Rola receptorów rozpoznawania wzorców i mikroflory w zaburzeniach neurologicznych Część 1

Abstrakcyjny

W ostatnich latach mikroflora jelitowa jest coraz bardziej powiązana z rozwojem wielu zaburzeń pozajelitowych, w tym zaburzeń neurorozwojowych i neurodegeneracyjnych.

Ostatnie badania wykazały, że mikrobiom jelitowy odgrywa ważną rolę w procesach poznawczych. Może wpływać na pamięć i zdolność uczenia się. Dla większości ludzi może to być zaskakująca koncepcja.

Mikrobiom jelitowy to ekosystem złożony z różnych mikroorganizmów, w tym bakterii, grzybów, wirusów itp. Mikroorganizmy te mogą wpływać na nasze zdrowie fizyczne i psychiczne poprzez wydzielanie metabolitów do krwi i mózgu.

Ostatnie badania wykazały, że mikrobiom jelitowy może wpływać na ludzkie zachowanie i funkcje poznawcze. Na przykład zdrowa flora jelitowa może złagodzić stany lękowe, depresję i niestabilność nastroju. Ponadto może pomóc wzmocnić pamięć i zdolność uczenia się, co jest pomocne zarówno w nauce, jak i pracy.

Nasza flora jelitowa może wpływać na nasz mózg na różne sposoby, na przykład zwiększając przepuszczalność bariery krew-mózg, dzięki czemu określone metabolity mogą przechodzić przez mózg. Substancja ta może promować rozwój neuronów i tworzenie synaps, a także plastyczność układu nerwowego.

Niektóre badania wykazały również, że poprawa mikrobiomu jelitowego może zmniejszyć ryzyko pogorszenia funkcji poznawczych u osób starszych. Co więcej, metody zwiększania liczebności flory jelitowej są bardzo praktyczne i wykonalne. Resorpcję zwrotną składników odżywczych w jelitach możemy promować zmieniając dietę i styl życia oraz zwiększając spożycie probiotyków, co będzie miało pozytywny wpływ na regulację mikrobiomu jelitowego.

Podsumowując, szczęśliwy i zdrowy mikrobiom jelitowy jest kluczowym czynnikiem promującym zdrowie mózgu oraz poprawiającym uczenie się i pamięć. Powinniśmy nauczyć się dbać o zdrowie jelit, aby osiągać lepsze wyniki w nauce i pracy. Można zauważyć, że musimy poprawić pamięć, a Cistanche desericola może znacznie poprawić pamięć, ponieważ ma działanie przeciwutleniające, przeciwzapalne i przeciwstarzeniowe, co może pomóc zmniejszyć reakcje oksydacyjne i zapalne w mózgu, chroniąc w ten sposób zdrowie ludzi. układ nerwowy. Ponadto Cistanche Deserticola może również promować wzrost i naprawę komórek nerwowych, poprawiając w ten sposób łączność i funkcjonowanie sieci neuronowych. Efekty te mogą pomóc poprawić pamięć, zdolność uczenia się i szybkość myślenia, a także mogą zapobiegać występowaniu dysfunkcji poznawczych i chorób neurodegeneracyjnych.

Kliknij i poznaj sposoby na poprawę funkcjonowania mózgu

Pomimo tego rosnącego powiązania, obecnie brakuje nam wiedzy na temat dokładnych mechanizmów stojących za tymi efektami. Receptory rozpoznawania wzorców (PRR) są ważnymi białkami odporności wrodzonej, ulegającymi ekspresji na powierzchni i w cytoplazmie wielu komórek, zarówno odpornościowych, jak i innych, w tym nabłonkowych, śródbłonkowych i neuronalnych.

PRR obejmują cztery główne podrodziny: receptory Toll-podobne (TLR), receptory zawierające nukleotydy oligomeryzacyjne bogate w powtórzenia leucyny (NLR), indukowane kwasem retinowym receptory podobne do genu 1-i receptory typu C receptory lektynowe.

Rozpoznawanie bakterii komensalnych przez PRR ma kluczowe znaczenie dla utrzymania interakcji gospodarz-mikrob i homeostazy, w tym zachowania.

Ekspresja PRR na typach wielokomórkowych czyni je bardzo interesującym i nowym celem regulacji sygnalizacji mikroorganizmów gospodarza, co może prowadzić do sygnalizacji jelitowo-mózgowej. Pojawiające się dowody wskazują, że dwie z czterech znanych rodzin PRR (NLR i TLR) biorą udział w patogenezie zaburzeń neurorozwojowych i neurodegeneracyjnych za pośrednictwem osi jelitowo-mózgowej.

Podsumowując, coraz więcej dowodów potwierdza rolę tych PRR w rozwoju zaburzeń neurologicznych, w tym choroby Alzheimera, choroby Parkinsona i stwardnienia rozsianego, poprzez oś mikroflora-jelito-mózg.

Streszczenie graficzne

Oś mikrobiota-jelito-mózg (MGB) bierze udział w patogenezie chorób zarówno mózgu, w tym zaburzeń neurorozwojowych i neurodegeneracyjnych, jak i chorób jelit, w tym chorób zapalnych jelit.

Receptory rozpoznawania wzorców (PRR), takie jak TLR i NLR, biorą udział w rozwoju tych złożonych zaburzeń jelitowo-mózgowych, częściowo poprzez dysbiozę mikroflory jelitowej i zmiany w odpowiedzi immunologicznej.

Słowa kluczowe

przewód żołądkowo-jelitowy; mikrobiota; neurodegeneracyjny; receptor rozpoznawania wzorców.

Wstęp

W ostatnich latach zrozumienie znaczenia mikroflory jelitowej i jej roli w regulacji fizjologii mózgu wzrosło wykładniczo. Człowiek jest domem dla milionów mikroorganizmów, które zamieszkują zarówno ciało (na powierzchni skóry), jak i jego wnętrze (przewód pokarmowy, nos i płuca).

W rzeczywistości, biorąc pod uwagę tę złożoną rolę, mikroflorę jelitową uważa się obecnie za wirtualny organ sam w sobie (Baquero i Nombela, 2012). Kolonizacja mikroflory rozpoczyna się w momencie urodzenia (Davis, 2016), przy czym mikrobiom wczesnego noworodka jest dynamiczny i stale modyfikowany w miarę rozwoju dziecka (Zhuang i in. 2019b).

Na przykład niemowlęta karmione piersią są żywicielami gatunków biorących udział w metabolizmie tematycznym siary obecnej w mleku matki, w szczególności Bifidobacteria infantis (Jianget al. 2018).

Po wprowadzeniu pokarmu stałego mikrobiom niemowlęcia zmienia się w skład bardziej przypominający organizm dorosłego, zwiększając jego różnorodność i złożoność (Ku i in. 2020).

Dodatkowo badania wykazały, że mikroflora jelitowa jest niezbędna do prawidłowego rozwoju zarówno mózgu (Braniste i in. 2014; Lu i in. 2018), jak i układu odpornościowego (Schwarzer i in. 2019) już od najmłodszych lat. Dlatego rozpoznanie komensalbakterii przez wrodzony układ odpornościowy ma kluczowe znaczenie dla utrzymania interakcji gospodarz-mikrob i homeostazy, w tym zachowania.

Receptory rozpoznawania wzorców

Receptory rozpoznawania wzorców (PRR) stanowią część pierwszej linii wrodzonej obrony immunologicznej po urazie patologicznym. Występują one na wielu układach odpornościowych (leukocytach, makrofagach itp.) i komórkach nieimmunologicznych (komórkach nabłonkowych, śródbłonkowych i neuronach) i reagują na różne ligandy bakteryjne i wirusowe, w tym peptydoglikan (PGN), lipopolisacharyd (LPS). , dwuniciowy RNA i DNA CpG.

PRR obejmują cztery główne podrodziny: receptory Toll-podobne (TLR), receptory zawierające bogate w powtórzenia leucyny domeny wiążące nukleotydy oligomeryzacji (NLR), indukowane kwasem retinowym receptory podobne do genu (RLR) i C -receptory lektynowe (Walsh i in. 2013).

W odpowiedzi na obrazę patologiczną, wrodzona odpowiedź immunologiczna jest inicjowana przez PRR poprzez wiązanie wzorców molekularnych związanych z patogenami (PAMP), co z kolei uruchamia wiele wewnątrzkomórkowych szlaków sygnałowych, takich jak czynnik jądrowy κB (NF-κB), czynniki regulujące interferon i kinazy białkowej aktywowanej mitogenami, w wyniku czego powstaje cytokin i chemokin (Fawkner-Corbett et al. 2017).

W tym przeglądzie skupimy się na rodzinach TLR i NLR. Pomimo ciągłej ekspozycji na PAMP w świetle przewodu pokarmowego, komórki nabłonkowe jelit (IEC) zazwyczaj nie reagują na bakterie komensalne (Round i Mazmanian, 2009).

Jest to częściowo spowodowane ekspresją PRR ograniczoną do przedziałów wewnątrzkomórkowych lub ekspresją podstawno-boczną w IEC, ograniczającą ich ekspozycję na PAMP luminalne. Bakterie komensalne są korzystne dla gospodarza (LeBlanc i in. 2017; Hiippala i in. 2018; Balakrishnan i in. 2019), pomagając w utrzymaniu nadzoru immunologicznego.

PRR odgrywają kluczową rolę w utrzymaniu homeostatycznych interakcji między jelitami a mikroflorą komensalną, umożliwiając rozróżnienie organizmów chorobotwórczych od komensalnych.

Na przykład wyraźne sygnatury molekularne składnika ściany komórkowej bakterii PGN mogą wywoływać różnorodne wzorce genów odporności gospodarza (Bersch i in. 2020). Bakterie komensalne mogą kierować sygnalizacją pierwotnego białka odpowiedzi 88 (MyD88) różnicowania szpiku poprzez stymulację TLR, indukując wytwarzanie peptydów przeciwdrobnoustrojowych przez komórki Panetha, które ograniczają kolonizację bakterii na powierzchni jelita, ograniczając w ten sposób prozapalną odpowiedź immunologiczną (Vaishnava i wsp. 2011). .

Podczas gdy inne receptory odporności wrodzonej również pomagają utrzymać równowagę między gospodarzem a mikroflorą, badania te podkreślają kluczową rolę PRR w tej funkcji.

Dysbioza, czyli zaburzenie składu mikroflory jelitowej, jest powiązana z wieloma chorobami, nie tylko tymi, które wpływają na przewód pokarmowy (np. choroby zapalne jelit (IBD); Lupp i in. 2007; Kang i in. 2010), ale także choroby mózgu (np. choroby neurorozwojowe i neurodegeneracyjne; Sampson i in. 2016; Hughes i in. 2018; Sun & Shen, 2018), płuc (np. astma; Liu i in. 2019; Zhuang i in. 2019a) oraz układu odpornościowego (np. reumatoidalne zapalenie stawów (Liu i in. 2013) oraz stwardnienie rozsiane (MS; Cantarel i in. 2015)).

Chociaż nie jest jasne, czy dysbioza jest w wielu przypadkach przyczyną czy korelacją, jej wpływ na funkcję bariery błony śluzowej przewodu pokarmowego i interakcje gospodarz-mikrob może zaburzyć homeostazę immunologiczną w pozostałej części organizmu.

W rezultacie zmienione interakcje gospodarz-drobnoustroje i późniejsza patofizjologia przewodu pokarmowego mogą umożliwić komensalnej mikrobiocie uzyskanie dostępu do otaczającej tkanki, co może prowadzić do stanu zapalnego i uszkodzeń (Garrett i in. 2010).

Omawiamy tutaj rolę dwóch rodzin PRR, NLR i TLR, które biorą udział w rozwoju zaburzeń neurologicznych oraz skrzyżowaniu mikroflory i wrodzonego układu odpornościowego (ryc. 1).

Receptory węzłowe

Rodzinę receptorów NLR można podzielić na trzy różne podgrupy: (1) NLR tworzące inflamasom (tj. NLRP1, NLRP3), (2) dodatnie regulacyjne NLR (tj. Nod1, Nod2) i (3) negatywne regulacyjne NLR (tj. NLRx1 , NLRC3), każdy z oddzielnym i odrębnym szlakiem sygnałowym i efektem końcowym (Coutermarsh-Ott i in. 2016) (ryc. 2).

Grupa NLR tworzących inflamasom składa się z NLRP1, NLRP3, NLRP6, NLRP4 i NLRC5, które tworzą kompleksy wielobiałkowe. Te białka NLR multipleksują się z, na przykład, związanym z apoptozą białkiem plamopodobnym i prokaspazą-1, inicjując ekspresję cytokin prozapalnych.

Kompleksy inflamasomowe, w tym NLRP1 i NLRP3, powiązano z rozwojem wielu zaburzeń neurologicznych, na przykład kilka polimorfizmów pojedynczego nukleotydu NLRP1 powiązano z chorobą Alzheimera (AD).

Dodatkowo, ekspresja mRNA NLRP1 ulega zwiększeniu w neuronach pacjentów z AD (Pontillo i in. 2012). Co więcej, wykazano, że płytki amyloidowe stymulują receptory purynergiczne, inicjując aktywację inflamasomu, co z kolei przyczynia się do późnego stadium AD (Tan i in. 2014). ).

W mysim modelu bólu neuropatycznego wywołanego urazem przewlekłego zwężenia, inflamasom NLRP1 był znacząco aktywowany w hipokampie. Hamowanie dalszego produktu NLRP1 osłabiło obserwowane zachowanie przypominające depresję u tych myszy (Li i in. 2019).

U pacjentów z AD zaobserwowano dysbiozę, co sugeruje możliwą ścieżkę dalszych badań w celu pełnego wyjaśnienia mechanizmów i wzajemnych powiązań NLRP1 w mózgu z mikroflorą gospodarza. Zgodnie z tymi odkryciami, sygnalizację NLRP3 powiązano również z rozwojem dużych zaburzeń depresyjnych za pośrednictwem osi podwzgórze – przysadka – nadnercza (Inserra i in. 2018).

U pacjentów z chorobą Parkinsona (PD) stwierdzono zwiększoną regulację poziomu NLRP3 w surowicy, co koreluje z poziomem -synukleiny, który jest cechą charakterystyczną ciężkości choroby (Chatterjee i wsp. 2020).

Dodatkowo na myszach stwierdzono, że -synukleina aktywuje NLRP3 poprzez endocytozę mikrogleju (Zhou i in. 2016). Niedobór kaspazy-1, członka kompleksu inflammasomu NLRP3, znacznie zmniejsza aktywację mikrogleju, co wskazuje na możliwą rolę inflamasomu NLRP3 w patogenezie PD (Zhou i in. 2016; Gordon i in. 2018).

Podsumowując, sugeruje to, że dysbioza jelitowa może wyzwalać zmienioną sygnalizację NLRP zarówno w jelitach, jak i w mózgu, prowadząc do neurodegeneracji mózgu.

Białka domeny oligomeryzacji wiążącej nukleotydy (NOD) to rodzina dodatnio regulujących NLR, które wykrywają fragmenty w ścianach komórkowych wielu bakterii, aktywując szlaki sygnałowe kierujące odpowiedziami prozapalnymi i przeciwdrobnoustrojowymi. Dwóch najlepiej scharakteryzowanych członków rodziny NLR to Nod1 i Nod2.

Mają wyjątkową funkcję, ponieważ wykrywają bakteryjny PGN w cytozolu gospodarza, w przeciwieństwie do ligandów drobnoustrojowych na powierzchni komórki lub w endosomach. Nod1 i Nod2 regulują aktywację transkrypcji NF-κB poprzez oddziałujący z receptorem mechanizm zależny od kinazy białkowej serynowo/treoninowej 2-w odpowiedzi na unikalne fragmenty PGN, prowadzące do ekspresji cytokin prozapalnych (Caruso i in. 2014).

Nod1 ulega wszechobecnej ekspresji w wielu typach komórek, przede wszystkim w komórkach odpornościowych (Uhlen i in. 2015), neuronach, komórkach śródbłonka i komórkach nabłonkowych wielu narządów (Caruso i in. 2014).

Chociaż ekspresja Nod2 jest nieco bardziej ograniczona, zidentyfikowano ją w limfocytach, komórkach Panetha i IEC (Franchi i in. 2009). Co ważne, badania wykazały, że zarówno receptory Nod1, jak i Nod2 ulegają ekspresji również w mózgu, w tym w hipokampie na wiele typów komórek, takich jak neurony, astrocyty i mikroglej (Ogura i in. 2003; Arentsen i in. 2017), co sugeruje, że odgrywają one ważną rolę w ośrodkowym układzie nerwowym.

Nod1 i Nod2 odgrywają kluczową rolę w reagowaniu na określone patogeny bakteryjne. Na przykład jelitowy patogen mysi Citrobacter rodentium indukuje odpowiedź IL-17 poprzez szlak zależny od Nod1- i Nod2- (Rubino i in. 2013).

Myszy z niedoborem Nod1 i Nod2 są bardzo podatne na zakażenie Listerią przy pierwszym kontakcie z LPS lub E.coli. Wyniki tego badania sugerują, że komórki stale narażone na bodźce mikrobiologiczne, takie jak przewód pokarmowy, charakteryzują się niską ekspresją TLR i mogą ponownie uwrażliwić się na bakterie komensalne w przypadku braku Nod1 i Nod2 (Kim i in. 2008).

Kilka badań wykazało, że rozpoznawanie bakterii chorobotwórczych w komórkach jelitowych pozbawionych TLR opiera się na Nod1 (Girardin i in. 2001; Zilbauer i in. 2007).

Ponieważ Nod1 i Nod2 są aktywowane przez PGN, odgrywają one również ważną rolę w utrzymaniu homeostazy jelit poprzez przygotowanie układu odpornościowego w przypadku braku infekcji, wykorzystując mikroflorę jelitową jako bodziec (Clarke i in. 2010; Claes i in. 2015).

Myszy z niedoborem zarówno Nod1, jak i Nod2 (NodDKO) wykazują wywołane stresem zachowania lękowe, zaburzenia poznawcze i depresję (Pusceddu i in. 2019). W hipokampie myszy NodDKO wykazywały obniżony 5-HT na początku badania i po ostrym stresie.

W szczególności ekspresję Nod1 na IEC zidentyfikowano jako specyficzny czynnik regulujący reakcję na stres i sygnalizację serotoninergiczną, ale dokładne mechanizmy sygnalizacyjne stojące za tym efektem nie zostały jeszcze w pełni wyjaśnione (Pusceddu i in. 2019).

Liczne badania wykazały, że rodzina NLR jest ważnym czynnikiem PRR w rozwoju chorób neurologicznych, w których pośredniczy mikrobiota jelitowa. Jednakże nadal wiele niejasności dotyczących mechanizmu działania tych efektów. Biorąc pod uwagę te odkrycia, rodzina NLR, w szczególności Nod1 i Nod2, pozostaje atrakcyjnymi celami dla rozwoju środków terapeutycznych do leczenia wielu z wyżej wymienionych zaburzeń neurologicznych.

PGN pochodzący z komensalnych bakterii jelitowych może przenikać przez barierę krew-mózg do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), przy czym poziom PGN w mózgu wzrasta wraz z wiekiem (Arentsen i in. 2017).

Kilka cząsteczek wykrywających PGN, takich jak PRR i NLR białka rozpoznającego peptydoglikan (PGRP), ulega silnej ekspresji w mózgu noworodka podczas wczesnego rozwoju i jest bardzo podatny na zmiany w mikroflorze jelitowej (Arentsen i wsp. 2017).

Nokaut cząsteczki 2 rozpoznającej PGN (Pglyrp2) indukuje zmiany behawioralne i zmiany w genie c-Met ryzyka zaburzeń ze spektrum autyzmu w sposób specyficzny dla płci (Arentsen i in. 2017). Podsumowując, odkrycia te podkreślają nową rolę PRR w utrzymaniu zachowania i funkcjonowaniu OUN.

For more information:1950477648nn@gmail.com