Ochronne działanie sakubitrylu/walsartanu na nerki u pacjentów z niewydolnością serca

Hui‑Ling Hsieh i inni

Sakubitryl/walsartan to złożony inhibitor neprylizyny/bloker receptora angiotensyny II przeznaczony do leczenia niewydolności serca (HF). Niemniej jednak jegonerkowyefekt ochronny pozostawał kwestią dyskusyjną. W tym retrospektywnym badaniu kohortowym zbadano:nerkowyochronne działanie sakubitrylu/walsartanu u pacjentów z HF. Pacjenci z HF przyjmujący sakubitryl/walsartan lub walsartan przez > 30 dni byli dobierani pod kątem płci, wieku, szacowanego współczynnika filtracji kłębuszkowej (eGFR) i frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) do włączenia do analizy. Okres obserwacji wynosił 18 miesięcy. Wyniki obejmowały zakończenie eGFR,nerkowypogorszenie funkcji zdefiniowane jako 20 procentowe zmniejszenie eGFR, śmiertelności i hospitalizacji związanych z HF. Każda grupa liczyła 137 pacjentów po dopasowaniu. Średnia wieku wynosiła 72,7 lat, a 65,7 procent stanowili mężczyźni. Średni eGFR wynosił 70,9 ml/min/1,73 m2, a LVEF na początku badania wynosił 54,0%. Ogólnie rzecz biorąc, eGFR grup sakubitryl/walsartan był znacznie wyższy niż w grupie walsartanu pod koniec (P< 0.01).="" subgroup="" analysis="" showed="" that="" the="" difference="" in="" egfr="" was="" significant="" in="" subgroups="" with="" lvef≥="" 40%="" or="" egfr≥="" 60="" ml/min/1.73="" m2.="" multivariate="" cox="" regression="" model="" showed="" that="" sacubitril/valsartan="" group="" had="" significantly="" reduced="" risk="" for="" renal="" function="" decline="" (hazard="" ratio:="" 0.5,="" 95%="" confidence="" interval:="" 0.3–0.9).="" kaplan–meier="" curve="" showed="" no="" difference="" in="" the="" risk="" for="" cardiovascular="" mortality,="" all-cause="" mortality,="" or="" hf-related="" hospitalization.="" we="" showed="" a="" renal="" protective="" effect="" of="" neprilysin="" inhibition="" in="" hf="" patients="" and="" specified="" that="" subgroups="" with="" lvef="" ≥="" 40%="" or="" egfr≥="" 60="" ml/min/1.73="" m2="" were="" sensitive="" to="" this="" effect,="" suggesting="" an="" optimal="" subgroup="" of="" this="">

Niewydolność serca (HF) dotyka aż 26 milionów pacjentów na całym świecie i stała się ważnym globalnym problemem zdrowotnym1,2. Przewiduje się, że w USA częstość występowania HF wzrośnie z 2,42 proc. w 2012 r. do 2,97 proc. w 2030 r., co daje roczny koszt 69,8 mld USD3. W raporcie opublikowanym przez National Health Insurance of Taiwan, ponad 22 000 osób z całkowitej liczby 2,3 miliona mieszkańców Tajwanu było hospitalizowanych z powodu HF w 2014 roku4. Raporty te sugerują ogromne obciążenie medyczne związane z HF. Inne badanie przeprowadzone w USA wykazało, że po rozpoznaniu HF 83,1 procent pacjentów było co najmniej raz hospitalizowanych. Warto zauważyć, że w tym raporcie tylko 16,5 procent hospitalizacji było spowodowanych HF, a 61,9 procent stanowiły hospitalizacje pozasercowo-naczyniowe, co wskazuje na ważną rolę chorób współistniejących pozasercowych u pacjentów z HF5.

Click to Cistanche tubulosa w proszku na nerki

U pacjentów z HF obecnośćprzewlekłą chorobę nerek(PChN) pozwala przewidywać hospitalizację z każdej przyczyny, co sugeruje interakcję między dysfunkcją tych dwóch ważnych narządów5–8. W 2008 roku zaproponowano koncepcję zespołu sercowo-naczyniowego (CRS), który obejmuje 5 typów sklasyfikowanych według różnych patofizjologii. Spośród wszystkich typów CRS typu 2 obejmuje przewlekłą HF powodującą progresję PChN, co odpowiada scenariuszowi dużej części pacjentów z skojarzoną HF i PChN9. W ciągu ostatniej dekady klasyfikacja, patofizjologia, diagnostyka i strategie leczenia CRS zostały lepiej poznane. Obecnie podstawą leczenia CRS była blokada osi renina-angiotensyna-aldosteron, która opierała się nanerkowywyniki dużej liczby badań10. Jednak leczenie ukierunkowane konkretnie na CKD związane z HF pozostaje do tej pory nieobecne.

Sakubitryl/walsartan jest złożonym inhibitorem neprylizyny/blokerem receptora angiotensyny II (ARB), który przedłuża korzystne działanie peptydów natriuretycznych i blokuje niepożądane skutki akumulacji angiotensyny II11-14. Ostatnio badania kliniczne wykazały, że sakubitryl/walsartan miał przewagę nad inhibitorem konwertazy angiotensyny (ACEI) w poprawie wyników leczenia pacjentów z HF ze zmniejszoną frakcją wyrzutową (HFrEF) (badanie PARADIGM-HF)15 i obniżaniem N-końcowego pro-typu B peptyd natriuretyczny u pacjentów hospitalizowanych z powodu ostrej dekompensacji HF16. Należy zauważyć, że w badaniu PARADIGM-HF, grupa sakubitryl/walsartan wykazała znacznie mniej przypadkównerkowyfunkcji, co oznacza, że ​​hamowanie neprylizyny może miećnerkowyefekt ochronny15. Niemniej jednak w badaniu PARADIGM-HF grupa kontrolna była leczona ACEI, anerkowywyniki między tymi dwiema grupami mogą być obciążone różnicą wpływu ARB i ACEI. Ponadto podobnie zaprojektowane badanie, w którym rekrutowano pacjentów z HF z medianą szacowanego współczynnika przesączania kłębuszkowego (eGFR) wynoszącą 58 ml/min/1,73 m2 wykazało nieistotne różnice wnerkowywyniki, co przekonuje, że istniejące wcześniejnerkowyupośledzenie może mylićnerkowywpływ sakubitrylu/walsartanu17. W związku z tym, aby ujawnićnerkowywpływu hamowania neprylizyny, należy zaprojektować badanie w celu porównania różnicy pomiędzy sakubitrylem/walsartanem i walsartanem ze stratyfikacją ze względu na obecność wcześniej istniejących zaburzeń czynności nerek.

W tym badaniu postawiliśmy hipotezę, że sakubitryl/walsartan ma dodatkowynerkowydziałanie ochronne w porównaniu z walsartanem u pacjentów z podgrupami o określonych zakresachnerkowyfunkcjonować. W tym celu przeprowadziliśmy retrospektywne, podłużne badanie kohortowe, aby włączyć pacjentów z HF do leczenia sakubitrylem/walsartanem lub walsartanem. Wyniki dotyczące nerek zostaną przeanalizowane w podgrupach stratyfikowanych według wyjściowego eGFR w celu zidentyfikowania pacjentów podatnych na działanie ochronne na nerki hamowania neprylizyną.

Kontakt: ali.ma@wecistanche.com

Materiały i metody

Projekt i tematyka badania.

Badanie przeprowadzono w szpitalu Wanfang na Uniwersytecie Medycznym w Tajpej w okresie od 1 stycznia 2016 r. do 31 października 2018 r. Pacjenci z oddziału ambulatoryjnego, którzy spełniali następujące 3 kryteria, zostali włączeni do procedury dopasowywania: (1) Rozpoznanie HF dokonane przez uczęszczanie do kardiologa zgodnie z dokumentacją medyczną; (2) Wiek powyżej lub równy 20 lat; (3) Stosowanie sakubitrylu/walsartanu lub walsartanu przez ponad 30 dni w okresie badania. Rozpoznanie HF oparto na skoncentrowanej aktualizacji wytycznych Tajwańskiego Towarzystwa Kardiologicznego w zakresie diagnostyki i leczenia HF z 2019 roku. HF podejrzewa się u pacjentów z jednym z następujących objawów: (1) typowe objawy lub oznaki HF (np. zmęczenie, duszność, obrzęki obwodowe) (2) obrzęk płuc lub kardiomegalia wykazane na zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej (3) inwersja T lub obniżenie odcinka ST pokazane na elektrokardiogramie. Podejrzany pacjent z HF przeszedł następnie test NT-proBNP w osoczu. Osocze NT-proBNP mniejsze lub równe 300 pg/ml wyklucza rozpoznanie HF. Pacjenci ze zdiagnozowaną HF otrzymali następnie echokardiografię do pomiaru frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF)18. Decyzje o zastosowaniu sakubitrylu/walsartanu podejmowane były według uznania lekarzy prowadzących na podstawie indywidualnych wymagań dotyczących leczenia HF niezależnie od kryteriów refundacji ubezpieczenia. U kwalifikujących się pacjentów zebrano dane wymagane do procedury dopasowywania, w tym płeć, wiek, wyjściową wartość eGFR i LVEF mierzoną za pomocą echokardiografii. Ta dopasowująca procedura miała na celu znalezienie dwóch grup stosujących sakubitryl/walsartan i walsartan o podobnym nasileniu HF i czynności nerek na początku badania. Pacjenci z brakującymi wartościami, schyłkowenerkowychoroby (ESRD) na początku badania i niepowodzenie dopasowania zostały wykluczone. Następnie przeprowadzono ostateczne zbieranie danych u pacjentów, którzy przeszli pomyślnie proces dopasowywania przez 18-miesiąc od rozpoczęcia stosowania sakubitrylu/walsartanu lub walsartanu w celu oceny czynników prognostycznych i wyników. Nie kontrolowano leków innych niż sakubitryl/walsartan i walsartan. Badanie to zostało zatwierdzone przez komisję etyki i instytucjonalną komisję rewizyjną Uniwersytetu Medycznego w Tajpej (N20205099) i uchylono świadomą zgodę. Niniejsze badanie zostało również przeprowadzone zgodnie z założeniami Deklaracji Helsińskiej z 1975 r., zmienionej w 2000 r.

Definicje zmiennych towarzyszących i wyników.

Baseline demographic profiles, laboratory data, and LVEF measurements were defined as values obtained within 3 months before the initiation of sacubitril/valsartan or valsartan treatment. The definition and classification of HF were adapted from the 2019 Focused Update of the Guidelines of the Taiwan Society of Cardiology for the Diagnosis and Treatment of Heart Failure18. In brief, patients with typical symptoms or signs of HF, NT-proBNP >300 pg/ml i echokardiograficzna LVEF < 40%="" zdefiniowano="" jako="" hfref;="" pacjentów="" z="" typowymi="" objawami="" lub="" oznakami="" hf,="" echokardiograficzną="" lvef="" większą="" lub="" równą="" 40%="" i="" kluczowymi="" echokardiograficznymi="" zmianami="" hf="" zdefiniowano="" jako="" hf="" z="" zachowaną="" frakcją="" wyrzutową="" (hfpef)19.="" w="" niniejszym="" badaniu="" oba="" typy="" zostały="" uznane="" za="" kwalifikujące="" się="" do="">

Inne choroby współistniejące, w tym cukrzycę (DM), nadciśnienie tętnicze i migotanie przedsionków (AFib) zdefiniowano zgodnie z rozpoznaniem udokumentowanym w dokumentacji medycznej. Warto zauważyć, że w niniejszym badaniu zarówno napadowe, jak i przetrwałe migotanie przedsionków uznawano w równym stopniu za migotanie przedsionków. Pacjenci, którzy ukończyli proces dopasowywania, byli obserwowani pod kątem poziomu kreatyniny w surowicy, eGFR i LVEF po 3, 6, 12 i 18 miesiącach. W niniejszym badaniu echokardiograficzna LVEF była mierzona przez kardiologów prowadzących, a eGFR obliczano za pomocą równania sugerowanego przez PrzewlekłeNerkaWspółpraca w dziedzinie epidemiologii chorób w 2009 roku20.

Punktem końcowym obserwacji było odstawienie sakubitrylu/walsartanu lub walsartanu i zgon z jakiejkolwiek przyczyny. Pacjenci, którzy osiągnęli punkty końcowe przed 18 miesiącami obserwacji, byli cenzurowani w statystykach obejmujących analizy przeżycia. Podstawowym wynikiem niniejszego badania było:nerkowypogorszenie funkcji, definiowane jako zmniejszenie eGFR Większe lub równe 20 procent w dowolnym momencie okresu obserwacji. Warto zauważyć, że każdynerkowypogorszenie funkcji, które ustąpiło w ciągu 3 miesięcy, zdefiniowano jako ostrenerkauraz i nie był liczony jako zdarzenia wynikowe. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały różnice w eGFR, LVEF, hemoglobinie i stężeniach potasu w surowicy między obiema grupami, zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zgon z jakichkolwiek przyczyn oraz hospitalizację z powodu HF. Przyczynę zgonu i hospitalizacji ustalono na podstawie diagnozy dokumentacji medycznej indeksowanej wypisu ze szpitala.

Analiza statystyczna.

Continuous variables with normal distribution were presented as a mean ± standard deviation, and continuous variables that deviated from normal distribution were presented as the median and interquartile range. Statistical analyses for continuous variables with normal distribution were conducted using a two-tailed t-test for independent samples. Statistical analysis for the difference of a single sample at two-time points was conducted by using a t-test for dependent samples. For continuous variables that deviated from a normal distribution, Wilcoxon-Mann–Whitney two-sample tests were used. Normality of data distribution was tested by using Kolmogorov–Smirnov test, in which P-value >0.05 wskazał rozkład normalny. Zmienne kategoryczne przedstawiono jako częstość i procent. Analizy statystyczne zmiennych kategorycznych przeprowadzono za pomocą testu chi-kwadrat.

Zmienne obejmujące powtarzane pomiary, w tym eGFR, LVEF, hemoglobinę i poziomy potasu w surowicy mierzone po 3, 6, 12 i 18 miesiącach, analizowano za pomocą uogólnionego równania szacowania (GEE)21,22. W analizie z udziałem GEE brakami danych zarządzano przy użyciu domyślnych ustawień oprogramowania statystycznego. Warto zauważyć, że brakujące dane były całkowicie losowe, a zatem nie miały wpływu na model23.

Analiza dlanerkowyzdarzenia spadkowe przeprowadzono przy użyciu modelu proporcjonalnej regresji Coxa, w którym związek między czynnikami prognostycznymi a wynikami wyrażono jako współczynnik ryzyka (HR) z 95-procentowym przedziałem ufności (CI). Analizy śmiertelności sercowo-naczyniowej, śmiertelności ogólnej i hospitalizacji z powodu HF przeprowadzono przy użyciu krzywych Kaplana–Meiera z testem log-rank. Wartości P<0.05 were="" considered="" significant.="" statistical="" analysis="" was="" performed="" using="" sas="" 9.4="" (sas="" institute="" inc,="" cary,="" nc,="">

W celu oceny możliwości pozostania czynników zakłócających i poprawy trafności wewnętrznej nierandomizowanego badania przeprowadzono analizę falsyfikacyjną24,25. W naszym badaniu oceniliśmy zdarzenia nowotworowe, zapalenie płuc i złamania jako wyniki fałszowania, które nie miały biologicznie wiarygodnego wpływu na zmniejszenie eGFR, zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, zgonów z jakichkolwiek przyczyn i hospitalizacji z powodu HF.

Zaangażowanie pacjenta i społeczeństwa.To badanie zostało przeprowadzone bez udziału pacjentów.

Zatwierdzenie etyki.Ten rękopis jest oryginalny i nie był brany pod uwagę do publikacji ani opublikowany w innym przypadku - w jakiejkolwiek formie lub języku. Dane i tekst w tym manuskrypcie są przedstawione całkowicie bez podziału. Wyniki są prezentowane jasno, uczciwie i bez fabrykacji, fałszowania lub niewłaściwej manipulacji danymi.

Wyniki

Charakterystyki poziomu bazowego.

W okresie badania 227 pacjentów, którym przepisano sakubitryl/walsartan i 23 945 pacjentów, którym przepisano walsartan, spełniających kryteria włączenia, zostało włączonych do dopasowania. Po wykluczeniu pacjentów z brakującymi wartościami wymaganymi do dopasowania, 221 pacjentów w grupie sakubitryl/walsartan i 14 030 pacjentów w grupie walsartanu pozostało do poddania się procedurze dopasowania (tabela uzupełniająca 1). Po dopasowaniu pod względem płci, wieku, eGFR i LVEF do każdej grupy wybrano 173 pacjentów. Po wykluczeniu pacjentów z brakującymi danymi i ESRD wyjściowo, 137 pacjentów pozostało w każdej grupie do obserwacji wyników (ryc. uzupełniający 1).

Wśród włączonych pacjentów średni wiek wynosił 72,7 ± 14,9 lat, a 65,7 procent stanowili mężczyźni. Średni eGFR wynosił 70,9 ± 24,7 ml/min/1,73 m2, a LVEF wyjściowo 54,0 ± 15,7%. Te części DM lub nadciśnienia nie różniły się istotnie między dwiema grupami. Grupa sakubitryl/walsartan miała znamiennie więcej pacjentów z migotaniem przedsionków i więcej hospitalizacji z powodu HF. Wyjściowy eGFR i kreatynina w surowicy nie różniły się istotnie między obiema grupami (Tabela 1). Jeśli chodzi o pomiary echokardiograficzne, grupa sakubitryl/walsartan miała nieco większą średnicę końcowoskurczową lewej komory niż grupa walsartanu. W przeciwnym razie LVEF, względna grubość ściany, wskaźnik masy lewej komory wraz z innymi pomiarami echokardiograficznymi, a także częstość wad zastawek nie różniły się istotnie między obiema grupami (tab. 2). Stosowanie β-blokerów, nitrogliceryny, amiodaronu, aspiryny, klopidogrelu, rywaroksabanu, febuksostatu, statyny i iwabradyny było istotnie większe w grupie sakubitryl/walsartan (tab. 3). Chociaż dopasowaliśmy LVEF, próbując uwzględnić pacjentów o podobnym nasileniu HF, biorąc pod uwagę różnice w grupie pacjentów z AFib, wcześniejszej hospitalizacji z powodu HF i profilu leczenia, pacjenci z grupy sakubitryl/walsartan mogą mieć większe nasilenie HF w porównaniu z pacjentami z grupa walsartanu.

Wpływ sakubitrylu/walsartanu na eGFR względem walsartanu.

Po dopasowaniu włączonych pacjentów wartości eGFR obu grup były równe na początku badania (70,9 ±24,7 ml/min/1,73 m2). Po 18 miesiącach obserwacji eGFR zmniejszył się odpowiednio do 69,4 ml/min/1,73 m2 w grupie sakubitryl/walsartan i 63,9 ml/min/1,73 m2 w grupie walsartanu. Spadek eGFR w obu grupach był znaczący w porównaniu z odpowiednimi wartościami wyjściowymi (P < 0.01,="" ryc.="" uzupełniający="" 2).="" różnicę="" w="" egfr="" między="" dwiema="" grupami="" analizowano="" za="" pomocą="" gee,="" która="" stała="" się="" istotna="" po="" 18="" miesiącach,="" wykazując,="" że="" egfr="" w="" grupie="" sakubitryl/walsartan="" był="" o="" 7,2="" (95%="" ci:="" 2,9–11,5)="" ml/min/1,72="" m2="" wyższy="" niż="" ta="" grupy="" walsartanu="" (p="">< 0,01,="" ryc.="" 1a).="" różnica="" w="" poziomie="" lvef,="" hemoglobiny="" i="" k="" w="" surowicy="" między="" dwiema="" grupami="" nie="" była="" znacząca="" przez="" cały="" okres="" badania="" (ryc.="">

Różnicę w eGFR analizowano następnie oddzielnie w podgrupach z zachowaną i obniżoną LVEF. U pacjentów z LVEF większą lub równą 40 procentom różnica w eGFR zwiększała się z czasem, a eGFR w grupie sakubitryl/walsartan wynosił 8,2 (95% CI: 3,8–12,6) ml/min/1,72 m2 wyższa niż w grupie walsartanu (P < 0,01,="" ryc.="" 2a).="" u="" pacjentów="" z="" lvef="">< 40%="" różnica="" egfr="" nie="" różniła="" się="" istotnie="" między="" grupą="" sakubitryl/walsartan="" a="" grupą="" walsartanu="" (ryc.="" 2b).="" wyniki="" te="" sugerowały,="" że="" sakubitryl/walsartan="" wykazywały="" działanie="" ochronne="" na="" nerki="" u="" pacjentów="" z="">

Różnicowy wpływ sakubitrylu/walsartanu na eGFR względem walsartanu w podgrupach stratyfikowanych według początkowego eGFR.

W celu zbadania różnicowego wpływu sakubitrylu/walsartanu na eGFR u pacjentów z różnym stopniemnerkowypacjentów podzielono na trzy podgrupy według początkowego eGFR: eGFR Większy lub równy 60 ml/min/1,73 m2, eGFR wynoszący<60 to="" ≥30="" ml/min/1.73="" m2,="" and="" egfr="" <="" 30="" ml/min/1.73="" m2.="" in="" patients="" with="" egfr="" ≥="" 60="" ml/min/1.73="" m2,="" the="" difference="" between="" the="" two="" groups="" expanded="" with="" time="" and="" was="" significant="" at="" 18="" months,="" showing="" that="" the="" sacubitril/valsartan="" group="" had="" egfr="" of="" 8.0="" (95%="" ci:="" 1.3–14.6)="" ml/="" min/1.73="" m2="" significantly="" higher="" than="" that="" of="" valsartan="" group="" (p="0.02," fig.="" 3a).="" in="" patients="" with="" egfr="" of=""><60 to="" ≥30="" ml/min/1.73="" m2,="" the="" sacubitril/valsartan="" group="" had="" egfr="" of="" 12.7="" (95%="" ci:="" 5.7–19.8)="" ml/min/1.73="" m2="" sig-="" instantly="" higher="" than="" that="" of="" the="" valsartan="" group="" (p="" <="" 0.01,="" fig.="" 3b)="" at="" 18="" months,="" but="" exhibited="" a="" fluctuated="" pattern="" during="" the="" follow-up="" period.="" in="" patients="" egfr="" <="" 30="" ml/min/1.73="" m2,="" the="" difference="" in="" egfr="" was="" insignificant="" between="" the="" two="" groups="" (p="0.94," fig.="" 3c).="" these="" are="" findings="" suggested="" that="" the="" renal="" protective="" effect="" of="" sacubitril/="" valsartan="" was="" significant="" in="" patients="" with="" egfr="" ≥="" 60="" ml/min/1.73="" m2.="" in="" patients="" with="" egfr="" of=""><, 60="" to="" ≥30="" ml/="" min/1.73="" m2,="" the="">nerkowyochronne działanie sakubitrylu/walsartanu może być mniej pewne w dłuższym okresie.

Wpływ sakubitrylu/walsartanu na ryzyko pogorszenia czynności nerek.

Definicjanerkowyspadek funkcji był zmniejszeniem eGFR Większym lub równym 20% w porównaniu z wartościami wyjściowymi. W tej części analizy wszystkie dane demograficzne, zmienne laboratoryjne i leki zostały ocenione za pomocą jednoczynnikowej regresji proporcjonalnej Coxa oraz te z jednoczynnikową wartością p<0.05 were="" included="" in="" the="" multivariate="" cox="" proportional="" regression="" model="" for="">nerkowyspadek funkcji. Spośród wszystkich dostępnych zmiennych demograficznych i laboratoryjnych wiek i poziom hemoglobiny wystarczały do ​​uwzględnienia w modelu wielowymiarowym (tabela uzupełniająca 2). Wśród dostępnych leków, znaczenie, które należy uwzględnić, wydaje się być stosowaniem β-blokerów, statyn i sakubitrylu/walsartanu (w odniesieniu do walsartanu) (tabela uzupełniająca 3). Jednakże, ponieważ stosowanie betablokerów i statyn było silnie skorelowane ze stosowaniem sakubitrylu/walsartanu (jak pokazano w Tabeli 3), te dwa leki nie zostały włączone do modelu wielowymiarowego, aby uniknąć wielokolinearności. Ostateczny wieloczynnikowy model proporcjonalnej regresji Coxa obejmował wiek, poziom hemoglobiny oraz grupę sakubitrylu/walsartanu lub walsartanu. Wykazano, że w grupie sakubitryl/walsartan występowało znacznie mniejsze ryzyko wystąpienianerkowypogorszenie funkcji w porównaniu z grupą walsartanu (Tabela 4).

Wpływ sakubitrylu/walsartanu na śmiertelność i hospitalizację z powodu HF.

Ogółem pod koniec badania było 21 zgonów z jakiejkolwiek przyczyny i 17 zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych. W okresie objętym badaniem 42 pacjentów było hospitalizowanych z powodu HF (tab. 5). Ryzyko śmiertelności sercowo-naczyniowej, śmiertelności ogólnej i hospitalizacji z powodu HF nie różniło się istotnie między grupą sakubitryl/walsartan a grupą walsartanu (ryc. 4A–C). Jak wspomniano wcześniej, mimo że obie grupy zostały dopasowane pod względem LVEF pod względem wyższego AFib, wcześniejszej hospitalizacji związanej z HF oraz odmiennego profilu leczenia, pacjenci z grupy sakubitryl/walsartan mogą mieć większe nasilenie HF w porównaniu z pacjentami z grupy walsartanu . W rezultacie, chociaż ryzyko śmiertelności nie różniło się istotnie między obiema grupami, wynik sugerował korzystny wpływ sakubitrylu/walsartanu u pacjentów z HF na zmniejszenie śmiertelności i odsetka hospitalizacji.

Analiza fałszowania.

Analizę wyników falsyfikacji przeprowadzono za pomocą krzywej Kaplana-Meiera z testem log-rank. Wszystkie wyniki fałszowania nie wykazały różnic między grupą sakubitryl/walsartan a grupą walsartanu, co sugeruje niskie prawdopodobieństwo wystąpienia efektu błędu systematycznego (ryc. uzupełniający 3).

Dyskusja

Podsumowując, niniejsze badanie obejmowało dwie grupy pacjentów z HF leczonych sakubitrylem/walsartanem lub walsartanem, dobranych pod względem płci, wieku, wyjściowego eGFR i LVEF. Po 18 miesiącach okresu obserwacji w grupach sakubitryl/walsartan zaobserwowano znacząco niższy spadek eGFR, szczególnie w podgrupach z HFpEF lub wyjściowym eGFR większym lub równym 60 ml/min/1,73 m2. Ponadto w grupie sakubitryl/walsartan było mniejnerkowyzdarzenia odrzucenia funkcji. Ogólnie rzecz biorąc, nasze ustalenia sugerowały niezależnośćnerkowyochronne działanie hamowania neprylizyny. W odniesieniu do ryzyka śmiertelności i hospitalizacji z powodu HF nie stwierdzono istotnej różnicy między obiema grupami, co można wyjaśnić tym, że większość pacjentów w tym badaniu zachowała EF.

W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą przeprowadzonym przez brytyjską grupę HARP-III Collaborative Group, Haynes i in. porównali różnicę eGFR między pacjentami przyjmującymi sakubitryl/walsartan i irbesartan. Do badania włączono pacjentów z CKD z kilkoma przypadkami HF, a początkowy eGFR wynosił od 20 do 60 ml/min/1,73 m2. eGFR mierzony po 12 miesiącach nie różnił się istotnie między obiema grupami26. Czynniki drzewiaste mogą przyczynić się do negatywnych wyników w tym badaniu. Po pierwsze, około 40 procent pacjentów w tym badaniu miało eGFR < 30="" ml/min/1,73="" m2,="" którzy="" byli="" mniej="" wrażliwi="">nerkowyochronne działanie sakubitrylu/walsartanu, jak wykazano w naszym badaniu. Wręcz przeciwnie, większość pacjentów włączonych do niniejszego badania miała eGFR większy lub równy 60 ml/min/1,73 m2, którzy byli bardziej wrażliwi na ochronne działanie sakubitrylu/walsartanu na nerki. Po drugie, 12 miesięcy obserwacji może być niewystarczające do zaobserwowania istotnej różnicy wnerkowyfunkcja pogarsza się, ponieważ istotna różnica w eGFR wystąpiła po 18 miesiącach w niniejszym badaniu. Z tego samego powodu podobne badania prowadzone przez krótsze okresy wykazały negatywne wyniki dotyczące nerek16,17. Po trzecie, tylko 3–4 procent uczestników tego poprzedniego badania miało HF. Wręcz przeciwnie, do niniejszego badania włączono wyłącznie pacjentów z HF (HFpEF, 77,4%; HFrEF, 22,6%). Ta różnica w stanie HF może przyczynić się do różnych wyników nerkowych w obu badaniach. Ponadto różne wyniki badań nerkowych sugerowały, żenerkowyochronny efekt hamowania neprylizyny może być ograniczony do pacjentów z HF, zwłaszcza z HFpEF.

Czy hamowanie neprylizyny ma niezależnie?nerkowyefekt ochronny był przedmiotem debaty. We wtórnej analizie badania PARADIGM-HF, obejmującego 8399 pacjentów z 44-miesięcznym okresem obserwacji, grupa Zile'a doszła do wniosku, że dodanie hamowania neprylizyny osłabiało pogorszenie czynności nerek u pacjentów z HF z DM27. Niemniej jednak grupa kontrolna badań PARADIGM-HF była leczona enalaprilem inerkowywynik tego badania może być obciążony raczej różnicą między walsartanem a enalaprylem niż efektem hamowania neprylizyny. Wynik niniejszego badania, w którym grupa kontrolna przyjmowała walsartan, może służyć jako informacja uzupełniająca dlanerkowyochronne działanie hamowania neprylizyny.

Wyniki niniejszego badania nie wykazały istotnej różnicy między sakubitrylem/walsartanem a walsartanem w zakresie śmiertelności sercowo-naczyniowej, śmiertelności ogólnej i hospitalizacji z powodu HF. Jednym z wyjaśnień tego wyniku może być to, że grupa sakubitryl/walsartan miała wyższe nasilenie HF na początku badania niż grupa walsartanu w tym badaniu, jak wspomniano wcześniej. Drugim wyjaśnieniem może być to, że nasze badanie obejmowało zbyt wielu pacjentów z zachowaną EF. W badaniu PARADIGM-HF, do którego rekrutowano pacjentów z HFrEF, sakubitryl/walsartan istotnie zmniejszał ryzyko zgonu i hospitalizacji z powodu HF15. Niemniej jednak w badaniu PARAGON-HF, do którego włączono pacjentów z HFpEF, sakubitryl/walsartan nie poprawił istotnie śmiertelności ani hospitalizacji z jakiejkolwiek przyczyny28. Zgodnie z wynikami tych dwóch badań, korzystny wpływ sakubitrylu/walsartanu na HF jest ograniczony do pacjentów z HFrEF. Może to również wyjaśniać finansowanie śmiertelności sercowo-naczyniowej, śmiertelności ogólnej i hospitalizacji z powodu HF w niniejszym badaniu.

Niniejsze badanie wykazało, że sakubitryl/walsartan miał:nerkowyochrona szczególnie u pacjentów z HFpEF. W badaniu PARAGON-HF, w którym oceniano wpływ sakubitrylu/walsartanu w porównaniu z walsartanem u pacjentów z HFpEF, średni początkowy eGFR wynosił 62–63 ml/min/1,73 m2, a złożonym wynikiem nerkowym było występowanie pogorszenia czynności nerek Większe lub równe do 50%, rozwój ESRD, zgon z powodunerkowyawaria. W tej próbie wystąpienienerkowyzłożony wynik nie różnił się istotnie między obiema grupami. Niemniej jednak, niepożądane zdarzenia nerkowe (podwyższone stężenie kreatyniny w surowicy Większe lub równe 2,0 mg/dl) występowały znacznie rzadziej w grupie sakubitryl/walsartan28. Wyniki tego badania wraz z naszym finansowaniem sugerują, że sakubitryl/walsartan może mieć działanie ochronne na nerki u pacjentów z HFpEF.

Jednym z ograniczeń niniejszego badania był projekt retrospektywny, który ograniczał nas do kontrolowania wszystkich czynników związanych z HF. Chociaż dopasowaliśmy pacjentów pod względem wieku, płci, LVEF i eGFR, nie stwierdzono ciężkości HF sklasyfikowanej przez New York Heart Association Function Class. W naszej kohorcie grupa sakubitryl/walsartan miała więcej pacjentów z AFib i wcześniejszą hospitalizacją z powodu HF, co sugerowało większe nasilenie HF. Niemniej jednak, pomimo większego nasilenia HF w grupie sakubitryl/walsartan, nasz wynik był lepszynerkowywyniki w tej grupie, co sugeruje jegonerkowyefekt ochronny u pacjentów z HF. Drugim ograniczeniem było to, że albuminuria nie została uwzględniona w zmiennych wynikowych ze względu na dużą część brakujących wartości, które były głównym wynikiem w większości randomizowanych badań kontrolowanych. To ograniczenie również uniemożliwiło nam zdefiniowanie w tym badaniu stadium 1 i 2 PChN. Trzecim ograniczeniem była mała liczba przypadków, która ograniczała moc statystyczną. Czwartym ograniczeniem była pojedyncza przynależność etniczna w tym badaniu, co ograniczyło zasadność zastosowania naszego wyniku do pacjentów spoza Azji. Poza tym w naszych danych brakowało echokardiograficznego pomiaru E/E', co ograniczało naszą ocenę dysfunkcji rozkurczowej.

Podsumowując, to retrospektywne badanie kohortowe wykazało działanie ochronne na nerki hamowania neprylizyny u pacjentów z HF, szczególnie w podgrupach z HFpEF lub wyjściowym eGFR większym lub równym 60 ml/min/1,73 m2. Wyniki niniejszego badania sugerują, że sakubitryl/walsartan może być optymalnym leczeniem pacjentów z HF z eGFR większym lub równym 60 ml/min/1,73 m2. Aby potwierdzić wyniki niniejszego badania, badanie kliniczne, które obejmuje pacjentów podatnych na jegonerkowyefekt ochronny jest wymagany w przyszłości.

Bibliografia

1. Ambrozja, APet al.Globalne obciążenie zdrowotne i ekonomiczne hospitalizacji z powodu niewydolności serca: wnioski wyciągnięte z rejestrów hospitalizowanych niewydolności serca.J. Am. Współll. Cardiol. 63(12), 1123–1133 (2014).

2. Savarese, G. & Lund, LH Globalne obciążenie zdrowia publicznego spowodowane niewydolnością serca.Card. Fail. Rev. 3(1), 7–11 (2017).

3. Virani, SSet al.Statystyki chorób serca i udarów — aktualizacja 2020: raport American Heart Association.Circulatina 141(9), e139–e596 (2020).

4. Wu, CKet al.Rejestry serca Tajwanu: jego wpływ na opiekę nad pacjentami z chorobami układu krążenia.J. Am. Współll. Cardiol. 71(11), 1273–1283 (2018).

5. Dunlay, SM, Redfield, MM, Weston, SAet al. Hospitalizacje po rozpoznaniu niewydolności serca. Perspektywa społeczności.J. Am. Coll. Cardiol. 54 (18), 1695–1702 (2009).

6. Curtis, LHet al.Wczesne i odległe wyniki niewydolności serca u osób starszych, 2001–2005.Arch. Intern. Med. 54(18), 1695–1702 (2008).

7. Braunstein, JBet al.Choroba współistniejąca pozasercowa zwiększa liczbę możliwych do uniknięcia hospitalizacji i śmiertelności wśród beneficjentów Medicare z przewlekłą niewydolnością serca.J. Am. Współll. Cardiol. 42(7), 1226–1233 (2003).

8. Jencks, SF, Williams, MV & Coleman, EA Rehospitalizations wśród pacjentów w programie opłat za usługę Medicare.N. Engl. J. MEd. 360(14), 1418–1428 (2009).

9. Ronco, C.et al.Zespół sercowo-nerkowy.J. Am. Współll. Cardiol. 52(19), 1527–1539 (2008).

10. Rangaswami, J.et al.Zespół sercowo-nerkowy: klasyfikacja, patofizjologia, diagnoza i strategie leczenia: oświadczenie naukowe American Heart Association.Circulatina 139(16), e840–e878 (2019).

11. Wilkins, MR, Redondo, J. & Brown, LA Rodzina peptydów natriuretycznych.Ljakiścet 349(9061), 1307–1310 (1997).

12. De Bold, AJ Przedsionkowy czynnik natriuretyczny: hormon wytwarzany przez serce.Science 230(4727), 767–770 (1985).

13. Benigniego, A.et al.Inhibitor wazopeptydazy przywraca równowagę hormonów wazoaktywnych w postępującej nefropatii. Nerka wewn. 66(5), 1959-1965 (2004).

14. Kostis, JB, Packer, M., Czarny, HRet al. Omapatrilat i enalapryl u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym: badanie sercowo-naczyniowe omapatrilatem w porównaniu z enalaprylem (OCTAVE).Am. J. Hypertens. 17 (2), 103–111 (2004).

15. McMurray, JJVet al.Hamowanie angiotensyny-neprylizyny w porównaniu z enalaprylem w niewydolności serca.N. Engl. J. Med. 371(11), 993–1004 (2014).

16. Velazquez, EJet al.Hamowanie angiotensyny-neprylizyny w ostrej niewyrównanej niewydolności serca.N. Engl. J. Med. 380(6), 539–548 (2019).

17. Yazdani, B., Lutz, N. & Krämer, BK Hamowanie angiotensyny-neprylizyny w niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową.N. Engl.J. Med. 382(12), 1180–1183 (2020).

18. Wang, CCet al.2019 skoncentrowana aktualizacja wytycznych Tajwańskiego Towarzystwa Kardiologicznego w zakresie diagnozowania i leczenia niewydolności serca.Acta Cardiol. Sin. 35(3), 244–283 (2019).

19. Flora, VGet al.Niewydolność serca z poprawioną frakcją wyrzutową: charakterystyka kliniczna, korelaty powrotu do zdrowia i przeżycie.Circ. Heart Fail. 9(7), e003123 (2016).

20. Levey, ASet al.Nowe równanie do oszacowania szybkości filtracji kłębuszkowej.Ann. Intern. Med. 150(9), 604–612 (2009).

21. Hardin, JW Uogólnione równania estymujące (GEE). WEncykllopedia of Statistics in Bemamvioral Science. (Wiley, Chichester, 2005).

22. Zeger, SL & Liang, KY Analiza danych podłużnych pod kątem wyników dyskretnych i ciągłych.Biometrics 42(1), 121–130 (1986).

23. Aloisio, KMet al.Analiza częściowo zaobserwowanych danych skupionych przy użyciu uogólnionych równań estymujących i wielokrotnych imputacji.Stata J. 14(4), 863–883 (2014).

24. Pizer, SD Testowanie falsyfikacji metod zmiennych instrumentalnych w badaniach porównawczych efektywności.Htaklth Serv. Res. 51(2), 790–811 (2016).

25. Dusetzina, SB, Brookhart, MA & MacIejewski, ML Wyniki kontroli i ekspozycje dla poprawy wewnętrznej trafności badań nierandomizowanych.Htaklth Serv. Res. 50(5), 1432–1451 (2015).

26. Haynes, R.et al.Wpływ sakubitrylu/walsartanu w porównaniu z irbesartanem u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek: randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą.Circulatina 138(15), 1505–1514 (2018).

27. Pakowacz, M.et al.Wpływ hamowania neprylizyny na czynność nerek u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą niewydolnością serca, którzy otrzymują docelowe dawki inhibitorów układu renina-angiotensyna: wtórna analiza badania PARADIGM-HF.LjakiśCet Diabettak Endocriniel. 6(7), 547–554 (2018).

28. Salomon, SDet al.Hamowanie angiotensyny–neprylizyny w niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową.N. Engl. J. MEd. 17, 1609–1620 (2019).

Podziękowanie

Dziękujemy pacjentom, ich rodzinom i lekarzom za ich wkład w to badanie.

Autorskie Wkłady

Wszyscy autorzy skonceptualizowali i zaprojektowali badanie; HLH, SCH i CTL opracowali artykuł; SCH, WCH, YMS, FYL, CMS, PHH i CTL zrewidowały badanie; HLH, CYC i CTL przeprowadziły kurację danych; HLH, SCH, YCC i CTL przeprowadziły analizę formalną; Wszyscy autorzy zatwierdzili ostateczną wersję rękopisu i byli odpowiedzialni za integralność i dokładność pracy.

Finansowanie

Wsparcie finansowe dla tej pracy zapewnił szpital Wan Fang, Uniwersytet Medyczny w Tajpej (109-wf-swf-05); Ministerstwo Nauki i Technologii Tajwanu (MOST 108-2633-B-009-001); Ministerstwo Nauki i Technologii Tajwanu (WIĘKSZOŚĆ 104-2314-B-075-047); Ministerstwo Nauki i Technologii Tajwanu (WIĘKSZOŚĆ 106-2314-B-350-001-MY3); program nowatorskich podejść bioinżynieryjnych i technologicznych do rozwiązania dwóch głównych problemów zdrowotnych na Tajwanie, sponsorowany przez program doskonałości akademickiej Ministerstwa Nauki i Technologii Tajwanu (NAJBARDZIEJ 106-2633-B-009-001); Ministerstwo Zdrowia i Opieki Społecznej (MOHW106-TDU-B-211-113001); i Taipei Veterans General Hospital (V105C-0207, V106C-045). Te agencje finansujące nie miały wpływu na projekt badania, gromadzenie lub analizę danych, decyzję o publikacji ani na przygotowanie manuskryptu.

Konkurujące interesy

Autorzy deklarują brak sprzecznych interesów.