Renoprotekcyjne działanie antagonistów neutralnego receptora CB1 AM6545 i AM4113 na zespół metaboliczny

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

CZĘŚĆ Ⅱ: Zakłócenia z TGF 1-Zapośredniczone zapalenie i zwłóknienie leżą u podstaw działania ochronnego układu nerkowego neutralnych antagonistów receptora CB1 AM6545 i AM4113 w szczurzym modelu zespołu metabolicznego

Basma G.Eid, Thikryat Neamatallah, Abeer Hanafy, Hany M.El-Bassossy i in.

Abstrakcyjny

Dużo uwagi zyskuje rola receptorów kannabinoidowych w nefropatii. W badaniu tym zbadano wpływ dwóch neutralnych antagonistów receptora CB1,AM6545orazAM4113, na nefropatię związaną zmetabolicznyzespół(MetS). MetS(Metabolicznyzespół) były indukowane u szczurów przez karmienie o wysokiej zawartości fruktozy i soli przez 12 tygodni.AM6545, peryferyjny cichy antagonista, iAM4113, antagonistę ośrodkowego układu obojętnego podawano w ciągu ostatnich 4 tygodni. Pod koniec badania pobrano próbki krwi i moczu do analiz biochemicznych, podczas gdy nerki wycięto do badania histopatologicznego i pomiaru transformującego czynnika wzrostu beta 1 (TGF 1). MetS(Syndrom metabliczny) były związane z pogorszeniem czynności nerek, na co wskazuje podwyższony białkomocz i szybkość wydalania albumin. Oba związki w równym stopniu hamowały podwyższony białkomocz i szybkość wydalania albumin, nie wpływając jednocześnie na klirens kreatyniny i ciśnienie krwi. Dodatkowo,AM6545orazAM4113złagodził obserwowany obrzęk i naciek komórek zapalnych w różnych strukturach nerek. Ponadto,AM6545orazAM4113złagodził obserwowane zmiany histopatologiczne w strukturze nerek szczurów Met. MetS(Metabolicznyzespół) były związane z dziesięciokrotnym wzrostem stężenia kwasu moczowego w moczu, podczas gdy oba związki blokowały ten wzrost. Ponadto,AM6545orazAM4113całkowicie zapobiegał odkładaniu się kolagenu i podwyższonej ekspresji TGF1 obserwowanej w MetS (Metabolicznyzespół) Zwierząt. Podsumowując,AM6545orazAM4113, mają działanie nerkoochronne poprzez zakłócanie, poprzez działanie obwodowe, zapalenia i zwłóknienia nerek, w którym pośredniczy TGF.

Słowa kluczowe:metabolicznyzespół; kannabinoidy;AM6545; AM4113; nerka; szczury

korzyści cistanche: leczenie chorób nerek

KLIKNIJ TUTAJ, ABY CZĘŚCIĆ Ⅰ

3. Dyskusja

Rozwój nefropatii jest poważnym powikłaniem MetS(Metabolicznyzespół), która obecnie rośnie na całym świecie.AM6545orazAM4113są neutralnymi antagonistami receptora CB1, który, jak wykazano, jest nadmiernie aktywowany w MetS (Metabolicznyzespół) [27]. W tym badaniu zbadaliśmy wpływ tych leków na MetS(Metabolicznyzespół) nefropatia indukowana. Zwiększone ryzyko rozwoju choroby nerek w MetS(Metabolicznyzespół) zostało dobrze udokumentowane [6-8]. Niedawno wykazaliśmy, że osiem tygodni wysokiego obciążenia fruktozą i solą u szczurów Wistar wystarczyło do wywołania stanu MetS (Metabolicznyzespołu) objawiającego się otyłością, hiperinsulinemią, hiperurykemią i dyslipidemią [28]. Ponadto wykazaliśmy, że wstępne traktowanie tych zwierząt za pomocą:AM6545lubAM4113spowodował złagodzenie rozwiniętejmetabolicznyzespół. Wykazano to poprzez hamowanie insulinooporności, zmniejszenie masy ciała, działanie przeciwdyslipidemiczne, przeciwhiperurykemiczne oraz przeciwzapalne. Wykazaliśmy, że pole pod krzywą doustnego testu tolerancji glukozy po doustnej prowokacji glukozą było większe wmetabolicznyzespółgrupa w stosunku do kontroli. Wpływ na poziom glukozy we krwi został złagodzony po każdym z nichAM6545lubAM4113administracja [28]. Co więcej, badania przeprowadzone przez członków naszej grupy wykazały, że zarównoAM6545orazAM4113zmniejszają spożycie pokarmu u gryzoni, a tym samym mogą być przydatne w leczeniu otyłości [22,29].

Model MetS o wysokiej zawartości fruktozy i soliMetabolicznyzespół) wywoływał zmiany morfologiczne w nerkach i znaczny wzrost markerów uszkodzenia nerek [10]. W obecnym badaniu odkryliśmy, że MetS(Metabolicznyzespół) szczury miały podwyższony ton endokannabinoidowy, na co wskazuje podwyższony poziom anandamidu i 2-AG w nerkach. Dlatego postawiliśmy hipotezę, że przy użyciu antagonistów CB1AM6545orazAM4113może złagodzić wzmocniony ton i poprawić parametry czynnościowe nerek. Mimo żemetabolicznyzespółszczury miały znacznie wyższe ciśnienie krwi w porównaniu ze szczurami kontrolnymi, podawanie żadnegoAM6545aniAM4113nie miał dalszego wpływu na ciśnienie krwi w niniejszym modelu. Jest to zgodne z niedawno opublikowanym badaniem przeprowadzonym przez członków naszej grupy, w którym stwierdzono, żeAM6545nie powodował zmiany ciśnienia krwi po podaniu myszom z cukrzycą indukowaną streptozotocyną [30]. Niektóre badania wykazały, że blokowanie receptorów CB1 poprawia ciśnienie krwi u szczurów z nadciśnieniem, insulinoopornością i otyłością [31,32]. Jednak skutkiAM6545orazAM4113na ciśnienie krwi i układ sercowo-naczyniowy są obszarem wymagającym dalszych badań. Wyniki naszego badania oraz Barutty i in. (2018) sugerują, żeAM6545orazAM4113mogą wywierać wpływ na nerki niezależnie od ciśnienia krwi [18].

ekstrakt z cistanche tubolosa: poprawiają pracę nerek

W niniejszym badaniu ocena morfologii nerek wykazała, że ​​nieleczony MetS(Metabolicznyzespół) szczury wykazywały uszkodzenia kłębuszków nerkowych, kanalików i zrębu w korze nerkowej. Zgodnie z Aldersonem i in. (2004) przypisali powiększone kłębuszki, które stwierdzono w naszym badaniu, adaptacjom strukturalnym i funkcjonalnym. To ostatecznie prowadzi do hiperfiltracji w nefronach i jest często zgłaszane w ogniskowej segmentalnej stwardnieniu kłębuszków nerkowych [33]. Dodatkowo było kilka kłębuszków, które wykazywały atrofię i powiększoną przestrzeń torebki. Jest to zgodne z innymi badaniami, które sklasyfikowały ten kłębuszki jako skurczony i sklerotyczny [34].

W badaniu tym przyjrzano się również wpływowi na PCT, w szczególności na komórki kanalikowe. To tutaj znajdują się transportery fruktozy (GLUT-2 i GLUT-5), a także miejsce ekspresji enzymu kinazy ketonowej. Ketokinaza została zgłoszona jako główny enzym w metabolizmie fruktozy [35]. Poszerzenie kanalików i wakuolizacja cytoplazmatyczna były zgodne z wcześniejszymi ustaleniami, w których stwierdzono, że przewlekła nefropatia kanalikowo-śródmiąższowa prowadzi do powstawania torbieli i poszerzenia kanalików kory [34]. Być może infiltracja komórek opisana w tym badaniu reprezentuje mechanizm, dzięki któremu nerka się broni i szybko usuwa martwicze tkanki. Ponadto dochodzi do zatrzymania krążenia z powodu zatoru, co ostatecznie zwiększa przepuszczalność naczyń włosowatych krwi, powodując wynaczynienie czerwonych krwinek. Ponadto wiadomo, że fruktoza powoduje stan zapalny w tkankach nerek szczura, a także stymuluje stan zapalny w śródbłonku [36].

W obecnym badaniu stwierdzono nadmierną obecność włókien kolagenowych w MetS(Metabolicznyzespół) szczury. Jest to zgodne z innymi odkryciami, które sugerują, że u pacjentów z białkiem mocznikowym występuje akumulacja włókien kolagenowych. Poinformowali również, że jest to klasycznie obserwowane u pacjentów z stwardnieniem kłębuszków nerkowych i może prowadzić do zwyrodnienia kłębuszków nerkowych. Ponadto doniesiono, że w zmianach miażdżycowych stwierdzano bardzo niewiele naczyń włosowatych kłębuszków, z odkładaniem kolagenu i akumulacją macierzy mezangialnej [37]. Wcześniej wykazano, że aktywacja receptora CB1 wpływa na fibrogenezę nerek [38]. Zgodnie z tym pojęciem MetS(Metabolicznyzespół) szczury w obecnym badaniu wykazywały zwłóknienie tkanki w zrębie nerek w porównaniu ze szczurami kontrolnymi (Figura 4). Zostało to dodatkowo wyjaśnione przez znaczny wzrost poziomów TGF1 (Figura 5). TGF 1 jest zapalną i profibrogenną cytokiną, która bierze udział w patologicznym procesie włóknienia nerek [39,40]. Co ważne, leczenie MetS(Metabolicznyzespół) szczury zAM6545orazAM4113znacznie zmniejszył nerkowe poziomy TGF1, co wskazuje, że CB1 może być możliwym dalszym mediatorem sygnalizacji TGF1. Podsumowując, zmniejszenie TGF1 jest powiązane ze zmniejszoną odpowiedzią zapalną odwracającą odpowiedzi zwłóknieniowe i zmiany morfologiczne nerek omówione powyżej. Stwierdzono korelację między AER a poziomami TGF1 w nerkach u zwierząt nieleczonych i zwierząt leczonychAM6545ale nieAM4113. To sugeruje, żeAM4113może zachowywać się nieco inaczej niżAM6545.

cistanche phelypaes: przeciwzapalne

Innym ważnym odkryciem jest to, że leczenie MetS(Metabolicznyzespół) szczury zAM6545orazAM4113znacznie poprawiła czynność nerek poprzez zmniejszenie zwłóknienia nerek. Obejmowało to znaczne zmniejszenie wydalania kwasu moczowego z moczem, szybkości wydalania albumin i wydalania białka z moczem. Odkrycia te są zgodne z wcześniejszymi badaniami, wskazującymi, że blokada CB1 za pomocą rymonabantu znacząco poprawiła parametry czynnościowe nerek u otyłych szczurów fa/fa Zucker [14]. Krótko mówiąc, Janiak i in. (2007) wykazali, że długotrwałe podawanie rymonabantu znacząco poprawia klirens kreatyniny, spowalnia rozwój białkomoczu oraz zmniejsza nasilenie zmian kłębuszkowych i kanalikowych. W niniejszym badaniu informujemy, żeAM6545orazAM4113hamował podwyższony białkomocz i szybkość wydalania albumin, nie mając wpływu na klirens kreatyniny.

Alternatywnie, efekty terapeutyczneAM6545orazAM4113antagoniści w czynności nerek mogą również wynikać z korekty podkreślonego MetS(Metabolicznyzespół) nieład. Kilka doniesień wykazało, że dyslipidemia, w tym wysoki poziom trójglicerydów i wysoki poziom cholesterolu w surowicy, może przyczyniać się do choroby nerek [41,42]. W naszym poprzednim badaniu blokada CB1 z obydwoma antagonistami spowodowała wyraźny spadek poziomu cholesterolu i triglicerydów w surowicy, insuliny w surowicy, masy ciała, kwasu moczowego w surowicy i TNF wątroby wraz ze zwiększonymi poziomami adiponektyny w tym samym MetS (Metabolicznyzespół) model szczura [28]. Dlatego te korzystne efekty mogą pośrednio polegać na zachowaniu funkcji nerek. W przyszłości interesujące byłoby zbadanie, czy ci antagoniści CB1 mogą być terapeutycznie przydatni w chorobie nerek niezwiązanej z MetS (Metabolicznyzespół).

Korzyści z pustynnego cistanche: poprawiają pracę nerek

4. Wnioski

Podsumowując, neutralni antagoniści receptora CB1,AM6545orazAM4113hamował zwiększenie białkomoczu i szybkości wydalania albumin bez wpływu na klirens kreatyniny i ciśnienie krwi. Wykazaliśmy, że blokada receptora CB1 obydwoma lekami odwróciła zmiany histopatologiczne wywołane żywieniem wysokofruktozy i soli w tkance nerek. Ponadto oba leki spowodowały znaczny spadek stężenia nerkowej prozapalnej cytokiny TGF 1. Łącznie wyniki te wskazują, żeAM6545orazAM4113mają działanie ochronne na nerki w tym MetS (Metabolicznyzespół) model zwierzęcy, co daje nadzieję na ich przyszłą potencjalną interwencję terapeutyczną w różnych chorobach nerek.

proszek cistanche

Bibliografia

1. Rochlani: Y; Pothineni, NV; Kovelamudi, S.; Mehta, JLMetabolicznyzespół: Patofizjologia, zarządzanie i modulacja przez związki naturalne.Ther. Adu. Cardiovasc.Dis.2017, 11, 215-225. [Odsyłacz][PubMed]

2. Grundy, SMMetabolicznyzespółaktualizacja. Trendy Kardiovasc. Med.2016,26,364-373.[CrossRef] [PubMed]. Saklayen, MG Globalna epidemiaMetabolicznyZespół. Aktualn. Nadciśnienie. Rep. 2018,20,12. [Odn.]

4. McCracken, E.; Monaghan, M.; Sreenivasan, S.Patofizjologiametabolicznyzespół. Cyn. Dermatol. 2018, 36,14-20 [CrossRef]

5. Kelishadi, R.; Mansourian, M; Heidari-Beni, M.Stowarzyszenie spożycia fruktozy i składnikówmetabolicznyzespółw badaniach na ludziach: przegląd systematyczny i metaanaliza. Odżywianie 2014, 30, 503-510.[Odsyłacz]

6.Locatelli,F;Pozzoni,P.;Del Vecchio,L. Objawy nerkowe wmetabolicznyzespół. J.Am.Soc.Nephrol.2006,17, S81-S85. [Odn.]

7. Palanisamy, N.; Viswanathan, P; Anuradha, CVE wpływ genisteiny, izoflawonu sojowego, na wrażliwość całego organizmu na insulinę i uszkodzenie nerek wywołane dietą wysokofruktozową. Ren. Fail.2008, 30, 645-654. [Odn.]

8. Raikou, VD; Gavril, S.MetabolicznyZespółi przewlekła choroba nerek. Choroby 2018,6,12.[CrossRef]

9. Prasad, zespół GVMetabolic i przewlekła choroba nerek: stan obecny i kierunki na przyszłość. Świat J. Nephrol.2014, 3, 210-219. [Odn.]

10. Bratoeva, K.; Stojanow, GS; Merdzhanova, A.; Radanova, M. Manifestacje niewydolności nerek indukowanej fruktoząMetabolicznyZespół. Cureus 2017, 9, e1826. [Odsyłacz] [PubMed]

11. Alswat, KA; Althobaiti, A.; Alsaadi, K.; Alchaldi, AS; Alharthi, MM; Abuharba, Waszyngton; Alzaidi, AA Częstość występowaniaMetabolicznyZespółWśród pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie. J. Clin. Med. Res. 2017, 9, 687-694.[Odsyłacz][PubMed]

12. Amato, G.; Khan, NS; Maitra, aktualizacja patentu RZS dotycząca antagonistów receptora kannabinoidowego 1 (2015-2018).Expert Opin.Ther.Patents 2019, 29,261-269. [Odsyłacz] [PubMed]

13. Gary-Bobo, M.;Elachouri, G.;Gallas, JF; Janiak P.; Marini P.; Ravinet-Trillou C.; Chabbert, M.; Cruccioli, N.; Pfersdorff, C.; Roque, C.; i in. Rymonabant zmniejsza związane z otyłością stłuszczenie wątroby i cechymetabolicznyzespółu otyłych szczurów Zucker fa/fa. Hepatologia 2007, 46, 122-129. [Odn.]

14. Janiak P; Poirier, B.; Bidouard, JP; Cadrouvele, C.; Pierre, F.; Gouraud, L.; Barbosa, I.; Dedio,.; Maffrand, J.P; Le Fur, G.; i in. Blokada receptorów kannabinoidowych CB1 poprawia czynność nerek,metabolicznyprofil i zwiększona przeżywalność otyłych szczurów Zucker. Kidney Int.2007, 72, 1345-1357. [Odsyłacz][PubMed]

15. Russell, JC; Kelly, SE; Diana, A.; Wang, Y; Mangat, R.; Novak, S.; winorośl, DF; Proctor, SDRimonabant mediowane zmiany w metabolizmie lipidów jelitowych i poprawa dysfunkcji naczyń nerkowych w [CR: LA-cp szczurzy model stanu przedcukrzycowegometabolicznyzespół. Jestem. J. Physiol. Gastrointest wątroby Phuysiol.2010, 299, G507-G516. [Odn.]

16. Matsuda, LA; Lola, SJ; Brownstein, MJ; Młoda, AC; Bonner, TI. Struktura receptora kannabinoidowego i funkcjonalna ekspresja sklonowanego cDNA. Natura 1990, 346, 561-564. [CrossRefl [PubMed]

17. Koch, M. Sygnalizacja receptora kannabinoidowego w centralnej regulacji zachowania żywieniowego: mini-przegląd. Przód. Neurosci.2017,11, 293. [Odsyłacz]

18. Barutta, F.; Bruno, G.; Mastrocola, R.; Bellini S.; Gruden, G. Rola sygnalizacji kannabinoidowej w ostrych i przewlekłych chorobach nerek. Nerki Int.2018, 94, 252-258. [Odn.]

19. Chua, JT; Argueta, DA; DiPatrizio, NV; Kovesdy, CP; Vaziri, ND; Kalantar-Zadeh, K.; Moradi, H. Układ endokannabinoidowy i nerki: od fizjologii nerek do urazu i choroby. Cannabis Cannabinoid Res.2019,4, 10-20. [Odn.]

20. Koura, Y.;Ichihara, A.; Tada, Y.; Kaneshiro, Y.; Okada, H; Zespół, CJ; Hayashi, M.; Saruta, T. Anandamid zmniejsza szybkość filtracji kłębuszkowej poprzez dominujące rozszerzenie naczyń tętniczych odprowadzających u szczura b. Dżem. Soc. Nephrol.2004,15, 1488-1494. [Odn.]

21. Gadde, KM; Allison, antagonista receptora kannabinoidowego -1 DB, rimonabant, stosowany w leczeniu otyłości i związanych z nią zagrożeń. Circulation 2006, 114, 974-984.[CrossRef] [PubMed]

22. Cluny, Holandia; Vemuri, VK; Komory, AP;Limebeer, CL;Bedard, H;Drewno,JT;Lutz,B.; Zimmer, A.; Parkera, LA; Makrivannis, A.; i in. Nowy antagonista receptora kannabinoidowego z ograniczeniami obwodowymi,AM6545, zmniejsza spożycie pokarmu i masę ciała, ale nie powoduje złego samopoczucia u gryzoni. Fr. J. Pharmacol. 2010, 161, 629-642. [Odn.]

23. Cluny, Holandia; Komory, AP; Vemuri, VK; Drewno, JT; Eller, LK; Freni, C.; Reimera, RA; Makriyannis, A.; Sharkey, KA Neutralny antagonista receptora kannabinoidowego CB(1)AM4113reguluje masę ciała poprzez zmiany w przyjmowaniu energii przez szczura Pharmacol. Biochem. Zachowanie.2011, 97,537-543. [Odsyłacz] [PubMed]

24. Tam, J.; Vemuri, VK; Liu, J.; Batkai, S.; Mukhopadhyay, B.; Godlewski, G.; Osei-Hyiaman, D.; Ohnuma, S.; Ambudkar, SW; Pickel, J.; i in. Blokada obwodowego receptora kannabinoidowego CB1 poprawia kardiometaboliczny ryzyko w mysich modelach otyłości. I. Clin. Dochodzenie. 2010, 120,2953-2966. [Odsyłacz] [PubMed]

25. Gueye, AB; Pryslawsky, J.; Trigo, JM; Poulin, N.; Delis, F.; Antoniou, K.; Loureiro, M.; Laviolette, SR; Vemuri, K.; Makriyannis, A.; i in. Neutralny antagonista CB1AM4113Zachowuje skuteczność terapeutyczną odwrotnego agonisty Rimonabant w uzależnieniu od nikotyny i utracie wagi z lepszą tolerancją psychiatryczną. wewn. I. Neuropsychofarmakol. 2016,19,12. [CrossRefl[PubMed]