] Pringsheim T, Wiltshire K, Day L, Dykeman J, Steeves T, Jette N. Częstość występowania i częstość występowania choroby Huntingtona: przegląd systematyczny i metaanaliza. MovDisord 2012;27(9):1083–91.

[24] Logroscino G, Piccininni M. Epidemiologia opisowa stwardnienia zanikowego bocznego: pochodzenie różnicy geograficznej. Neuroepidemiologia 2019;52(1–2):93–103.

[25] Dostępne z: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/ autism-spectrum-disorders#:∼:text=Epidemiology,figures percent 20that percent 20are percent 20substantialnie procent 20 wyższy. 2021

[26] Dostępne z: https: //www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/depression 2021

[27] Hardy J, Selkoe DJ. Hipoteza amyloidowa choroby Alzheimera: postęp i problemy na drodze do terapii. Nauka 2002;297:353–6.

[28] Faghihi MA, Modarresi F, Khalil AM, Wood DE, Sahagan BG, Morgan TE i in. Ekspresja niekodującego RNA jest podwyższona w chorobie Alzheimera i napędza szybką regulację beta-sekretazy ze sprzężeniem zwrotnym. Nat Med 2008;14:723–30.

[29] Modarresi F, Faghihi MA, Patel NS, Sahagan BG, Wahlestedt C, Lopez-Toledano MA. Powalenie transkryptu niekodującego białka BACE{2}}AS moduluje neurogenezę hipokampa związaną z beta-amyloidem. Int J Choroba Alzheimera 2011:929042.

[30] Faghihi MA, Zhang M, Huang J, Modarresi F, Van der Brug MP, Nalls MA i in. Dowody na naturalne hamowanie funkcji mikroRNA za pośrednictwem transkryptu antysensownego. Genom Biol 2010;11(5):R56.

[31] Modarresi F, Faghihi MA, Lopez-Toledano MA, Fatemi RP, Magistri M, Brothers SP i in. Hamowanie naturalnych transkryptów antysensownych in vivo skutkuje specyficzną dla genu regulacją w górę transkrypcji. Nat Biotechnol 2012;30(5):453–9.

[32] Bohnsack JP, Teppen T, Kyzar EJ, Dzitoyeva S, Pandey SC, et al. lncRNA BDNF-AS jest regulatorem epigenetycznym w ludzkim ciele migdałowatym we wczesnych zaburzeniach związanych z używaniem alkoholu. Transl Psychiatry 2019;9(1):34.

[33] Guo CC, Jiao CH, Gao ZM. Wyciszanie lncRNA BDNF-AS osłabia neurotoksyczność indukowaną przez A 25-35- w komórkach PC12 poprzez hamowanie apoptozy komórek i stresu oksydacyjnego. Neurol Res 2018;40(9):795–804.

[34] Wang MM, Reed RR. Klonowanie molekularne węchowego neuronalnego czynnika transkrypcyjnego Olf-1 przez selekcję genetyczną w drożdżach. Przyroda 1993;364(6433):121–6.

[35] Chao HT, Davids M, Burke E, Pappas JG, Rosenfeld JA, McCarty AJ i in. Syndromiczne zaburzenie neurorozwojowe spowodowane wariantami De Novo w EBF3. Am J Hum Genet 2017; 100 (1): 128–37.

[36] Zhao LY, Niu Y, Santiago A, Liu J, Albert SH, Robertson KD i in. Program transkrypcyjny za pośrednictwem EBF{1}}, który indukuje zatrzymanie cyklu komórkowego i apoptozę. Rak Res 2006;66(19):9445–52.

[37] Gu C, Chen C, Wu R, Dong T, Hu X, Yao Y i in. Długi niekodujący RNA EBF{1}}AS promuje apoptozę neuronów w chorobie Alzheimera. DNA komórki Biol 2018;37(3):220-6.

[38] Richter JD, Klann E. Trwanie plastyczności synaptycznej i pamięci: mechanizmy regulacji translacji. Gene Dev 2009;23(1):1–11.

[39] Riba A, Di Nanni N, Mittal N, Arhné E, Schmidt A, Zavolan M. Szybkości syntezy białek i zajmowanie rybosomów ujawniają determinanty szybkości wydłużania translacji. Proc Natl AcadSci USA 2019;116(30):15023–32.

[40] Martin KC, Ephrussi A. Lokalizacja mRNA: ekspresja genów w wymiarze przestrzennym. Komórka 2009;136(4):719–30.

[41] Pietrzak M, Rempala G, Nelson PT, Zheng JJ, Hetman M. Epigenetyczne wyciszanie jąderkowych genów rRNA w chorobie Alzheimera. PLoS One 2011;6(7):e22585.

[42] Li DF, Zhang J, Wang M, Li X, Gong H, Tang H i in. Zależna od aktywności LoNA reguluje translację poprzez koordynację transkrypcji i metylacji rRNA. Nat Commun 2018;9(1):1726.

[43] Chen L, Feng P, Zhu X, He S, Duan J, Zhou D. Długi niekodujący RNA Malat1 promuje wzrost neurytów poprzez aktywację szlaku sygnałowego ERK/MAPK w komórkach N2a. J Cell Mol Med 2016;20(11):2102–10.

[44] Gui Y, Liu H, Zhang L, Lv W, Hu X. Zmienione profile mikroRNA w egzosomie płynu mózgowo-rdzeniowego w chorobie Parkinsona i chorobie Alzheimera. Oncotarget 2015;6(35):37043–53.

[45] Aprea J, Prenninger S, Dori M, Ghosh T, Monasor LS, Wessendorf E, et al. Sekwencjonowanie transkryptomu podczas rozwoju mózgu myszy identyfikuje długie niekodujące RNA funkcjonalnie zaangażowane w zaangażowanie neurogenne. EMBO J 2013;32(24):3145–60.

[46] Hollands C, Bartolotti N, Lazarov O. Choroba Alzheimera i neurogeneza dorosłych hipokampa; Eksplorowanie wspólnych mechanizmów. Front Neurosci 2016;10:178. [47] Abrous DN, Koehl M, Le Moal M. Neurogeneza dorosłych: od prekursorów do sieci i fizjologii. Physiol Rev 2005;85(2):523–69.

[48] ​​Choi SH, Bylykbashi E, Chatila ZK, Lee SW, Pulli B, Clemenson GD i in. Połączona neurogeneza dorosłych i BDNF naśladują efekty ćwiczeń na funkcje poznawcze w modelu myszy z chorobą Alzheimera. Nauka 2018;361(6406):1–17.

[49] Muddashetty R, Khanam T, Kondrashov A, Bundman M, Iacoangeli A, Kremerskothen J, et al. Białko wiążące poli(A) jest związane z neuronalnymi cząsteczkami rybonukleoprotein BC1 i BC200. J MolBiol 2002;321(3):433–45.

[50] Mus E, Hof PR, Tiedge H. Dendritic BC200 RNA w starzeniu i chorobie Alzheimera. Proc Natl AcadSci USA 2007;104(25):10679–84.

[51] Dieci G, Fiorino G, Castelnuovo M, Teichmann M, Pagano A. Rozszerzający się transkryptom polimerazy III RNA. Trendy Genet 2007;23(12):614–22.

[52] Zhang T, Pang P, Fang Z, Guo Y, Li H, Li X i in. Ekspresja BC1 upośledza uczenie się przestrzenne i pamięć w chorobie Alzheimera poprzez translację APP. Mol Neurobiol 2018;55(7):6007–20.

[53] Massone S, Vassallo I, Fiorino G, Castelnuovo M, Barbieri F, Borghi R i in. 17A, nowy niekodujący RNA, reguluje alternatywny splicing i sygnalizację GABA B w odpowiedzi na bodźce zapalne i chorobę Alzheimera. Neurobiol Dis 2011;41(2):308–17.

[54] Yang TW, Sahu D, Chang YW, Hsu CL, Hsieh CH, Huang HC i in. Proteomika wiążąca RNA ujawnia interakcję MATR3 z lncRNA SNHG1 w celu zwiększenia progresji nerwiaka niedojrzałego. J Proteome Res 2019;18(1):406–16.

[55] Xu M, Chen XX, Lin K, Zeng K, Liu X, Pan B i in. Długi niekodujący RNA SNHG1 reguluje wzrost komórek raka jelita grubego poprzez interakcje z EZH2 i miR-154-5p. Mol Rak 2018;17(1):141.

[56] Wang H, Lu B, Chen J. Knockdown lncRNA SNHG1 atenuował A 25-35-indukował uszkodzenie neuronów poprzez regulację KREMEN1 działając jako cerRNA miR-137 w komórkach nerwowych. Biochem Biophys Res Commun 2019;518(3):438–44.

[57] Parenti R, Paratore S, Torrisi A, Cavallaro S. Naturalny antysensowny transkrypt przeciwko Rad18, specyficznie wyrażany w neuronach i regulowany w górę podczas apoptozy indukowanej beta-amyloidem. Eur J Neurosci 2007;26:2444–57.

[58] Guennewig B, Cooper AA. Centralna rola niekodującego RNA w mózgu. Int Rev Neurobiol 2014;116:153–94.

[59] Airavaara M, Pletnikova O, Doyle ME, Zhang YE, Troncoso JC, Liu QR. Identyfikacja nowych izoform GDNF i cis-antysensownego genu GDNFOS oraz ich regulacja w środkowym zakręcie skroniowym człowieka w chorobie Alzheimera. J Biol Chem 2011;286:45093–102.

[60] Wan PX, Su WR, Zhuo YH. Rola długich niekodujących RNA w chorobach neurodegeneracyjnych. MolNeurobiol 2017;54:2012–21.

[61] Yamanaka Y, Faghihi MA, Magistri M, Alvarez-Garcia O, Lotz M, Wahlestedt C. Antysensowne RNA kontroluje ekspresję sensownego transkryptu LRP1 poprzez interakcję z białkiem związanym z chromatyną, HMGB2. Przedstawiciel komórki 2015;11(6):967–76.

[62] Knauss JL, Miao N, Kim SN, Nie Y, Shi Y, Wu T i in. Długi niekodujący RNA Sox2ot i czynnik transkrypcyjny YY1 współregulują różnicowanie prekursorów neuronów korowych poprzez represję Sox2. Śmierć komórki Dis 2018;9(8):799.

[63] Arisi I, D'Onofrio M, Brandi R, Felsani A, Capsoni S, Drovandi G i in. Biomarkery ekspresji genów w mózgu mysiego modelu choroby Alzheimera: eksploracja danych z mikromacierzy poprzez klasyfikację logiczną i wybór cech. J Choroba Alzheimera 2011;24(4):721–38.

[64] Massone S, Ciarlo E, Vella S, Nizzari M, Florio T, Russo C i in. NDM29, niekodujący RNA zależny od polimerazy RNA III, promuje amyloidogenne przetwarzanie APP i wydzielanie amyloidu b. Biochim Biophys Acta 2012;1823(7):1170–7.

[65] Wang J, Zhao H, Fan Z, Li G, Ma Q, Tao Z i in. Długi niekodujący RNA H19 promuje zapalenie nerwów w udarze niedokrwiennym poprzez kierowanie polaryzacją mikrogleju M1 zależną od deacetylazy histonowej 1-. Udar 2017;48:2211–21.

[66] Ng SY, Lin L, Soh BS, Stanton LW. Długie niekodujące RNA w rozwoju i chorobach ośrodkowego układu nerwowego. Trendy Genet 2013;29:461–8.

[67] Carrieri C, Cimatti L, Biagioli M, Beugnet A, Zucchelli S, Fedele S i in. Długi niekodujący antysensowny RNA kontroluje translację UchL1 poprzez wbudowane powtórzenie SINEB2. Przyroda 2012;491:454–7.

[68] Seaberg RM, van der Kooy D. Dorosłe regiony neurogenne gryzoni: komora podwyściółkowa zawiera nerwowe komórki macierzyste, ale zakręt zębaty zawiera ograniczone komórki progenitorowe. J Neurosci 2002;22(5):1784-93.

[69] Ng SY, Bogu GK, Soh BS, Stanton LW. Długi niekodujący RNA RMST oddziałuje z SOX2, regulując neurogenezę. Mol Cell 2013;51:349–59.

[70] Yamazaki T, Souquere S, Chujo T, Kobelke S, Chong YS, Fox AH i in. Domeny funkcjonalne architektonicznego lncRNA NEAT1 indukują składanie paraspeckle poprzez separację faz. Mol Cell 2018;70(6):1038–53.

[71] Jiang L, Shao CW, Wu QJ, Chen G, Zhou J, Yang B i in. NEAT1 tworzy rusztowania z białkami wiążącymi RNA i mikroprocesorem, aby globalnie usprawnić przetwarzanie primiRNA. Nat StructMolBiol 2017;24(10):816.

[72] Wang SS, Zuo H, Jin JJ, Lv W, Xu Z, Fan Y i in. Długi niekodujący RNA Neat1 moduluje miogenezę poprzez rekrutację Ezh2. Śmierć komórki Dis 2019;10(7):505.

[73] Govek EE, Newey SE, Van Aelst L. Rola GTPaz Rho w rozwoju neuronów. Genes Dev 2005;19(1):1–49.

[74] Bernard D, Prasanth KV, Tripathi V, Colasse S, Nakamura T, Xuan Z i in. Długi niekodujący RNA zatrzymywany w jądrze reguluje synaptogenezę poprzez modulację ekspresji genów. EMBO J 2010;29:3082–93.

[75] Ma P, Li Y, Zhang W, Fang F, Sun J, Liu M i in. Długi niekodujący RNA MALAT1 hamuje apoptozę neuronów i zapalenie nerwów, jednocześnie stymulując wzrost neurytów, a jego korelacja z MiR-125b pośredniczy w PTGS2, CDK5 i FOXQ1 w chorobie Alzheimera. Curr Alzheimer Res 2019;16(7):596–612.

[76] Tripathi V, Ellis JD, Shen Z, Song DY, Pan Q, Watt AT i in. Zatrzymany w jądrze niekodujący RNA MALAT1 reguluje splicing alternatywny poprzez modulację fosforylacji czynnika splicingowego SR. Mol Cell 2010;39(6):925–38.

[77] Chen G, Qiu C, Zhang Q, Liu B, Cui Q i in. Analiza całego genomu ludzkich SNP na długich międzygenowych niekodujących RNA. Hum Mutat 2013;34(2):338–44.

[78] Zhou X, Xu J. Identyfikacja długich niekodujących RNA związanych z chorobą Alzheimera. Starzenie się neurobiolu 2015;36(11):2925–31.

[79] Zhang S, Qin C, Cao G, Xin W, Feng C, Zhang W i in. Systematyczna analiza długich niekodujących RNA w mózgach myszy z przyspieszonym starzeniem 8 przy użyciu sekwencjonowania RNA. Kwasy nukleinowe MolTher 2016;5:e343.

[80] Colucci-D'Amato L, Bonavita V, di Porzio U. Koniec głównego dogmatu neurobiologii: komórki macierzyste i neurogeneza w OUN dorosłych. NeurolSci 2006;27(4):266–70.

[81] Jin K, Zhu Y, Sun Y, Mao XO, Xie L, Greenberg DA. Czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) stymuluje neurogenezę in vitro i in vivo. Proc Natl AcadSci USA 2002;9(18):11946–50.

[82] Ciarlo E, Massone S, Penna I, Nizzari M, Gigoni A, Dieci G i in. Zależna od intronnicRNA regulacja ekspresji SORL1 wpływająca na tworzenie Abeta jest regulowana w górę w pośmiertnych próbkach mózgu chorych na chorobę Alzheimera. Dis Model Mech 2013;6(2):424–33.

[83] Ramos AD, Diaz A, Nellore A, Delgado RN, Park KY, Gonzales-Roybal G, et al. Integracja podejść obejmujących cały genom identyfikuje lncRNA dorosłych nerwowych komórek macierzystych i ich potomstwo in vivo. Komórka Komórka macierzysta 2013;12(5):616–28.

[84] Wang J, Lucas BA, Maquat LE. Nowe potoki ekspresji genów tryskają lncRNA. Biol genomu 2013;14(5):117.

[85] Kang MJ, Abdelmohsen K, Hutchison ER, Mitchell SJ, Grammatikakis I, Guo R, et al. HuD regulates coding and noncoding RNA to induce APP–>Przetwarzanie Abeta. Przedstawiciel komórki 2014; 7 (5): 1401–9.

[86] Kondrashov AV, Kiefmann M, Ebnet K, Khanam T, Muddashetty RS, Brosius J. Hamujący wpływ nagiego neuronalnego BC1 RNA lub BC200 RNA na eukariotyczne systemy translacji in vitro jest odwracany przez wiązanie poli (A) białko (PABP). J Mol Biol 2005;353(1):88–103.

[87] Li H, Zheng L, Jiang A, Mo Y, Gong Q. Identyfikacja biologicznego schorzenia długiego niekodującego RNA BC200 w chorobie Alzheimera. Neuroreport 2018;29(13):1061–7. [88] Qureshi IA, Mehler MF. Pojawiające się role niekodujących RNA w ewolucji mózgu, rozwoju, plastyczności i chorobach. Nat Rev Neurosci 2012;13(8):528–41.

[89] Peptydy Gu L, Guo Z. Alzheimera A 42 i A 40 tworzą przeplatane włókienka amyloidowe. J Neurochem 2013;126(3):305–11.

[90] Massone S, Ciarlo E, Vella S, Nizzari M, Florio T, Russo C i in. NDM29, niekodujący RNA zależny od polimerazy RNA III, promuje przetwarzanie amyloidogenne APP i wydzielanie beta amyloidu. Bba-Mol Cell Res 2012;1823(7):1170–7.

[91] Askarian-Amiri ME, Seyfoddin V, Smart CE, Wang J, Kim JE, Hansji H i in. Pojawiająca się rola długiego niekodującego RNA SOX2OT w regulacji SOX2 w raku piersi. PLoS One 2014;9(7):e102140.

[92] Su R, Ma J, Zheng J, Liu X, Liu Y, Ruan X i in. Wywołana przez PABPC{1}}stabilizacja BDNF-AS hamuje złośliwą progresję komórek glejaka poprzez rozpad, w którym pośredniczy STAU{3}}. Śmierć komórki Dis 2020;11(2):1–17.

[93] Li DF, Zhang J, Li XH, Chen Y, Yu F, Liu Q. Wgląd w lncRNA w mechanizmach choroby Alzheimera. RNA Biol 2020;18(1):47–63.

[94] Chung DW, Rudnicki DD, Yu L, Margolis RL. Naturalny antysensowny transkrypt w locus powtórzeń choroby Huntingtona reguluje ekspresję HTT. Szum. Mol Genet 2011;20(17):3467–77.

[95] Shimojo M. Huntingtyna pośrednio reguluje transport jądrowy RE1-wyciszającego czynnika transkrypcyjnego/czynnika restrykcyjnego tłumienia neuronów (REST/NRSF) poprzez kompleks z białkiem domeny LIM oddziałującym z REST/NRSF (RILP) i dynaktyną p150 Glued. J Biol Chem 2008;283(50):34880-6.

[96] Zuccato C, Tartari M, Crotti A, Goffredo D, Valenza M, Conti L, et al. Huntingtyna oddziałuje z REST/NRSF, modulując transkrypcję genów neuronalnych kontrolowanych przez NRSE. Nat Genet 2003;35(1):76–83.

[97] Lipovich L, Dachet F, Cai J, Bagla S, Balan K, Jia H, et al. Zależne od aktywności sieci regulacyjne genów kodujących / niekodujących ludzkiego mózgu. Genetyka 2012;192(3):1133–48.

[98] Sunwoo JS, Lee ST, Im W, Lee M, Byun JI, Jung KH i in. Zmieniona ekspresja długiego niekodującego RNA NEAT1 w chorobie Huntingtona. MolNeurobiol 2017;54(2):1577–86.

[99] Clemson CM, Hutchinson JN, Sara SA, Ensminger AW, Fox AH, Chess A i in. Architektoniczna rola jądrowego niekodującego RNA: RNA NEAT1 ma zasadnicze znaczenie dla struktury paraspeckli. Mol Cell 2009;33(6):717–26.