Postęp badań nad zwapnieniem naczyń w przewlekłej chorobie nerek w roku 2023

Przewlekła choroba nerek (CKD) stała się kolejną, po chorobach układu krążenia i naczyń mózgowych oraz nowotworach, chorobą przewlekłą, która poważnie zagraża zdrowiu człowieka. Pacjenci z PChN są często powikłani chorobami układu krążenia (CVD), co znacząco zwiększa ryzyko zgonu. Zwapnienie naczyń stanowi strukturalną podstawę chorób sercowo-naczyniowych u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek. Dlatego szczególnie ważne jest zbadanie klasyfikacji, patogenezy i postępu leczenia zwapnień naczyniowych u pacjentów z PChN. W artykule przedstawiono postęp badań nad zwapnieniem naczyń u chorych na PChN w powyższych aspektach.

Kliknij, aby cistanche na chorobę nerek

1. Przegląd naczyń krwionośnych u pacjentów z PChN

Częstość występowania PChN wzrasta z roku na rok. Całkowita częstość występowania PChN w stadiach 1–5 na świecie wynosi około 13,4%, z czego częstość występowania stadiów 3–5 PChN wynosi 10,6% [1]. W Chinach żyje ponad 100 milionów pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i od 1 do 2 milionów pacjentów ze schyłkową chorobą nerek [2]. Choroby układu krążenia są główną przyczyną zgonów pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i stanowią od 40% do 50% wszystkich przyczyn zgonów u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, a ryzyko jest znacznie wyższe niż w populacji ogólnej[3]. Wraz ze spadkiem współczynnika filtracji kłębuszkowej ryzyko chorób sercowo-naczyniowych stopniowo wzrasta. Zwapnienie naczyń jest częstym powikłaniem u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek. Odnosi się do nieprawidłowego odkładania się wapnia i fosforu na ścianach naczyń krwionośnych. W praktyce klinicznej objawia się głównie jako hydroksyapatyt [4] i jest przyczyną chorób układu krążenia i zgonów ze wszystkich przyczyn u pacjentów z PChN. Jest to silny czynnik predykcyjny [5] i niezależny czynnik ryzyka zwiększonej zapadalności i śmiertelności na choroby sercowo-naczyniowe [6]. Wśród pacjentów dializowanych w moim kraju częstość występowania zwapnień naczyniowych sięga 77,4%. Wśród nich 80,8% było poddawanych hemodializie, a 65,1% – dializie otrzewnowej. Wśród tych pacjentów u 68,3% występowało zwapnienie tętnic wieńcowych, u 46,8% aorty brzusznej, a u 29% zwapnienie zastawki serca [7]. Dlatego wczesna profilaktyka i leczenie zwapnień naczyniowych mają istotne znaczenie kliniczne dla poprawy rokowania u pacjentów z PChN [8].

2. Klasyfikacja zwapnień naczyniowych u chorych na PChN

Istnieją dwa różne fenotypy zwapnienia naczyń u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, mianowicie zwapnienie błony wewnętrznej i zwapnienie przyśrodkowej części naczyń. Zwapnienie błony wewnętrznej jest spowodowane głównie stanem zapalnym i jest ściśle powiązane z blaszkami miażdżycowymi, podczas gdy zwapnienie błony środkowej uważa się za typową postać zwapnienia naczyń w przewlekłej chorobie nerek. Osłona środkowa naczyń krwionośnych składa się głównie z komórek mięśni gładkich (SMC), a zwapnienie błony środkowej, znane również jako stwardnienie Monckeberga, polega głównie na liniowym odkładaniu się kryształów hydroksyapatytu wapnia w elastycznej warstwie wewnętrznej bez komórek reakcji zapalnej i odkładania się lipidów. Zwapnienie przyśrodkowej części naczynia może usztywnić naczynia krwionośne i zmniejszyć podatność, nie powodując zwężenia światła światła. Jest to charakterystyczna zmiana naczyniowa u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, a także stanowi silny czynnik predykcyjny zgonu z powodu chorób sercowo-naczyniowych u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek [9].

3. Mechanizm zwapnienia naczyń u chorych na PChN

Według tradycyjnej koncepcji zwapnienie naczyń jest procesem pasywnym, podczas którego wapń i fosfor we krwi ulegają przesyceniu i odkładaniu się pomiędzy komórkami i tkankami. W ostatnich latach stwierdzono, że jest to aktywny proces regulacyjny regulowany przez geny, za pośrednictwem komórek i podobny do rozwoju kości [10,11]. Kluczem jest to, że komórki mięśni gładkich naczyń (VSMC) ulegają transróżnicowaniu w komórki podobne do osteoblastów pod wpływem połączonego działania wapnia, fosforu i czynników prozapalnych. Dalsze wyjaśnianie patogenezy zwapnień naczyń w przewlekłej chorobie nerek zapewni podstawę do lepszej profilaktyki klinicznej i leczenia zwapnień naczyń. Brak równowagi w regulacji gospodarki wapniowej i fosforowej, stany zapalne i stres oksydacyjny, brak równowagi czynników sprzyjających i hamujących zwapnienie naczyń oraz tradycyjne czynniki łącznie prowadzą do zwapnienia naczyń u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek.

Zaburzenie równowagi wapnia i fosforu

Zarówno komórki VSMC, jak i komórki osteoblastopodobne pochodzą z mezenchymalnych komórek macierzystych szpiku kostnego. Po stymulacji wysokimi czynnikami fosforu lub wapnia fenotyp komórek VSMC może zmienić się z fenotypu kurczliwego na fenotyp komórek podobny do osteoblastów [12]. U pacjentów z przewlekłą chorobą nerek zmniejsza się czynność wydalnicza nerek, zmniejsza się wydalanie jonów fosforanowych i wzrasta stężenie fosforu we krwi, co może bezpośrednio indukować transróżnicowanie VSMC w komórki osteoblastopodobne. Jednocześnie może również pośrednio powodować wtórną nadczynność przytarczyc, promując uwalnianie hormonu przytarczyc (PTH). Przewlekła choroba nerek prowadzi do braku 1,25-dihydroksywitaminy D3 wytwarzanej przez nerki, co może być również przyczyną wtórnej nadczynności przytarczyc. , powodując aktywną proliferację komórek kostnych i osteoklastów oraz ciągłe usprawnianie transportu kostnego. Wysokie PTH wiąże się ze zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych i zgonów z dowolnej przyczyny i może być stosowane jako niezależny czynnik ryzyka dla układu sercowo-naczyniowego [13].

Zapalenie i stres oksydacyjny

Białko C-reaktywne i interleukina-6 wśród czynników zapalnych są dodatnio skorelowane ze zwapnieniem naczyń u pacjentów poddawanych hemodializie [14]. Zapalenie może przyspieszać zwapnienie naczyń u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek poprzez zakłócanie szlaku receptora lipoprotein o małej gęstości [15], a także może sprzyjać transformacji VSMC w komórki osteoblastopodobne poprzez stymulację komórek śródbłonka do uwalniania białek morfogenetycznych kości. Reaktywne formy tlenu, produkt stresu oksydacyjnego, mogą powodować peroksydację lipidów na powierzchni błony komórkowej i we krwi. Zapalenie, hiperglikemia, wysoki poziom homocysteiny i wysoki poziom 2-mikroglobulin mogą zwiększać wytwarzanie reaktywnych form tlenu, sprzyjając w ten sposób zwapnieniu naczyń.

Brak równowagi czynników sprzyjających i hamujących zwapnienie naczyń

(1) W organizmie człowieka występuje wiele naturalnych inhibitorów zwapnienia, w tym głównie fetuina A, pirofosforan, białko macierzy Gla (MGP), białko morfogenetyczne kości-7, osteoprotegeryna itp. Liczba tych endogennych inhibitorów zwapnienia ulega zmniejszeniu. jest także ważną przyczyną zwapnienia naczyń.

W warunkach fizjologicznych złogi fosforanu wapnia w ścianie naczyń krwionośnych mogą powodować zwapnienie. Fetuina-A i pirofosforan mogą hamować zwapnienie naczyń poprzez hamowanie tworzenia i odkładania się fosforanu wapnia. Zawartość pirofosforanu w osoczu u pacjentów z PChN jest związana z zwapnieniem naczyń. Stopień ten jest skorelowany ujemnie [16]. MGP jest białkiem macierzy pozakomórkowej występującym w chrząstce, szpiku kostnym i ścianach tętnic. Reguluje szlak kalcyfikacji tworząc kompleksy z jonami wapnia i fosforu, zapobiegając agregacji wapnia i fosforu. Ponadto działa jako krążące białko zależne od witaminy K i działa jak witamina u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek. Kiedy K jest zmniejszone, aktywacja MGP zostanie zahamowana [17]. Białko morfogenetyczne kości-7 jest inhibitorem zwapnienia ulegającym ekspresji w nerkach. Jego zawartość zmniejsza się u pacjentów z PChN i przyspiesza zwapnienie naczyń. Osteoprotegeryna hamuje tworzenie i aktywację osteoklastów i może być stosowana jako czynnik predykcyjny zdarzeń sercowo-naczyniowych i śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek [18].

(2) Czynniki sprzyjające zwapnieniu naczyń obejmują czynnik wzrostu fibroblastów 23 (FGF23), BMP-2, fosfatazę alkaliczną (ALP), fosforan indoksylu itp.

FGF23 jest wydzielany głównie przez osteoblasty i reguluje metabolizm kości i minerałów. Stężenia FGF23 są niezależnie powiązane z zwapnieniem naczyń na różnych etapach choroby u pacjentów z PChN [19]. Większość funkcji fizjologicznych FGF23 realizowana jest za pomocą białka Klotho. U pacjentów z PChN ekspresja białka Klotho w nerkach jest zmniejszona [20], poziom Klotho w organizmie pacjenta ulega obniżeniu, a odpowiedni narząd docelowy staje się oporny na FGF23, co zwiększa poziom FGF23 w organizmie, powodując w ten sposób różne powikłania przewlekłej choroby nerek [21], takie jak nadczynność przytarczyc, osteodystrofia [22], przerost lewej komory [23, 24], niedokrwistość nerek [25] i zwapnienie naczyń. BMP-2 może hamować proliferację VSMC, promować apoptozę i transformację fenotypu komórek oraz przyspieszać zwapnienie naczyń. ALP pochodzi głównie z wątroby i kości. ALP ma cztery izoenzymy. Nadekspresja niespecyficznej tkankowo ALP w naczyniach krwionośnych może powodować zwapnienie naczyń, które jest podobne do fenotypu układu sercowo-naczyniowego u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek. Fosforan indoksylu może powodować zwapnienie, powodując stres oksydacyjny w śródbłonku naczyń.

tradycyjne czynniki

U pacjentów z PChN często występują choroby współistniejące, takie jak cukrzyca i nadciśnienie, a także podeszły wiek, palenie tytoniu, hiperlipidemia, otyłość, zły stan odżywienia i choroby układu krążenia w wywiadzie, a wszystkie te czynniki stanowią niezależne czynniki ryzyka zwapnienia naczyń. Stężenie wapnia w dializacie pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek również ma pewien wpływ i działanie regulacyjne.

4. Leczenie zwapnień naczyniowych u chorych na PChN

Kontrola wapnia i fosforu

Najważniejszą rzeczą jest kontrolowanie nadmiernego spożycia wapnia i fosforu. Istnieją dowody na to, że dieta niskofosforanowa w połączeniu z leczeniem środkami wiążącymi fosfor może znacząco zmniejszyć stężenie fosforu w surowicy i w moczu oraz tempo katabolizmu białek u niedializowanych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek [26]. Ponadto należy stosować niezawierające wapnia środki wiążące fosfor (takie jak węglan lantanu, sewelamer itp.) zamiast środków wiążących fosforyny zawierające wapń (takie jak octan wapnia, węglan wapnia itp.). Zawierające wapń środki wiążące fosfor zwiększają ładunek wapnia i łatwo powodują odkładanie się wapnia w naczyniach krwionośnych i innych miejscach ektopowych. Badania wykazały, że sewelamer może zmniejszać zawartość FGF23 we krwi [27], a także może zmniejszać wchłanianie końcowych produktów zaawansowanej glikacji i endotoksyn w jelitach [28] oraz kontrolować zwapnienie naczyń na wiele sposobów.

Leczenie wtórnej nadczynności przytarczyc

U pacjentów z PChN występują zaburzenia wapnia i fosforu, niedobór witaminy D i wysoki poziom FGF23, które indukują proliferację komórek przytarczyc i rozrost tkanek, prowadząc do wtórnej nadczynności przytarczyc [29], co z kolei powoduje zwapnienie naczyń. Można stosować doustnie aktywną witaminę D, kalcymimetyki oraz chirurgiczne usunięcie przytarczyc. Aktywne formy witaminy D obejmują kalcytriol lub 1,25-dihydroksywitaminę D3. Odpowiednie spożycie może obniżyć poziom PTH. Nadmierne spożycie może łatwo spowodować wzrost stężenia wapnia i fosforu we krwi, które mogą łatwo osadzać się w naczyniach krwionośnych. Kalcymimetyki, zwane także agonistami receptorów wrażliwych na wapń, mogą aktywować receptory wrażliwe na wapń i zmniejszać stężenie wapnia, fosforu i PTH. W przypadku ciężkiej nadczynności przytarczyc można wykonać paratyroidektomię. Miejscowe wstrzyknięcie absolutnego alkoholu lub aktywnej witaminy D3 pod kontrolą USG B lub CT może spowodować miejscową martwicę tkanki przytarczyc. Paratyroidektomia może skutecznie zmniejszyć tempo postępu zwapnień aorty brzusznej u pacjentów poddawanych hemodializie poprzez skorygowanie zaburzeń metabolizmu parathormonu oraz wapnia i fosforu [30].

inne aspekty

Tiosiarczan sodu może zmniejszać zwapnienie i łączyć się z wolnym wapniem w organizmie, tworząc tiosiarczan wapnia. Ma także działanie przeciwutleniające. Jeśli chodzi o dializę, można wydłużyć czas dializy, zwiększyć częstotliwość dializy, a metodę dializy można zmienić na metodę dializy o wysokiej przepuszczalności, aby zwiększyć adekwatność dializy. Stosowanie dializatu o niskiej zawartości wapnia lub przejście na dializę nocną może lepiej zmniejszyć stężenie fosforu w surowicy i produktu wapniowo-fosforowego.

Podsumowując, zwapnienie naczyń stanowi ważny związek między przewlekłą chorobą nerek a śmiercią z przyczyn sercowo-naczyniowych, która jest główną przyczyną zgonów pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Chociaż w ostatnich latach odkryto wiele mechanizmów leżących u podstaw tej choroby, wiele szczegółów pozostaje niejasnych, w związku z czym możliwości leczenia zapewniające lepsze wyniki u pacjentów z VC są ograniczone. Dalsze zrozumienie mechanizmów molekularnych i celów genetycznych zaangażowanych w złożony proces VC jest kluczem do opracowania nowych celów terapeutycznych. Jednakże potrzebne są dalsze badania, aby przełożyć obiecujące wyniki eksperymentalne na rutynową praktykę kliniczną. Dzięki lepszemu zrozumieniu patofizjologicznych mechanizmów VC w przyszłości można odkryć więcej celów terapeutycznych i pojawią się możliwości dalszego doskonalenia leczenia.

Jak Cistanche leczy chorobę nerek?

Cistancheto tradycyjny chiński lek ziołowy stosowany od wieków w leczeniu różnych schorzeń, w tym chorób nerek. Otrzymuje się go z suszonych łodygCistanchedeserikola, roślina pochodząca z pustyń Chin i Mongolii. Głównymi aktywnymi składnikami cistanche są glikozydy fenyloetanoidowe,echinakozyd, Iakteozydktóre, jak stwierdzono, mają korzystny wpływ na zdrowie nerek.

Choroba nerek, znana również jako choroba nerek, odnosi się do stanu, w którym nerki nie funkcjonują prawidłowo. Może to skutkować gromadzeniem się produktów przemiany materii i toksyn w organizmie, co prowadzi do różnych objawów i powikłań. Cistanche może pomóc w leczeniu chorób nerek poprzez kilka mechanizmów.

Po pierwsze, stwierdzono, że cistanche ma właściwości moczopędne, co oznacza, że ​​może zwiększyć produkcję moczu i pomóc w eliminacji produktów przemiany materii z organizmu. Może to pomóc odciążyć nerki i zapobiec gromadzeniu się toksyn. Promując diurezę, cistanche może również pomóc obniżyć wysokie ciśnienie krwi, częste powikłanienerkachoroba.

Ponadto wykazano, że cistanche ma działanie przeciwutleniające. Stres oksydacyjny, spowodowany brakiem równowagi pomiędzy produkcją wolnych rodników a obroną antyoksydacyjną organizmu, odgrywa kluczową rolę w postępie choroby nerek. pomagają neutralizować wolne rodniki i zmniejszać stres oksydacyjny, chroniąc w ten sposób nerki przed uszkodzeniem. Glikozydy fenyloetanoidowe znajdujące się w cistanche są szczególnie skuteczne w usuwaniu wolnych rodników i hamowaniu peroksydacji lipidów.

Ponadto stwierdzono, że cistanche ma działanie przeciwzapalne. Zapalenie jest kolejnym kluczowym czynnikiem rozwoju i postępu choroby nerek. Właściwości przeciwzapalne Cistanche pomagają zmniejszyć wytwarzanie cytokin prozapalnych i hamują aktywację szlaków obowiązkowych zapalenia, łagodząc w ten sposób stan zapalny w nerkach.

Ponadto wykazano, że cistanche ma działanie immunomodulujące. W chorobie nerek układ odpornościowy może zostać rozregulowany, co prowadzi do nadmiernego stanu zapalnego i uszkodzenia tkanek. Cistanche pomaga regulować odpowiedź immunologiczną poprzez modulowanie produkcji i aktywności komórek odpornościowych, takich jak komórki T i makrofagi. Ta regulacja immunologiczna pomaga zmniejszyć stan zapalny i zapobiec dalszemu uszkodzeniu nerek.

Ponadto stwierdzono, że cistanche poprawia czynność nerek, promując regenerację komórek nerkowych. Komórki nabłonka kanalików nerkowych odgrywają kluczową rolę w filtracji i resorpcji produktów przemiany materii i elektrolitów. W chorobie nerek komórki te mogą zostać uszkodzone, co prowadzi do uszkodzenia funkcji nerek. Zdolność Cistanche do wspomagania regeneracji tych komórek pomaga przywrócić prawidłową czynność nerek i poprawić ogólny stan zdrowia nerek.

Oprócz bezpośredniego wpływu na nerki, stwierdzono, że cistanche ma korzystny wpływ na inne narządy i układy w organizmie. To holistyczne podejście do zdrowia jest szczególnie ważne w przypadku chorób nerek, ponieważ schorzenie to często wpływa na wiele narządów i układów. Wykazano, że ma działanie ochronne na wątrobę, serce i naczynia krwionośne, które są często dotknięte chorobą nerek. Promując zdrowie tych narządów, cistanche pomaga poprawić ogólną czynność nerek i zapobiec dalszym powikłaniom.

Podsumowując, cistanche to tradycyjny chiński lek ziołowy stosowany od wieków w leczeniu chorób nerek. Jego aktywne składniki mają działanie moczopędne, przeciwutleniające, przeciwzapalne, immunomodulujące i regeneracyjne, które pomagają poprawić czynność nerek i chronić nerki przed dalszym uszkodzeniem. Cistanche ma korzystny wpływ na inne narządy i układy, co czyni go holistycznym podejściem do leczenia chorób nerek.