Markery nerkowe do monitorowania przejścia ostrego uszkodzenia nerek w przewlekłą chorobę nerek po COVID-19

Faeq Husain-Syed1,2,3, Gianluca Villa3 , Jochen Wilhelm4,5, Sara Samoni 2 , Ulrich Matt1,5, Istva´n Vada´sz1,5, Khodr Tello1,5, Birgit Jennert1 , Hartmut Dietrich1 , Janina Trauth1 , Shadi Kassoumeh6, Borros Arneth7, Harald Renz7,8, Michael Sander9, Susanne Herold1,5, Werner Seeger1,4,5,10, Stefan J. Schunk11, Thimoteus Speer11,12, Horst-Walter Birk1,* i Claudio Ronco2,13,*

1 Klinika Chorób Wewnętrznych II, Justus-Liebig-University Giessen, Szpital Uniwersytecki w Giessen i Marburg, Giessen, Niemcy,

2 Klinika Nefrologii, Dializoterapii i Transplantacji, Międzynarodowy Instytut Badań nad Nerkami w Vicenzy, Szpital San Bortolo, Vicenza, Włochy, 3 Katedra Nauk o Zdrowiu, Sekcja Anestezjologii i Intensywnej Terapii, Uniwersytet we Florencji, Florencja, Włochy, 4 Instytut Zdrowia Płuc , Justus-Liebig-University Giessen, Giessen, Niemcy, 5 Członek Niemieckiego Centrum Badań Płuc, Uniwersytety w Giessen i Marburg Lung Center, Giessen, Niemcy, 6 Justus-Liebig-University Medical School, Giessen, Niemcy, 7 Instytut Medycyna Laboratoryjna i Patobiochemia, Diagnostyka Molekularna, Uniwersytet im. Justusa Liebiga Giessen, Giessen, Niemcy, 8 Pierwszy Moskiewski Państwowy Uniwersytet Medyczny im. -Liebig-University Giessen, Giessen, Niemcy, 10Klinika rozwoju i przebudowy płuc, Max Planck Institute for Heart and Lung Research, Bad Nauheim, Niemcy, 11Oddział Nefrologii i Nadciśnienia Tętniczego, Oddział IV Chorób Wewnętrznych, Saarland University Medical Center, Homburg/ Saar, Niemcy, 12Translational Cardiorenal Medicine, Saarland University, Homburg/Saar, Niemcy i 13Department of Medicine, University of Padua, Padwa, Włochy

*Ci autorzy są współostatnimi autorami.

WSTĘP

Związek markerów nerkowych z regeneracją nerek po ostrym uszkodzeniu nerek (AKI) i progresją do przewlekłej choroby nerek (CKD) po chorobie wywołanej przez koronawirusa 2019 (COVID{1}}) jest niezbadany. Komórki nabłonka rurkowego są komórkami najbardziej dotkniętymi przez AKI związaną z COVID{2}}, podobnie jak inne formy AKI w stanie krytycznym [1, 2]. Nieadaptacyjna naprawa uszkodzonych kanalików po AKI może wywołać uporczywą sygnalizację profibrotyczną i opóźnione ustąpienie stanu zapalnego wzdłuż wielu szlaków, które napędzają zwłóknienie kanalików śródmiąższowych nerki, a tym samym postępującą CKD [3].

Skuteczność Cistanche deserticola — tonizacja nerek

Kliknij tutaj, aby zobaczyć Cistanche dla produktów na choroby nerek

【Ask for more】 Email: xue122522@foxmail.com /  Whats App:  0086 18599088692 /  Wechat:  18599088692

(Współczesne badania farmakologiczne, Cistanche deserticola znane jako pustynny żeń-szeń i są bezpieczne dla cistanche. Może pobudzać hormon przysadkowo-nadnerczowy, poprawiać funkcje odpornościowe i zwiększać zdolność fagocytarną makrofagów jednojądrzastych. Ma funkcję tonizującą nerki i wspierającą yang i jest odporny na zimno, niedotlenienie i zmęczenie. Cistanche deserticola ma również funkcję regulującą gospodarkę hormonalną i chroniącą czynność nerek.

Urinary dickkopf{0}} (uDKK3) to niedawno opisany nowy marker progresji CKD w różnych przyczynach CKD [4, 5]. DKK3 jest wywołaną stresem, wydzielaną glikoproteiną pochodzącą z nabłonka kanalików nerkowych, która indukuje zwłóknienie kanalików śródmiąższowych poprzez swoje działanie na kanoniczny szlak sygnałowy Wnt-b-katenina [5]. Stosunek białka do kreatyniny w moczu, stosunek albuminy do kreatyniny (ACR) i stosunek 1-mikroglobuliny do kreatyniny (a1MGCR) są powszechnie ocenianymi markerami dysfunkcji/uszkodzenia kłębuszków nerkowych i dysfunkcji komórek kanalików w CKD [6]; wyższe poziomy były również związane z niepożądanymi skutkami w COVID-19 [2]. W związku z tym oceniliśmy rolę markerów nerkowych w monitorowaniu późniejszego szacowanego spadku współczynnika przesączania kłębuszkowego (eGFR) u hospitalizowanych pacjentów z COVID{13}}.

KRÓTKIE METODY

Jest to drugi raport z trwającego prospektywnego, obserwacyjnego, ogólnokrajowego, jednoośrodkowego badania oceniającego czasową progresję markerów nerkowych u hospitalizowanych pacjentów z COVID{1}}. W niniejszym badaniu pacjenci zostali włączeni, jeśli wyrazili zgodę na powiązanie z danymi administracyjnymi w celu długoterminowej obserwacji. Protokół został zatwierdzony przez lokalną komisję etyczną (AZ 58/20) i był zgodny z Deklaracją Helsińską. Uczestnicy lub ich prawnie upoważnieni przedstawiciele wyrazili pisemną świadomą zgodę. Badanie zarejestrowano na stronie ClinicalTrials.gov (NCT04353583).

Spadek eGFR (stosując równanie Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) 6 miesięcy po przyjęciu zdefiniowano jako spadek eGFR<5 and 5 mL/min/ 1.73 m2 from baseline based on theKidney Disease: Improving Global Outcomes CKD guidelines [6]. Baseline serum creatinine (SCr) was the most recent outpatient SCr taken 7–365 days pre-admission. Other baseline renal parameters beyond SCr were not available. 

Próbki moczu punktowego pobierano codziennie przy przyjęciu do szpitala [uDKK3 i interleukinę w moczu (IL) -6 pobierano trzy razy w tygodniu] do dnia wypisu i podczas kontroli ambulatoryjnej 3 i 6 miesięcy po przyjęciu. Szczegółowe metody (w tym uzasadnienie wartości odcięcia) opisano w danych uzupełniających.

Ekstrakt Cistanche w proszku – tonanerki

KLUCZOWE WYNIKI

Spośród 66 pacjentów do 9 listopada 2020 r. parametry nerek do 6 miesięcy po przyjęciu (liczby wielkości próby dla kluczowych punktów czasowych podane w danych uzupełniających, tabela S1) były dostępne dla 55 pacjentów (83,3 procent; pozostałych 11 pacjentów zmarło w szpital). Pacjenci ze spadkiem eGFR o 5 ml/min/1,73 m2 częściej byli starsi i mieli nadciśnienie tętnicze, cukrzycę, przewlekłą chorobę nerek, chorobę niedokrwienną serca i wyższą punktację ciężkości choroby przy przyjęciu (dane uzupełniające, tabela S2). Chorzy ze spadkiem eGFR o 5 ml/min/1,73 m2 częściej byli przyjmowani na oddział intensywnej terapii, mieli AKI (63,2% vs 5,6%), wymagali inwazyjnej wentylacji mechanicznej podczas pobytu w szpitalu, otrzymywali piperacylinę/tazobaktam lub wankomycynę oraz mieć dłuższy pobyt w szpitalu (dane uzupełniające, tabela S3).

Profil czasowy parametrów nerkowych między obiema grupami był znacząco różny (Tabela 1). Pacjenci, u których późniejszy spadek eGFR był większy niż niższy, mieli wyższe wartości SCr przy przyjęciu w porównaniu z wartościami wyjściowymi, prawdopodobnie z powodu większego odsetka pacjentów z AKI przy przyjęciu (36,8% w porównaniu z 2,8%). W dniu 31 po przyjęciu obie grupy wykazywały zmniejszony SCr w porównaniu z wartością wyjściową, prawdopodobnie odzwierciedlając zmniejszoną masę mięśniową związaną z krytyczną chorobą, powodującą przeszacowanie eGFR. Cystatyna C jest uważana za dokładniejszy wskaźnik do szacowania GFR, ale na stosunkowo wysokie poziomy obserwowane w porównaniu z SCr mogły mieć wpływ, przynajmniej częściowo, kortykosteroidy w dużych dawkach w dniach 7 i 31 po przyjęciu do szpitala (Tabela 1). ). Należy zauważyć, że 40 pacjentów (72,7 procent) zostało zwerbowanych przed opublikowaniem wytycznych Światowej Organizacji Zdrowia dotyczących kortykosteroidów w przypadku COVID- 19, co znajduje odzwierciedlenie w niskiej ogólnej liczbie recept. Warto zauważyć, że podczas gdy pacjenci z wyższym spadkiem eGFR doznali większych uszkodzeń i wyższych poziomów markerów czynnościowych, pacjenci z niższym spadkiem eGFR wykazywali szybką normalizację po 7 dniu po przyjęciu. Ponadto pierwsza grupa wykazywała wyraźny dwufazowy wzór poziomów uDKK3 i IL -6 w moczu, z większą separacją w dniu 31 (ryc. 1).

Po 6 miesiącach od przyjęcia do szpitala tylko średnie a1MGCR i uDKK3 pozostały podwyższone w grupie z wyższym spadkiem eGFR. Co więcej, podczas gdy średnia uDKK3 w grupie z niższym spadkiem eGFR mieściła się w dolnym zakresie wykrywalności, ta w grupie z wyższym spadkiem eGFR pozostawała podwyższona i była porównywalna z wartością w innych populacjach z postępującą CKD [4]. Wykresy krzywe parametrów nerkowych i zapalnych podczas okresu obserwacji przedstawiono w danych uzupełniających, rysunek S1.

Cistanche z ziół Supermana—tonifyinerki

DYSKUSJA

Wśród osób, które przeżyły COVID{0}}, krótkoterminowa progresja funkcji nerek wiązała się z trwałym większym uszkodzeniem i wyższymi poziomami markerów czynnościowych z przewagą kanalikowatego wzorca w początkowej fazie (do 7 dni po przyjęciu). Jednak dwufazowe wzorce uDKK3 i IL{5}} w moczu u pacjentów z wyższym spadkiem eGFR sugerują rozwój nałożonego uszkodzenia „drugiego trafienia” na nierozwiązany AKI, potencjalnie przyczyniając się do trwałego i/lub postępującego napięcia kanalików i zapalenia nerek, powodując nieprzystosowaną naprawę i przejście AKI – CKD. Utrzymujące się podwyższenie uDKK3 po 6 miesiącach może wskazywać na przewlekłą chorobę ostrego uszkodzenia kanalików; powszechnie stosowane markery moczu (np. a1MGCR, ACR) mogą być mniej odpowiednie do różnicowania pacjentów z postępującą PChN po COVID{11}}.

Korzyści z cistanche tubulosa — tonifyinerki

Study strengths are the prospective design, including patients post-AKI were assessed for specific kidney damage, and evaluation of a biomarker panel to distinguish progression post-AKI. Study limitations are the single-center design, small sample size and the duration of follow-up. Therefore the results must be considered as hypothesis generating. Another study the limitation is that the number of samples obtained on Day 31 post-admission was significantly lower compared with the other key time points, since >50 proc. pacjentów zostało wypisanych wcześniej i nie było w tym dniu dostępnych na wizyty ambulatoryjne (np. z powodu rehabilitacji). Zaobserwowane dwufazowe wzorce uDKK3 i IL-6 w moczu pokazują — zgodnie z wcześniejszą literaturą [3] — że druga fala uszkodzeń nałożona na nierozwiązany AKI może reprezentować patofizjologiczny sposób przejścia z AKI na CKD. Etiologia wzoru dwufazowego jest nieznana, ale obejmuje czynniki wykraczające poza ogólnoustrojowe zapalenie, ponieważ białko C-reaktywne o wysokiej czułości nie wykazywało takiego wzoru. Aktywacja sygnalizacji Wnt-b-katenina sprzyja progresji CKD po eksperymentalnej AKI poprzez aktywację renina-angiotensyna-aldosteron, indukowaną stresem ekspresję cytokin (np. IL-6 i IL-8) w komórkach nabłonka kanalików, niekontrolowaną aktywację fibroblastów i odkładanie się macierzy pozakomórkowej [7, 8].

Żeń-szeń pustynny—tonifyinerki

Chociaż przedłużona aktywacja sygnalizacji Wnt-b-katenina jest uważana za szkodliwą i sprzyja zwłóknieniu kanalików śródmiąższowych, uważa się, że przejściowa aktywacja jest korzystna poprzez łagodzenie początkowego urazu i przyspieszenie późniejszego powrotu do zdrowia po AKI [9, 10]. Tak więc utrzymujące się podwyższone poziomy uDKK3 mogą wskazywać na trwający „naprężenie” kanalików prowadzące do postępującego zwłóknienia nerek, niezależnie od typu CKD. Warto zauważyć, że nie wiadomo, w jakim stopniu zaburzenie równowagi układu renina–angiotensyna–aldosteron, w którym pośredniczy-19-COVID, może przyczynić się do jego aktywacji. Potrzebne są większe badania z długimi okresami obserwacji, aby wyjaśnić rolę uDKK3 w monitorowaniu przejścia AKI-CKD po COVID{8}}.

REJESTRACJA PRÓBNA

Informacje o rejestracji badania klinicznego: http://www.clinical trials.gov (NCT04353583).

DANE UZUPEŁNIAJĄCE

Dodatkowe dane są dostępne w ndt online.

PODZIĘKOWANIE

Autorzy dziękują personelowi pielęgniarskiemu oddziałów intensywnej terapii lekarsko-chirurgicznej oraz oddziałów ambulatoryjnych za ich ciężką pracę i zaangażowanie w dobro pacjentów. Bez ich wsparcia ta praca nie byłaby możliwa.

RYSUNEK 1:(A) Stosunek albuminy do kreatyniny, (B) a1MGCR, (C) stosunek DKK3:kreatynina i (D) Poziomy IL{{0}} wydalane w moczu stratyfikowane przez eGFR zmniejszają się 6 miesięcy po przyjęciu do szpitala. Rycina ilustruje poziomy biomarkerów u pacjentów z COVID{2}} w dniach 0 (dzień przyjęcia do szpitala), 7, 31 i 180 po przyjęciu do szpitala, stratyfikowanych według spadku eGFR (niebieska linia<5 ml/min/1,73 m22 ; czerwona linia 5 ml/min/1,73 m22 ). Spadek eGFR zdefiniowano jako różnicę wartości eGFR 6 miesięcy po COVID{2}} i przedchorobowych wartości „wyjściowych”. Punkty to średnie geometryczne; słupki błędów pokazują 95-procentowe przedziały ufności. Wartości do dnia 31 uzyskano z modelu przebiegu w czasie, a wartości dla dnia 180 są prostymi średnimi (nie biorąc pod uwagę wartości z wcześniejszych lub późniejszych pomiarów). Przerywane linie poziome wskazują poziomy stężeń niefizjologicznych [4, 6]. Zwróć uwagę na użycie skali logarytmicznej nay-oś. Ze względu na skalę logarytmiczną wartości IL-6 równe zero nie są wyświetlane.

BIBLIOGRAFIA

1. Werion A, Belkhir L, Perrot M i in. SARS-CoV-2 powoduje specyficzną dysfunkcję kanalików proksymalnych nerki. Nerki Int 2020; 98: 1296-1307

2. Nadim MK, Forni LG, Mehta RL i in. Ostra niewydolność nerek związana-19-z COVID: raport konsensusu grupy roboczej 25. Acute Disease Quality Initiative (ADQI). Nat Rev Nephrol 2020; 16: 747–764

3. Basile DP, Bonventre JV, Mehta R i in. Postęp po AKI: zrozumienie nieadaptacyjnych procesów naprawczych w celu przewidywania i identyfikacji metod leczenia. J Am Soc Nephrol 2016; 27: 687–697

4. Zewinger S, Rauen T, Rudnicki M et al. Dickkopf{1}} (DKK3) w moczu identyfikuje pacjentów z krótkotrwałym ryzykiem utraty eGFR. J Am Soc Nephrol 2018; 29: 2722-2733

5. Roscigno G, Quintavalle C, Biondi-Zoccai G et al. Układ moczowy Dickkopf{2}} i uszkodzenie nerek związane z kontrastem. J Am Coll Cardiol 2021; 77: 2667-2676

6. Choroba nerek: poprawa globalnych wyników CKD Work Group. Wytyczne praktyki klinicznej KDIGO 2012 dotyczące oceny i leczenia przewlekłej choroby nerek. Kidney Int Suppl 2013; 3: 1–150

7. Federico G, Meister M, Mathow D i in. Tubular Dickkopf{1}} sprzyja rozwojowi atrofii i zwłóknienia nerek. JCI Insight 2016; 1: e84916

8. Zhou D, Fu H, Xiao L i in. Specyficzna dla fibroblastów sygnalizacja beta-kateniny dyktuje wynik AKI. J Am Soc Nephrol 2018; 29: 1257–1271 9. Lin SL, Li B, Rao S i in. Makrofag Wnt7b ma kluczowe znaczenie dla naprawy i regeneracji nerek. Proc Natl Acad Sci USA 2010; 107: 4194–4199 10. Zhou D, Li Y, Lin L i in. Specyficzna dla kanalików ablacja endogennej beta-kateniny pogarsza ostre uszkodzenie nerek u myszy. Nerki Int 2012; 82: 537–547