Metabolizm nerek i nadciśnienie

edmund.chen@wecistanche.com

Nadciśnienie jest wiodącym czynnikiem ryzyka obciążenia chorobami na całym świecie. Thenerki, które charakteryzują się wysokim specyficznym tempem metabolizmu, odgrywają zasadniczą rolę w długoterminowej regulacji ciśnienia tętniczego krwi. W tym przeglądzie omawiamy pojawiającą się rolęnerkowymetabolizm w rozwoju nadciśnienia.NerkowyMetabolizm energetyczny i substratowy charakteryzuje się kilkoma ważnymi, aw niektórych przypadkach wyjątkowymi cechami. Ostatnie postępy sugerują, że zmianynerkowyMetabolizm może wynikać z nieprawidłowości genetycznych lub służyć początkowo jako fizjologiczna odpowiedź na stresory środowiskowe w celu wsparcia transportu kanalikowego, co może ostatecznie wpływać na szlaki regulacyjne i prowadzić do niekorzystnych konsekwencji komórkowych i patofizjologicznych, które przyczyniają się do rozwoju nadciśnienia. Nadciśnienie nadal jest wiodącym czynnikiem ryzyka obciążenia chorobami na całym świecie, pomimo dostępności kilku podejść zapobiegawczych i terapeutycznych. Nadciśnienie znacznie zwiększa ryzyko udaru, chorób serca, przewlekłychchoroba nerekoraz spadek funkcji poznawczych23. Większość pacjentów z nadciśnieniem musi stale przyjmować leki przeciwnadciśnieniowe, ponieważ lekarstwo nie jest dostępne. Miliony pacjentów utrzymuje nadciśnienie pomimo przyjmowania trzech lub więcej leków przeciwnadciśnieniowych4. Do rozwoju nadciśnienia może przyczyniać się wiele czynników genetycznych, epigenetycznych, związanych ze stylem życia i środowiskiem. Zrozumienie mechanizmów fizjologicznych i molekularnych leżących u podstaw regulacji ciśnienia krwi oraz wykorzystanie tej wiedzy o mechanizmach do podgrupowania pacjentów z nadciśnieniem w celu precyzyjnego zapobiegania i leczenia stanowią ważne wyzwania w badaniach medycznych i biomedycznych3.

Słowa kluczowe:funkcja nerki; uszkodzenie nerek; nerka; choroba nerek; nerkowy

CISTANCHE POPRAWI CHOROBY NEREK/NEREK

Rzut serca i całkowity obwodowy opór naczyniowy determinują systemowe ciśnienie krwi. Kilka narządów i tkanek, w tym nerki, tętniczki oporowe, ośrodkowy układ nerwowy i układ odpornościowy, przyczynia się do regulacji ciśnienia krwi poprzez regulację pojemności minutowej serca lub oporu naczyniowego. Nerki mogą regulować objętość płynów ustrojowych i opór naczyniowy poprzez bezpośrednią zmianę transportu kanalikowego płynu i sodu lub pośrednio poprzez zmianęnerkowyhemodynamika lub czynniki endokrynologiczne,5. Prawie wszystkie zidentyfikowane geny przyczynowe mendlowskich postaci zaburzeń ciśnienia krwi u ludzi obejmują:funkcja nerki78 i występuje większość powszechnie stosowanych zwierzęcych modeli nadciśnienia tętniczegonerkanieprawidłowości9.Oprócz podstawowych funkcji zasilających i porządkowych, metabolizm pośredni jest coraz częściej uznawany za swoją rolę regulacyjną, w której szlaki metaboliczne i produkty pośrednie wpływają na ekspresję genów, transdukcję sygnału i inne szlaki regulacyjne w komórce10. Zmiany w metabolizmie pośrednim wiążą się z rozwojem różnych schorzeń, w tym raka i chorób serca,12. W nerkach metabolizm pośredni i związane z nim funkcje komórkowe, takie jak funkcja mitochondriów, odgrywają zasadniczą rolę w rozwoju ostrejuszkodzenie nereki przewlekła choroba nerek3,I Większość energii wytwarzanej wnerkisłuży do wspomagania transportu kanalikowego nerkowego5, co jest niezbędne do długotrwałej regulacji ciśnienia krwi. Zmiany wnerkowymetabolizm energii i substratów może wpływać na transport kanalikowy poprzez zmianę dostępności adenozynotrifosforanu (ATP) i poziomów innych produktów pośrednich metabolizmu o funkcji regulacyjnej. Dlatego metabolizm energii i substratów w nerkach może być ważny dla regulacji ciśnienia krwi i rozwoju nadciśnienia. Ponadto metabolizm energii i substratów może zapewnić nowe cele interwencyjne w zapobieganiu lub leczeniu nadciśnienia. W tym przeglądzie przedstawiamy krótki przegląd metabolizmu nerkowego i jego związku z transportem kanalikowym, podsumowujemy badania na ludziach i modelach zwierzęcych, którenerkowymetabolizm energii i substratów w regulacji ciśnienia krwi i nadciśnieniu oraz nakreśl wyzwania i możliwości w tym ekscytującym obszarze badawczym.

Metabolizm nerkowyStruktura i funkcjanerkisą bardzo podzielone na przedziały. Podstawowa jednostka funkcjonalnanerkijest nefron. Liczba nefronów w ludzkiej nerce wynosi średnio około 1 miliona. Każdy nefron składa się z kłębuszka i torebki Bowmana połączonych szeregowo z kanalikiem proksymalnym, pętlą Henlego i dystalnym kanalikiem krętym, a kilka nefronów spływa do wspólnego przewodu zbiorczego. Jako paliwo w nerkach można stosować różne substraty. Główne szlaki biochemiczne istotne dla metabolizmu substratów nerkowych podsumowano na ryc. 1A. Kilka szlaków metabolicznych pokazanych na ryc. 1A jest celami zatwierdzonych lub badanych leków. Wybitne przykłady tych leków i ścieżki, na które są skierowane, pokazano na ryc. 1B. Metabolizm nerkowy charakteryzuje się kilkoma ważnymi, aw niektórych przypadkach wyjątkowymi cechami. Poprzednie recenzje dokładnie opisały zawiły związek międzynerkowymetabolizm i transport kanalikowy6-19. Poniższa sekcja podkreśla najistotniejsze punkty i ostatnie badania w tej dziedzinie, które są szczególnie istotne dla zrozumienia roli metabolizmu nerkowego w nadciśnieniu:

Po pierwsze, nerki mają wysoką przemianę materii. Tempo metabolizmu u człowiekanerkihas been estimated to be >400 kcal/kg tissue/day, which is the same as the heart, twice as high as the liver and the brain, and much higher than other organs20. Second, >80 procent tlenu zużywanego przez nerki jest wykorzystywane do wspomagania mechanizmu aktywnego transportu, głównie Na plus /K plus -ATPazy zlokalizowanej na błonie podstawno-bocznej komórek kanalików15. Na plus /K plus -ATPaza generuje gradienty elektrochemiczne, które bezpośrednio lub pośrednio napędzają większość pozostałych czynności transportowych w kanaliku. Po trzecie, przepływ krwi i utlenowanie tkanek różnią się znacznie międzynerkaregiony. Kora nerkowa otrzymuje przepływ krwi, który przekracza jej potrzeby metaboliczne, ale jest niezbędny do ogólnej filtracji kłębuszków nerkowych, która jest niezbędna do usuwania produktów przemiany materii z całego organizmu2!. Ciśnienie parcjalne tlenu (PO2) wynosi ~50 mmHg w korze nerek. Tkanka PO stopniowo zmniejsza się do rdzenia nerki, osiągając 10-15 mmHg w rdzeniu wewnętrznym nerki19. Po czwarte, substancje stosowane jako paliwo energetyczne mogą różnić się międzynerkii inne narządy. Na przykład, eksperymenty z pobieraniem próbek krwi tętniczej i żylnej oraz śledzeniem izotopowym u świń wskazują, że krążący cytrynian przyczynia się do cyklu kwasów trójkarboksylowych (TCA) najbardziej widocznym w nerkach i w stopniu podobnym do glutaminy i mleczanu22.

Metabolizm i fizjologia segmentu nefronuKażdy segment nefronu ma odmienną charakterystykę fizjologiczną, a wykorzystanie substratu i aktywność szlaku metabolicznego różnią się znacznie między segmentami nefronu i są ogólnie zgodne z dostępnością tlenu (ryc. 1C). podczas gdy segmenty, w których PO jest niski, opierają się głównie na glikolizie. Jednak obecne zrozumienie metabolizmu segmentowego nefronu opiera się głównie na badaniach, które mierzyły specyficzne wykorzystanie substratu, produkcję ATP oraz obfitość lub aktywność niewielkiej liczby enzymów metabolicznych w segmentach nefronu izolowanych od szczurów, myszy i innych modeli zwierzęcych {{ 1}},23. Należy być ostrożnym przy ekstrapolacji tych wyników na metabolizm segmentów nefronu in vivo, ponieważ metabolizm jest wysoce dynamiczny i zależny od środowiska komórkowego i kontekstu anatomicznego.

CISTANCHE POPRAWI FUNKCJĘ NEREK/NEREK

Kanalika proksymalnego wchłania ponownie-65 procent przefiltrowanego NaCl i wody oraz prawie całą przefiltrowaną glukozę i aminokwasy21. Część tej reabsorpcji może zachodzić pasywnie przez przestrzeń parakomórkową. Aktywność Na plus /K plus -ATPazy na jednostkę długości segmentu kanalika oraz gęstość mitochondrialną i liczebność enzymów w kanaliku proksymalnym jest mniejsza lub podobna do grubości odnogi wstępującej pętli Henlego i dystalnego kanalika krętego, ale wyższa niż w przypadku innych segmenty nefronu23. Wolne kwasy tłuszczowe wydają się być istotnym źródłem energii dla kanalika proksymalnego (ryc. 1C). Inne substancje, które kanalik proksymalny może wykorzystywać jako paliwo, obejmują glutaminę, mleczany i ciała ketonowe 7-19,23. Cewka proksymalna ma znaczne możliwości glukoneogenetyczne 7-19,23. Glukoneogeneza może konkurować z Na plus /K plus -ATPaza o ATP w kanaliku proksymalnym.

Grube ramię wznoszące się pętli Henlego ponownie absorbuje 20-25 procent przefiltrowanego NaCl bez ponownego wchłaniania wody21. Glukoza może być głównym źródłem energii w grubych, wstępujących kończynach, chociaż mogą również przyczyniać się do tego mleczany, kwasy tłuszczowe i ciała ketonowe. Zdolności glikolityczne są obecne w grubej kończynie wstępującej i kolejnych segmentach nefronu, aw dużej mierze nie występują w kanaliku proksymalnym7-1923. Cienkie, zstępujące i wznoszące się kończyny pętli Henlego nie mają znaczącego transportu aktywnego21. Dystalny kanalik kręty i przewód zbiorczy wchłaniają ponownie 5-10 procent przefiltrowanego sodu i są ostatnimi segmentami, które mogą kontrolować wydalanie sodu i szybkość przepływu moczu2l. Wykorzystanie substratu w korowym przewodzie zbiorczym jest jakościowo podobne do grubej kończyny wstępującej17-19,23. Wydaje się, że znaczenie glukozy jako głównego źródła energii wzrasta, a kwasów tłuszczowych maleje wraz z postępem przewodu zbiorczego do obszaru rdzenia wewnętrznego nerki. Kompleksowe analizy transkryptomu i proteomu dostarczyły globalnych poglądów na temat mRNA i obfitości białek w enzymach metabolicznych w regionach nerek i segmentach nefronu24-27, które są ogólnie zgodne z wynikami wcześniejszych ukierunkowanych analiz aktywności enzymów, obfitości białka lub wykorzystania substratu.

Rola metabolizmu nerkowego w nadciśnieniu tętniczymMetabolizm nerkowy w nadciśnieniu tętniczym u człowieka. Poziomy natlenienia tkanek są określane przez dostarczanie i zużycie tlenu i mogą odzwierciedlać aktywność metaboliczną tkanek. Zużycie tlenu zależy od metabolizmu tlenowego, który w nerkach w dużej mierze zależy od aktywności transportu kanalikowego. Dopływ tlenu do regionów tkanki nerkowej zależy od przepływu krwi. Poziomy regionalnego natlenienia tkanek nerkowych u ludzi można mierzyć za pomocą obrazowania metodą rezonansu magnetycznego zależnego od poziomu natlenienia krwi (BOLD-MRI)28. Analiza BOLD-MRI u 10 osób z prawidłowym ciśnieniem i ośmiu nieleczonych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym wykazała, że ​​dieta o niskiej zawartości soli zwiększyła poziom utlenowania tkanki rdzenia nerkowego w obu grupach w porównaniu z dietą o wysokiej zawartości soli2. W grupie z prawidłowym ciśnieniem utlenowanie rdzenia nerkowego korelowało dodatnio z reabsorpcją sodu w kanalikach proksymalnych i ujemnie z reabsorpcją sodu w odcinku dystalnym. W innym badaniu obejmującym pacjentów z nadciśnieniem tętniczym poziom utlenowania tkanki rdzenia nerkowej był istotnie niższy w grupie 20 Afroamerykanów w porównaniu z 29 Amerykanami pochodzenia europejskiego30. Furosemid, który hamuje

Reabsorpcja sodu w grubej kończynie wstępującej, zwiększone utlenowanie tkanki rdzeniowej do podobnych poziomów w obu grupach, co sugeruje, że gruba kończyna wstępująca u Afroamerykanów może mieć większą aktywność reabsorpcyjną i zużywać więcej oksypenu0. Poziom wrażliwości na sól nie był znany u osób badanych w tym poprzednim badaniu, jednak ciśnienie krwi u Afroamerykanów jest bardziej wrażliwe na sól niż u Amerykanów pochodzenia europejskiego31.

W badaniu Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH)-Sodium zbadano wpływ ~30 dni przyjmowania 50,100 lub 150 mmol sodu na ciśnienie krwi przy użyciu randomizacji. projekt badania krzyżowego-2. Badanie wykazało, że wyższe spożycie sodu znacznie zwiększało ciśnienie krwi. Ukierunkowana analiza metabolomiczna wykazała istotną odwrotną korelację między poziomem kwasu -aminoizomasłowego (BAIBA) w moczu, metabolitu tyminy i waliny, a skurczowym ciśnieniem krwi w podgrupie pacjentów z DASH-sodem przy niskim lub wysokim spożyciu sodu3. Wcześniej donoszono, że BAIBA jest odwrotnie skorelowany z kardiometabolicznymi czynnikami ryzyka w kohorcie Framingham Heart Study4. Dodatnie korelacje zostały zidentyfikowane dla cysteiny, cytruliny, homocysteiny i lizyny ze skurczowym ciśnieniem krwi oraz cystyny ​​z rozkurczowym ciśnieniem krwi u uczestników badania DASH-Sodium33. Wydaje się, że poziomy kilku metabolitów w moczu, w tym fumaranu, związku pośredniego cyklu TCA, umożliwiają zaklasyfikowanie uczestników jako wrażliwych na sól lub niewrażliwych na sól33.

W przypadku braku zmian w filtracji kłębuszkowej lub reabsorpcji kanalikowej i wydzielaniu metabolitu, dysocjacja zmian w stężeniach metabolitu w moczu i osoczu może sugerować zmianę wewnątrznerkowej syntezy lub katabolizmu metabolitu. Obróbka metabolitu przez nerki, w tym metabolizm wewnątrznerkowy, może również wpływać na stężenie metabolitu w osoczu. W kilku badaniach zidentyfikowano metabolity surowicy lub osocza, które są związane z ciśnieniem krwi lub nadciśnieniem lub są predyktorem wystąpienia nadciśnienia35-37. Te metabolity obejmują aminokwasy, takie jak glicyna i seryna, mleczan, fosfolipidy i kwasy tłuszczowe. Rola nerek w określaniu krążących poziomów tych metabolitów oraz wpływ tych metabolitów na czynność nerek pozostają do zbadania.

CISTANCHE POPRAWI NIEWYDOLNOŚĆ NEREK/NEREK

Czynniki genetyczne związane z metabolizmem pośrednim i nadciśnieniem. Wykazano, że kilka odmian sekwencji DNA, które wpływają na metabolizm pośredni lub funkcję mitochondriów, przyczynia się do rozwoju nadciśnienia lub są związane z ciśnieniem krwi u ludzi. Mutacja homoplazmatyczna polegająca na natychmiastowym zastąpieniu cytydyny urydyną antykodonu mitochondrialnego tRNAle powoduje szereg chorób dziedziczonych po matce, w tym nadciśnienie38. Mitochondrialne tRNA są wymagane do translacji białek, w tym kilku elementów łańcucha transportu elektronów, kodowanych przez genom mitochondrialny. Inne mutacje w mitochondrialnych tRNA również powodują rzekomo nadciśnienie dziedziczone po matce, a mutacje te zmniejszają efektywność wykorzystania tlenu przez mitochondria39.

Genome-wide association studies involving as many as 1 million humans have identified >1000 genomic loci that are significantly associated with blood pressure4041. The >26,000 polimorfizmy pojedynczego nukleotydu (SNP) w tych loci obejmują niesynonimiczne i potencjalnie uszkadzające SNP w 63 genach42. W sumie wiadomo, że 12 z 63 genów jest zaangażowanych w metabolizm pośredni lub funkcję mitochondriów (Tabela 1). Większość SNP związanych z ciśnieniem krwi znajduje się w niekodujących regionach genomu i może wpływać na ciśnienie krwi poprzez wpływanie na ekspresję genów. Locus cechy ilościowej ekspresji (eQTL) to wariant sekwencji DNA, dla którego osobniki posiadające różne allele wariantu wykazują różne poziomy ekspresji genu w jednej lub większej liczbie tkanek42. Kilkaset SNP związanych z ciśnieniem krwi to eQTL w tkankach regionalnych nerek lub tkankach indukowanych w projekcie Genotype-Tissue Expression Project dla 50 genów, o których wiadomo, że wpływają na fizjologię regulacji ciśnienia krwi. Ogółem wiadomo, że 23 z tych 50 genów jest zaangażowanych w metabolizm pośredni lub funkcję mitochondriów (Tabela 2).

Konkretna rola nerek w pośredniczeniu w działaniu tych zmian mitochondrialnych lub jądrowych sekwencji DNA i związanych z nimi enzymów metabolicznych na ciśnienie krwi pozostaje do zbadania. Nadciśnienie nie jest wskazaniem do biopsji nerki, a nadciśnienie często występuje razem z innymi stanami chorobowymi, co utrudnia badanie roli nerkowych zmian molekularnych lub metabolicznych w rozwoju nadciśnienia tętniczego u ludzi. Niemniej jednak analiza mikromacierzy ekspresji genów wykazuje znaczne zmniejszenie katabolizmu i syntezy aminokwasów oraz utlenianie kwasów tłuszczowych w nerkach pobranych od pacjentów z nadciśnieniowym stwardnieniem nerek w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej, co wiąże się z niższym wydalaniem kilku aminokwasów z moczem43. Wspomniane wyżej analizy przeprowadzone na ludziach wskazują, że nadciśnienie lub ciśnienie krwi wrażliwość na sól jest związana ze zmianami w natlenieniu regionalnych tkanek nerek oraz metabolizmie energii i substratów, zwłaszcza metabolizmie aminokwasów. Metabolizm energii i substratów może przyczyniać się do wpływu rzadkich i powszechnych wariantów genetycznych na ciśnienie krwi u ludzi.

Metabolizm nerkowy w zwierzęcych modelach nadciśnienia.Modele zwierzęce mają zasadnicze znaczenie dla badań nad nadciśnieniem, ponieważ nie jest możliwe odpowiednie modelowanie regulacji ciśnienia krwi za pomocą żadnego systemu doświadczalnego in vitro44. Metabolizm nerkowy badano w kilku zwierzęcych modelach nadciśnienia, zwłaszcza u szczura wrażliwego na sól Dahla (SS) i szczura z samoistnym nadciśnieniem (SHR). Szczur SS jest najszerzej stosowanym genetycznym modelem nadciśnienia wrażliwego na sól u człowieka31. Szczury SS wykazują szybki i postępujący wzrost ciśnienia krwi w ciągu kilku dni po ekspozycji na dietę wysokosolną. Nerki, w tym rdzeń nerkowy, odgrywają zasadniczą rolę w rozwoju nadciśnienia wywołanego solą u szczurów SS45,6.SHR wykazują stopniowy i samoistny wzrost ciśnienia krwi wraz z wiekiem.

Szlaki metaboliczne są znaczącymi odkryciami globalnych, agnostycznych analiz nerek z modeli zwierzęcych nadciśnienia, podobnych do wyników biopsji nerek człowieka z nadciśnieniowym stwardnieniem nerek. Analiza sekwencji RNA zewnętrznego rdzenia nerki zidentyfikowała dziewięć szlaków, które uległy zmianie między szczurami SS na diecie zawierającej 0,4 procent soli i po siedmiu dniach na tej samej diecie zawierającej 4% soli4. Siedem z dziewięciu szlaków było zaangażowanych w metabolizm aminokwasów, a innym była sygnalizacja receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów (PPAR), który jest silnym regulatorem metabolizmu komórkowego. Kolejna analiza sekwencji RNA zewnętrznego rdzenia nerki porównująca szczury SS na diecie 0.4% soli i po 14 dniach na diecie z 4% soli zidentyfikowała osiem szlaków, które obejmowały sygnalizację PPAR i pięć szlaków zaangażowanych w metabolizm aminokwasów47 .

Metabolizm tlenowy i bioenergetyka mitochondrialna.Niedotlenienie nerek może wystąpić w nadciśnieniu i przyczynić się do rozwoju nadciśnieniowego uszkodzenia nerek8. Mniej jasne jest, czy zmiany w metabolizmie tlenu w nerkach przyczyniają się do rozwoju nadciśnienia. Metabolizm tlenu w nerkach jest zmieniony w SHR9,50. W przednadciśnieniowym SHR51 wewnętrzny przepływ krwi w rdzeniu nerkowym jest zmniejszony. PO2 jest znacząco niższe w zewnętrznych proksymalnych i dystalnych kanalikach krętych korowych, ale nie w tętniczkach odprowadzających SHR w porównaniu ze szczurami Wistar Kyoto (WKY) z prawidłowym ciśnieniem tętniczym52. Nerki SHR wykazują gwałtowne zmniejszenie wydajności wykorzystania tlenu przy znacznie wyższym zużyciu tlenu dla jednostki kanalikowej reabsorpcji sodu-2. Tlenek azotu (NO) może zmniejszać zużycie tlenu poprzez hamowanie kilku enzymów mitochondrialnych, w tym akonitazy, kompleksów I i II łańcucha transportu elektronów oraz oksydazy cytochromowej53. Stymulatory endogennej produkcji NO zmniejszają zużycie tlenu przez korę nerkową w większym stopniu w WKY niż w SHR5. Tę różnicę między SHR i WKY można wyeliminować za pomocą tempolu zmiatacza ponadtlenków. Podstawowy wskaźnik zużycia tlenu, wskaźnik zużycia tlenu związany z syntezą ATP oraz oddychanie maksymalne i rezerwowe są wyższe w komórkach kanalika proksymalnego nerki w hodowli pierwotnej z SHR55. Leczenie dichlorooctanem, inhibitorem kinazy dehydrogenazy pirogronianowej, zwiększa aktywność dehydrogenazy pirogronianowej i skurczowe ciśnienie krwi u 3-4-tygodniowych szczurów SHR i WKY55.

SS rats exhibit elevated reabsorption activities in the tubular loop that includes the thick ascending limb, which may contribute to the impaired pressure natriuresis in SS rats56,57 High-salt diet decreases cell surface Na+-K+-2Cl- cotransporter (NKCC2)expression and furosemide-sensitive oxygen consumption, an index of NKCC2-sensitive sodium reabsorption, in the thick ascending limb of salt-resistant (SR)rats but not in SS rats58, Renal medullary blood flow is decreased in SS rats within a few days after the start of a high-salt diet59,60. Mitochondrial alterations have been reported in the kidneys of SS rats （Fig. 2）. Longer mitochondria （>2μm）, co może wskazywać na zdrowsze mitochondria, odpowiada za znacznie mniejszą część mitochondriów w rdzeniowych grubych, wstępujących kończynach pętli Henlego, ale większą część w kanalikach proksymalnych u szczurów SS w porównaniu z niewrażliwymi na sól szczurami SS. Szczury Sprague-Dawley (SD)6l. Zmiany te występują przed rozwojem znacznego nadciśnienia i jawnego uszkodzenia nerek. Szybkość zużycia tlenu nienaruszonych rdzeniowych, grubych, wstępujących komórek kończyny i stan 3 oddychania mitochondriów izolowanych z zewnętrznego rdzenia nerki jest niższa u szczurów SS niż u szczurów SS.13BN karmionych dietą 8% NaCl przez 7 dni62. Analiza proteomiczna mitochondriów izolowanych z rdzeniowych grubych kończyn wstępujących wykazała, że ​​kilka białek jest różnie wyrażanych między dwoma szczepami szczurów2, zawartość ATP mitochondriów izolowanych z kory lub rdzenia nerki jest

podobne między szczurami SS i SS.13BN na diecie 0.4% soli, podczas gdy potencjał błony mitochondrialnej i tempo produkcji ATP są niższe u szczurów SS.63. Leczenie dietą 4% NaCl przez 7 lub 21 dni skutkowało niższymi proporcjami ATP/ADP, GTP/GDP i NADH/NAD plus w kłębuszkach, ale nie w tkance korowej szczurów SS4. Badania te sugerują, że w modelach nadciśnienia tętniczego w mitochondriach w nerkach mogą wystąpić zmiany strukturalne i funkcjonalne. Zmiany w metabolizmie tlenu w nerkach czy bioenergetyce mitochondrialnej mogą prowadzić do zmian w poziomie substratów pośredniczących w metabolizmie, co z kolei wpływa na regulację ciśnienia krwi, co omówiono w dalszej części artykułu. Zmiany w metabolizmie tlenu w nerkach i bioenergetyce mitochondrialnej mogą również prowadzić do zmian w produkcji reaktywnych form tlenu (ROS) (ryc. 2). Nadmierna ilość ROS, szczególnie nadtlenku i nadtlenku wodoru, jest obecna w nerkach zwierzęcych modeli nadciśnienia i może przyczyniać się do rozwoju nadciśnienia poprzez kilka mechanizmów, takich jak zmniejszenie biodostępności NO6,65, podwyższona regulacja oksydazy NADP(H) i enzymy zmiatające ROS Dysmutaza ponadtlenkowa i katalaza są obniżone w nerkach szczurów SS na diecie wysokosolnej -6. W mitochondriach „wycieki” elektronów z łańcucha transportu elektronów mogą prowadzić do jednoelektronowej redukcji O2 i wytworzenia nadtlenku69-71. Mitochondrialne ROS mogą przyczyniać się do rozwoju nadciśnienia, a przeciwutleniacze ukierunkowane na mitochondria mogą łagodzić nadciśnienie72-76. Białka rozprzęgające (UCP) umożliwiają przepływ protonów z powrotem przez wewnętrzną błonę mitochondrialną bez generowania ATP i mogą obniżyć wykorzystanie tlenu do produkcji ATP i zwiększyć zużycie tlenu. Myszy zerowe dla wrażliwego na redoks białka opiekuńczego DJ-1 wykazują nadciśnienie i regulację w górę ekspresji UCP2 w nerkach. Knockdown UCP2 przez podtorebkową infuzję nerkową siRNA osłabia nadciśnienie i zwiększa poziomy metabolitów NO w surowicy u tych myszy77. W jaki sposób zmiany w metabolizmie tlenu w nerkach i bioenergetyce mitochondrialnej w modelach zwierzęcych z nadciśnieniem mogą wpływać na produkcję mitochondrialnej ROS pozostaje do zbadania.

Cykl TCA.Analiza proteomiczna kory i rdzenia nerki zidentyfikowała fumarazę jako jedno z białek, które wykazywało największe różnice w ekspresji między szczurami SS i SS.13BN26. Fumarase przekształca fumaran w L-jabłczan w cyklu TCA. Gen kodujący fumarazę, Fh, zawiera różnicę nukleotydów między allelem SS a allelem BN, która skutkuje obecnością lizyny w pozycji 481 aminokwasu u szczurów SS i kwasu glutaminowego u szczurów BN i SS-13BN78. Pomimo widocznego kompensacyjnego wzrostu obfitości fumarazy u szczurów SS, całkowita aktywność fumarazy w nerkach jest znacznie niższa u szczurów SS w porównaniu ze szczurami SS.13BN78,79. Transgeniczna nadekspresja fumarazy u szczurów SS osłabia nadciśnienie wywołane solą80. Uśpienie fumarazy nerkowej u szczurów SD przy użyciu siRNA dostarczanego bezpośrednio do rdzenia nerkowego zaostrza nadciśnienie wywołane solą80. Dożylna infuzja prekursora fumaranu u szczurów SS.13BN skutkuje nadmiarem fumaranu w rdzeniu nerki porównywalnym z tym obserwowanym u szczurów SS i znacząco zaostrza nadciśnienie wywołane solą u szczurów SS.13BN78. Rdzenny nerkowy H2O2 przyczynia się do rozwoju nadciśnienia indukowanego solą u szczurów SS81. Fumaran zwiększa poziom H2O2 w rdzeniu nerki in vivo oraz w hodowli ludzkich komórek nabłonka nerki in vitro, czego mechanizm pozostaje niejasny78,82. ROS pochodzące z oksydazy NADPH mogą zmniejszać poziom fumarazy i zwiększać fumaran w kłębuszkach nerkowych myszy83, potencjalnie tworząc błędne koło między fumaranem a ROS.

L-jabłczan jest przekształcany w szczawiooctan przez dehydrogenazę jabłczanową. Szczawiooctan można łączyć z acetylo-CoA z wytworzeniem cytrynianu w cyklu TCA, ale można go również przekształcić w asparaginian poprzez transaminazę asparaginianową. Asparaginian może być łączony z cytruliną przez syntazę argininobursztynianową, tworząc argininobursztynian, który jest przekształcany do L-argininy i fumaranu przez liazę argininobursztynianową. L-arginina jest substratem dla syntazy NO (NOS) do wytwarzania NO i cytruliny. Nerkowy NO chroni przed rozwojem nadciśnienia poprzez działanie rozszerzające naczynia oraz bezpośrednie hamowanie reabsorpcji sodu w kilku segmentach nefronowych84,85. L-arginina, podawana ogólnoustrojowo lub bezpośrednio do tkanki śródmiąższowej nerek, znacząco łagodzi nadciśnienie u szczurów SS86,87. Poziomy asparaginianu, cytruliny, L-argininy i NO są obniżone w nerkach szczurów SS w porównaniu ze szczurami SS.13BN79. Doustna suplementacja L-jabłczanem lub asparaginianem u szczurów SS odwraca redukcję tych metabolitów w nerkach i łagodzi nadciśnienie wywołane solą79. Heterozygotyczna mutacja w Nos3, która powoduje haploinsufficiency eNOS zaostrza nadciśnienie i uszkodzenie nerek u szczurów SS. Transgeniczna nadekspresja fumarazy u tych szczurów zwiększa NO i stosunek L-arginina/cytrulina w zewnętrznym rdzeniu nerki oraz znosi nadciśnienie i uszkodzenie nerek, które można przypisać heterozygotycznej mutacji Nos388. Ponadto, doustna suplementacja jabłczanu łagodzi wywołane przez wysokie stężenie soli podwyższenie H2O2 i peroksydację lipidów w rdzeniu nerkowym szczurów SS82. Te odkrycia sugerują, że niedobór fumarazy u szczurów SS może przyczyniać się do predyspozycji do rozwoju nadciśnienia wrażliwego na sól poprzez zmniejszenie NO i zwiększenie H2O2 w nerkach (ryc. 2). U ludzi lub zwierząt niewrażliwych na sól dieta bogata w sól może wywołać reakcje adaptacyjne w metabolizmie nerek, które zapobiegają rozwojowi nadciśnienia. Istniejące wcześniej defekty u osób wrażliwych na sól, takie jak niedobór fumarazy, mogą utrudniać takie adaptacyjne reakcje na spożycie dużej ilości soli, powodując rozwój nadciśnienia.

Inne składniki cyklu TCA w nerkach również mogą być zaangażowane w regulację ciśnienia krwi. Dożylne wstrzyknięcie bursztynianu szczurom i myszom wywołuje nadciśnienie poprzez aktywację układu renina-angiotensyna, a ta odpowiedź jest zniesiona u myszy z niedoborem GPR91-9. Aktywacja receptora bursztynianu GPR91 może wywołać uwalnianie reniny z komórek plamki gęstej w dystalnych kanalikach krętych,91. Krążący bursztynian jest związany z podwyższeniem ciśnienia krwi w SHR92. Wzrost bursztynianu w osoczu, ale nie w rdzeniu nerki szczurów SS, w porównaniu ze szczurami SS,13BN78,93 Metylacja DNA i demetylacja w rdzeniu nerki są zaangażowane w rozwój nadciśnienia u szczurów SS,95. -jeden translokaza wymaga a-ketoglutaranu. Cytrynian w krążeniu może być znaczącym źródłem energii w nerkach21. Pomimo tych postępów dokładna rola tych związków pośrednich cyklu TCA w nerkach w rozwoju nadciśnienia pozostaje do zbadania. Metabolizm węglowodanów. Kanalik proksymalny ma zwykle niską, jeśli w ogóle, aktywność glikolityczną2325. Jednakże komórki kanalików proksymalnych w hodowli pierwotnej z SHR wykazywały wyższy wskaźnik zewnątrzkomórkowego zakwaszania niż komórki od szczurów WKY, co sugeruje podwyższoną aktywność glikolityczną i pojemność w SHRa5. Poziomy mleczanów w homogenacie kory nerkowej są nieco wyższe w SHR niż WKY5. Kilka metabolitów i enzymów w szlakach glikolizy i pentozofosforanowych katabolizmu glukozy, w tym 3-fosfoglicerynian, 6-fosfoglukonian i -5-rybulozofosforan, jest podwyższonych w nerkach karmionych szczurów SS. dieta bogata w sól (ryc. 2) 2 procent 6. Szlak pentozofosforanowy wytwarza NADPH z NADP. Stosunek NADPH/NADP jest wyższy u szczurów SS karmionych dietą wysokosolną6. NADPH jest czynnikiem ograniczającym aktywność oksydazy NADPH, która wytwarza ponadtlenek, a dehydrogenaza 6-fosfoglukonianowa może bezpośrednio oddziaływać z kompleksem oksydazy NADPH97-9.

Metyloglioksal (MG) może być wytwarzany jako produkt uboczny glikolizy. MG może reagować z resztami białek lizyny, argininy i cwsteiny, tworząc nieodwracalne końcowe produkty zaawansowanej glikacji {{0}}. SHR niż szczury WKY101.MG podwyższa ciśnienie krwi i zaostrza uszkodzenie nerek i stres oksydacyjny u szczurów SS na diecie zawierającej 1% NaCl, a efekty te zostały złagodzone przez kandesartan, bloker receptora angiotensyny II102. Wysokie poziomy insuliny w osoczu mogą przyczyniać się do nadciśnienia poprzez stymulację zwrotnego wchłaniania sodu w kanalikach nerkowych103104. Szczury SS wykazują oznaki insulinooporności105. Nie jest jasne, czy ta insulinooporność przyczynia się do retencji sodu lub nadciśnienia u szczurów SS. Stężenie glukozy i insuliny na czczo, poziom mRNA nerkowego receptora insuliny oraz parametry wiązania insuliny u szczurów SS i SR karmionych karmą o niskiej lub wysokiej zawartości soli są podobne [105,106]. Warto zauważyć, że mechanizmy leżące u podstaw insulinooporności u szczurów SS nie wydawały się obejmować kanonicznej sygnalizacji insuliny.

Metabolizm aminokwasów. Zmiany ogólnoustrojowe poziomów aminokwasów są związane z nadciśnieniem oraz homeostazą fuidową i sodową. W grupie młodych mężczyzn z nadciśnieniem tętniczym w porównaniu z grupą kontrolną zaobserwowano niższe poziomy dużej liczby aminokwasów w osoczu. Połączone leczenie diety wysokosolnej z piciem soli fizjologicznej u myszy powoduje szerokie zmiany w metabolizmie energii i substratów w wątrobie i mięśniach szkieletowych, w tym katabolizm aminokwasów w mięśniach. Szczury SS wykazują znaczne zmiany w poziomach aminokwasów w osoczu i mięśniach szkieletowych metabolizm aminokwasów w porównaniu ze szczurami SS.13BN lub w odpowiedzi na dietę wysokosolną, zwłaszcza metabolizm glicyny, seryny i treonu oraz metabolizm alniny, trójskładników i glutaminianu9109.Poziom metabolitów w surowicy, w tym kilka aminokwasów i cykl TCA pośrednich, zostały zgłoszone Shgwy circdian yriatign pattems, które mogą być dfkrent między szczurami SHR i WKY-10.

Metabolizm nerkowy wszystkich aminokwasów może przyczyniać się do rozwoju hiperkensji poprzez wpływ mechanizmów reulacyjnych Hood preure. Związek tych aminokwasów z metabolizmem energetycznym nerek jest w dużej mierze niezwiązany z aminokwasami, z wyjątkiem glutaminy, nie są zwykle kluczowym źródłem energii w nerki Jednak możliwe jest, że aminokwasy są wykorzystywane jako paliwo w nerkach, gdy występują nieprawidłowości metaboliczne nerek. Działanie przeciwnadciśnieniowe L-argininy, prawdopodobnie poprzez zwiększenie produkcji NO, jest dobrze widoczne u zwierząt. Produkcja NO i śródbłonkowa ekspresja NOS są zmniejszone w SHR w porównaniu z WKY'Ill-ll3. Okołoporodowa suplementacja diety z Largininą i przeciwutleniaczami zmniejsza ciśnienie pokarmowe w SHRl14.L-arginina nie może jednak złagodzić nadciśnienia w SHR87,15 .Nerkowy poziom largininy i NO są niższe u szczurów SS79. Aktywność NOS w zewnętrznym rdzeniu nerki jest niższa u szczurów SS w obozie ze szczurami SS13N po sześciu tygodniach diety o wysokiej zawartości soli. podawane we wlewie śródmiąższowym nerki*6, wlewach dożylnych17,1,dootrzewnowych37 lub plementacji doustnej37I3i3, zwiększają stężenie NO i łagodzą nadciśnienie tętnicze w rt.

Nerkowa L-arginina może pochodzić z syntezy endozbiorczej w nerkach w obiegu Largininy. Krążąca L-arginina pochodzi głównie z jelitowego wchłaniania L-argininy pochodzenia białkowego oraz wolnej L-argininy w pożywieniu l2l. Endogenna L-arginina jest syntetyzowana głównie w wątrobie i nerkach przez cycke mocznika. Larginina syntetyzowana w wątrobie nie dociera krążenie systeryczne skutecznie ze względu na wysoką aktywność arginazy hepatii2212. Niższy poziom nerkowej Largininy u szczurów SS może częściowo wynikać z niedoboru fumarazy i wynikającej z tego redukcji regeneracji L-argininy z cytruliny i asparaginianu, jak wspomniano wcześniej w tym artykule (Fi 2). Transpart L-argininy, który może być hamowany kompetytywnie przez L-lizynę, wydaje się być zaangażowany w wywołany angiotensyną Ⅱ skurcz w korze nerkowej u szczurów SD i biodostępność NO w nerkach. 业blity w SHRI24 Cytrulina i asparaginian są substratami endogennej syntezy L-argininy w piecu. Cytrulina to nieistotny aminokwas, który pochodzi głównie z jelitowego rozpadu glutaminy. Wątroba nie wchłania cytruliny23-2; jednak nerki mogą wchłonąć wydzielającą się cytrulinę i przekształcić ją w L-argininę. Syntaza argininaukdynianowa jest enzymem ograniczającym tempo cytruiny-NO gdk.ad jest cmescn, a aktywność może być indukowana przez cytrulinę -2. Cytrulina poprawia nerkowy poziom NO i łagodzi nadciśnienie u szczurów SS i SHR71213, Metabolizm glicyny, glutaminian i cysteina mogą być zaangażowane w rozwój nadciśnienia tętniczego poprzez wpływanie na homeostazę glutatynu (GSH, ważny środek przeciwutleniający, oraz dwusulid glutationu (GSSG) (ryc. 2) Synteza GSH jest wstrzymywana przez dostępność cysteiny i GSH/ Hamowanie pokarmowe przez GSSG131.Cysteina, dostarczana ze swoim stabilnym analogiem N-acetylo-gyteiną, ma działanie przeciwnadciśnieniowe u ludzi i modeli zwierzęcych i może działać bezpośrednio lub poprzez GSH w celu zmniejszenia stresu oksydacyjnego32. Poziom glicyny i glutaminianu w rdzeniu nerki jest porównywalny w SS z SS1sEN 2. Stosunek GSH/GSSG jest niższy w nerkach, szczególnie w rdzeniu nerkowym, SS rt w porównaniu z Ss13EN2. e kkneys SS rts nahigh-ah de (9 procent)

Nerki wpływają na strąki ciała innego aminokwasu związanego z gyseiną, tauryny, regulując kanalikowe wchłanianie zwrotne tauryny3. Tauryna wpływa na nadciśnienie u ludzi i kilka zwierząt, w tym szczury SS i SHR34-B7. Tauryna zmniejsza stres akatiy i podnosi poziom kaikreiny w nerkach. Cateddamines, w tym doparryna, narepinefryna i epinefryna, odgrywają znaczącą rolę w regulacji hemodynamiki nerek, transportu kanalików nerkowych i ciśnienia krwi Ctchol. miny to produkty przemiany materii aminokwasu tyrozyny. Proksymalne kanaliki nerkowe i obojętnie dystalny nefron mogą wchłonąć produkt tyroinowy 3A-dihydroksyfenyalaninę i przekształcić go w dopaminę13.

W moczu poziom BAIBA, aminokwasu bezbiałkowego wytwarzanego przez katabdi metabolizm tyminy lub aminokwasów o rozgałęzionych łańcuchach, jest odwrotnie skorelowany ze skurczowym ciśnieniem krwi u ludzi na niskim i hish-gdium intke a5 omówionym wcześniej w tiartilc. BAIBA znaczące osłabienie nadciśnienia wywołanego przez slt u szczurów SS33. Aminotransferaza gyaksytu alniny-2(AGXT2) jest jednym z anzymów biorących udział w metabolizmie, ponieważ BAIBA AGXT2 mogą osłabiać asymetryczną dimetyloargininę, endogenny inhibitor myszy z nokautem NOS AGXT2 wykazuje zwiększoną asymetryczną dimetylorgininę i obniżony poziom NO oraz rozwija nadciśnienie35 . Traktowanie szczura SS dietą wysokoalbinową obniża poziom waliny i innej aminokwasowej leuiny rozgałęzionej dhain w glamneralf.

Ilość i kwas pokarmowy białka wpływa na rozwój nadciśnienia47]4Qul. Pozostaje zbadać, czy zmiany w metabolizmie nerek, w tym metabolizm aminokwasów, przyczyniają się do działania dyktatury białka i rozwoju nadciśnienia. Mekboizm lipidowy. Otyłość może przyczyniać się do rozwoju nadciśnienia poprzez zaburzenie dna nerek poprzez aktywację współczulnego układu nerwowego oraz układu renina-angjotensyna-adosteron 2. Otyłość jest związana z nieprawidłowościami w bioenergetyce w kilku układach argnowych oraz utlenianiem kwasów tłuszczowych,a Mjor paliwo dla nerek, zostało zamieszane w rozwój uszkodzenia nerek. Jednak roke metabolizmu nerkowo-nergetycznego lipidów w rozwoju nadciśnienia są bardzo niejasne. Ciśnienie Bkood, zawartość trójglicerydów w tkance jamy nosowej i krople lipidów w komórkach kanalików są większe u szczurów Otsuka Long-Evans Tdkushima Fatty niż Long-Evans Tokushima Otula rt. Leczenie blokerem kanału wapniowego, benidypiną, receptorem angiotensyny typu 1 Hodera, lasartanem, ciśnieniem krwi krów, zmniejsza akumulację ipidu w nerkach i zwiększa ekspresję palmitoilotranserazy karnityny. , dynamina-3 i receptory LDL oraz deaktywacja michondriów w kanaliku nerkowym4. Oscopontie gne dcktion zmniejsza ekspresję dynaminy w nerkach-3 i LDL reeptoe oraz obniża ciśnienie krwi u myszy z zespołem Alparta44.

Wysoki poziom slt powodował obniżenie poziomu hydroksymaślanu w surowicy u szczurów Ss na czczo. Supplanentacja żywieniowa prekursora -hydroksymaślanu,1.3-butanodid, zapalenie skóry i nadciśnienie tętnicze u szczurów SS M5. Sugerowano, że korzyści sercowo-naczyniowe i nerkowe z kotransportera 2 (inhibitory SGLT2 mogą być po części hamujące). Nie rozumiem, czy amy schft ma związek z obniżającym ciśnienie krwi działaniem hamującym SGLT™. Metabolity te obejmują cytochrom P450 metabolity kwasów arachidonowych 20-kwasu hydroksyeikozatetraenowego i epoksyeikozatrienowego, metabolity cyklooksygenazy E2 i prostaglandyny I2 A2 i metabolity lipooksygenazy, leukotrieny, kwasy hydroksyeikozatetraenowe i lipoksyny. Dokonano przeglądu jednego z tych metabolitów w rozwoju nadciśnienia w innym miejscu147-149.

Podsumowanie i perspektywyPodsumowując, ostatnie badania doprowadziły do ​​kilku kluczowych postępów w zrozumieniu roli nerkowej metabolizmu energii i substratów w rozwoju nadciśnienia (ryc. 3). Po pierwsze, kilka rzadkich i powszechnych wariantów genetycznych, które wpływają na ciśnienie krwi u ludzi, może wpływać na metabolizm energii lub substratów. Po drugie, nadciśnienie lub wrażliwość na sól nadciśnienia tętniczego jest związana ze zmianami w utlenowaniu tkanki nerek i metabolizmie substratów, zwłaszcza metabolizmu aminokwasów, zarówno u ludzi, jak i w dobrze ugruntowanych modelach zwierzęcych. Po trzecie, metabolizm energii i substratów w nerkach może wpływać na rozwój nadciśnienia poprzez szereg mechanizmów, niektóre nieoczekiwane. Na przykład enzymy cyklu TCA lub związki pośredniczące mogą wpływać na nadciśnienie poprzez zmianę poziomu wiązania aminokwasów, NO lub ROSor z receptorami sierocymi78,7989.Metabolizm energii i substratów w nerkach jest ściśle powiązany z hemodynamiką nerek i transportem kanalikowym. Zmiany w transporcie kanalików nerkowych lub hemodynamice mogą zmieniać zapotrzebowanie na energię lub dostarczanie tlenu, prowadząc do zmian w metabolizmie energetycznym nerek. Pojawiające się dowody przeanalizowane w tym artykule sugerują, że może również wystąpić sytuacja odwrotna (ryc. 3). Oznacza to, że zmiany energii nerkowej i metabolizmu substratów mogą wpływać na transport w kanalikach nerkowych i hemodynamikę, a tym samym na regulację ciśnienia krwi i rozwój nadciśnienia. Te zmiany metabolizmu energii i substratów w nerkach mogą wynikać z nieodłącznych nieprawidłowości, w tym wad genetycznych, prób reakcji nerek na stresory środowiskowe, takie jak spożycie dużej ilości soli, lub połączenie czynników wewnętrznych i zewnętrznych. Zmiany nerkowej energii i metabolizmu substratów mogą zaspokajać zapotrzebowanie na energię, ale zaburzać mechanizmy regulacyjne, takie jak poziom NO i równowaga redoks, powodując rozregulowanie transportu kanalikowego i hemodynamiki nerkowej oraz rozwój nadciśnienia. Istnieje intrygująca możliwość, że metabolizm energii i substratów w nerkach może wpływać na ciśnienie krwi poprzez mechanizmy niezależne od bioenergetyki.

Dokładne zbadanie modelu regulacyjnego pokazanego na ryc. 3 wymaga skoordynowanych wysiłków fizjologów, biochemików, genetyków i biologów obliczeniowych oraz podejścia medycyny systemów molekularnych94,150,151. W przyszłości pierwszorzędne znaczenie będzie miało lepsze zrozumienie profili i dynamiki metabolicznej in vivo w nerkach i segmentach nefronowych zwierząt i ludzi, a także zbadanie czynników genetycznych i środowiskowych, które prowadzą do rozwoju nadciśnienia poprzez oddziaływanie na nie. procesy metaboliczne mogą pomóc w identyfikacji wszelkich dysfunkcji regulacji sprzyjających nadciśnieniu, które wynikają z takich nieprawidłowości metabolicznych. Ostatecznie ważne będzie zbadanie, czy celowanie w te nieprawidłowości metaboliczne może stanowić korzystne podejście terapeutyczne dla pewnych podgrup pacjentów z nadciśnieniem. Ostatnie badania zaczęły rzucać światło na te pytania, ale badanie roli nerkowej energii i metabolizmu substratów w rozwoju nadciśnienia pozostaje w dużej mierze otwartą dziedziną. Kilka ekscytujących obszarów badań dostarcza dodatkowych możliwości zbadania roli nerkoenergetyki i metabolizmu substratów w nadciśnieniu (ryc. 3). Otyłość, cukrzyca i inne ogólnoustrojowe zaburzenia metaboliczne są ściśle związane z nadciśnieniem. Nowe metody leczenia cukrzycy, takie jak inhibitory SGLT2, mają znaczący wpływ na obniżenie ciśnienia krwi52. Wykazano również, że zmiany w mikroflorze jelitowej wpływają na ciśnienie krwi53. Interesujące byłoby zrozumienie, jak szerokie zaburzenia metaboliczne u pacjentów z ogólnoustrojowymi zaburzeniami metabolicznymi lub zmienioną mikroflorą jelitową mogą obejmować metabolizm energii i substratów w nerkach oraz czy zaangażowanie metaboliczne nerek może odgrywać rolę w rozwoju i progresji nadciśnienia u tych pacjentów. pacjentów.