Rola biomarkerów stresu nerek w moczu we wczesnym rozpoznawaniu subklinicznego ostrego uszkodzenia nerek u krytycznie chorych pacjentów z COVID-19

Abstrakcyjny:U wysokiego odsetka krytycznie chorych pacjentów zapada na Covid-19ostre uszkodzenie nerek(AKI) i umrzeć. Wczesne rozpoznanie subklinicznej AKI może się do tego przyczynićZapobieganie AKI. Dlatego też niniejsze badanie miało na celu zbadanie roli tzwbiomarkery moczu NGALoraz [TIMP{{0}}] × [IGFBP7] do wczesnego wykrywania AKI w tej populacji. Do tego prospektywnego, podłużnego badania kohortowego włączono krytycznie chorych pacjentów z COVID-19, u których w momencie włączenia do badania nie występowała AKI. Próbki moczu pobrano przy przyjęciu na oddziały intensywnej terapii w celu oznaczenia stężeń NGAL i [TIMP-2] × [IGFBP7]. Rejestrowano informacje demograficzne, choroby współistniejące oraz dane kliniczne i laboratoryjne. Wyniki badania obejmowały rozwój AKI i śmiertelność podczas hospitalizacji. Spośród 51 badanych osób u 25 rozwinęła się AKI podczas hospitalizacji (49%). Spośród nich 12 miało utrzymującą się AKI (23,5%). Czynnikami ryzyka AKI była płeć męska (HR=7,57, 95% CI: 1,28–44,8; p=0.026) i [TIMP-2] × [IGFBP7] Większe lub równe 0,2 (ng/ml)2/1000 (HR=7,23, 95% CI: 0,99–52,4; p=0,050). Śmiertelność podczas hospitalizacji była istotnie wyższa w grupie z AKI niż w grupie bez AKI (p=0,004). Utrzymująca się AKI była czynnikiem ryzyka śmiertelności (HR=7,42, 95% CI: 1,04–53,04; p=0,046). AKI występowało często u krytycznie chorych pacjentów z COVID-19. Połączenie [TIMP-2] × [IGFBP7] wraz z informacjami klinicznymi okazało się przydatne do identyfikacji subklinicznej AKI u krytycznie chorych pacjentów z COVID-19. Rola dodatkowych biomarkerów i ich możliwych kombinacji w wykrywaniu AKI u krytycznie chorych pacjentów z COVID-19 pozostaje do zbadania w dużych badaniach klinicznych.

Słowa kluczowe: ostre uszkodzenie nerek; COVID-19;Lipokalina związana z żelatynazą neutrofilową; tkankowy inhibitor metaloproteinaz-2; białko wiążące insulinopodobny czynnik wzrostu 7; biomarkery stresu nerek w moczu

JAK DŁUGO DZIAŁA CISTANCHE?

1. Wstęp

Spektrum kliniczne wynikające z zakażenia o ciężkim przebieguostry zespół oddechowy koronawirus 2(SARS-CoV-2) może obejmować reakcję bezobjawową lub rozwój łagodnej infekcji górnych dróg oddechowychkrytyczna choroba koronawirusowa 2019(COVID-19) [1]. The rates of acute kidney injury (AKI) in patients with severe COVID-19 are extremely variable, but the evidence suggests that it likely affects >20% of hospitalized patients and >50% pacjentów przebywających na oddziale intensywnej terapii (OIOM) [2]. Tradycyjnie rozpoznanie AKI opiera się na zmianach w czynności nerek, takich jak zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy (sCr), co jest metodą o niskiej czułości, ponieważ zanim zmiana sCr będzie wykrywalna, musi nastąpić utrata prawie 50% współczynnika filtracji kłębuszkowej (GFR). oraz zmniejszone wydalanie moczu, które jest mało specyficzne, ponieważ może być wywołane hipowolemią, bez bezpośredniego uszkodzenia nerek [3]. Rozpoznanie AKI jest niedopuszczalnie opóźnione u aż 43% hospitalizowanych pacjentów [4], co prowadzi do utraty okien terapeutycznych. Podwyższenie biomarkerów stresu nerek w moczu przy braku zmian w sCr i wydalaniu moczu uznano za subkliniczną AKI, co jest terminem identyfikującym pacjentów z wysokim ryzykiem AKI [5]. Tacy pacjenci prawdopodobnie odniosą korzyści ze stosowania biomarkerów i wczesnych interwencji. W tym kontekście tkankowy inhibitor metaloproteinaz-2 (TIMP-2) i białko wiążące insulinopodobny czynnik wzrostu 7 (IGFBP7) zidentyfikowano jako możliwe biomarkery AKI, biorąc pod uwagę, że oba są uwalniane w następstwie niedokrwienia lub procesy zapalne w nerkach, skutkujące krótkotrwałym zatrzymaniem cyklu komórkowego G1 [6–8]. Innym biomarkerem wczesnej AKI jest lipokalina związana z żelatynazą neutrofilów w moczu (NGAL), ponieważ wewnątrznerkowe stężenie tego białka ulega nagłemu zwiększeniu wkrótce po niedokrwiennym lub nefrotoksycznym uszkodzeniu nerek [9]. Biorąc pod uwagę potrzebę identyfikacji wczesnych objawów zajęcia nerek, celem tego badania było zbadanie roli biomarkerów w moczu NGAL, TIMP-2 i IGFBP7 we wczesnym wykrywaniu AKI u krytycznie chorych pacjentów z Covid-10{{21 }}.

2. Metody

2.1. Badana populacja

To prospektywne, podłużne badanie kohortowe przeprowadzono w Narodowym Instytucie Chorób Układu Oddechowego (INER), największej instytucji trzeciego stopnia wyznaczonej przez rząd Meksyku do opieki nad chorymi na COVID-19. Instytucjonalna Komisja Rewizyjna zatwierdziła badanie (zgoda nr C26-20) i uzyskano pisemną świadomą zgodę od wszystkich uczestników. Do badania włączyliśmy osoby przyjęte na oddział intensywnej terapii z rozpoznaniem ciężkiego zapalenia płuc wywołanego przez SARS-CoV-2, które ukończyły 18 lat; bez AKI w przypadku pobrania próbki moczu; i bez historii przewlekłej choroby nerek (CKD), na co wskazuje wywiad z pacjentami na temat historii choroby CKD oraz szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR), który był większy niż 60 ml/min/1,73 m2 przy użyciu równania CKD-EPI [10 ] Ciężkie zapalenie płuc SARS-CoV-2 zdefiniowano na podstawie danych klinicznych obejmujących niewydolność oddechową, obustronne zmętnienie pęcherzyków płucnych w 2 lub więcej płatach, stosunek częściowego ciśnienia tlenu tętniczego do frakcji wdychanego tlenu (PaO2/FiO2) < 300 mm Hg oraz pozytywny wynik testu SARS-CoV-2-odwrotnej transkrypcji w czasie rzeczywistym – reakcji łańcuchowej polimerazy (rRT-PCR) w wymazie z nosogardzieli [11]. Pierwszorzędowym rezultatem był rozwój AKI podczas hospitalizacji. Drugorzędnym punktem końcowym była śmiertelność podczas hospitalizacji w grupie z AKI i w grupie bez AKI. Zarejestrowane zmienne obejmowały zmienne demograficzne i antropometryczne, objawy, choroby współistniejące, leczenie, zmienne dotyczące intensywnej terapii, skład chemiczny krwi, morfologię krwi, daty rozpoczęcia i zakończenia inwazyjnej wentylacji mechanicznej (IMV), liczbę dni spędzonych w szpitalu, początkowe ustawienia respiratora mechanicznego, stosowanie środków wazoaktywnych leki i wyniki. Do badania nie włączono kobiet w ciąży. Wykluczono pacjentów z niekompletną dokumentacją kliniczną.

2.2. Definicja ostrego uszkodzenia nerek

Stopień zaawansowania AKI opierał się na stężeniu kreatyniny (sCr) w surowicy. Kryterium wydalania moczu nie zostało użyte do rozpoznania AKI, ponieważ dane pielęgniarskie były poza zasięgiem na obszarach chorych na Covid{0}}. Wyjściowym poziomem sCr była minimalna wartość szpitalna w ciągu pierwszych 7 dni przyjęcia [12]. Rozpoznanie AKI opierało się na kryteriach Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) [13]. Stopień 1 AKI odpowiadał wzrostowi sCr o wartość większą lub równą 0,3 mg/dl w ciągu 48 godzin lub wzrost sCr od 1,5 do 1,9-krotność wartości wyjściowej w ciągu poprzednich 7 dni; Stopień 2 AKI odpowiadał wzrostowi sCr o 2,0–2,9-krotność wartości wyjściowych; a stopień 3 AKI odpowiadał wzrostowi sCr o wartość większą lub równą 3-krotności wartości wyjściowej lub rozpoczęciu terapii nerkozastępczej. Trwałą AKI definiowano jako utrzymującą się AKI na podstawie kryteriów kreatyniny w surowicy lub wydalania moczu (zgodnie z definicją KDIGO) powyżej 48 godzin od wystąpienia AKI. Przejściową AKI definiowano jako całkowite odwrócenie AKI według kryteriów KDIGO w ciągu 48 godzin od wystąpienia AKI [14].

2.3. Oznaczenia biomarkerów

Próbki moczu pobrano przy przyjęciu na oddział intensywnej terapii (dzień 1). Mocz zamrażano w temperaturze -80°C w ciągu pierwszych 30 minut po pobraniu próbki. Stężenia TIMP-2 i IGFBP7 w moczu określono przy użyciu dostępnych na rynku zestawów ELISA (Human TIMP-2 Quantikine ELISA Kit, R&D, Minneapolis, Minnesota; Human IGFBP7 ELISA Kit, Abcam, Cambridge, Wielka Brytania) zgodnie z instrukcją instrukcje. Płytki ELISA odczytano przy OD równej 450 i obliczenia przeprowadzono zgodnie z sygnałem podanym przez krzywą standardową każdego zestawu. Oznaczenia NGAL wykonano przy użyciu zestawu NGAL (Abbott, Chicago, IL, USA) zgodnie z instrukcją obsługi i przy użyciu analizatora Abbott™ ARCHITECT™.

2.4. Analiza statystyczna

Przeprowadziliśmy statystyki opisowe obejmujące średnie i odchylenia standardowe dla zmiennych ciągłych o rozkładzie normalnym, mediany i rozstępy międzykwartylowe dla rozkładów nieparametrycznych oraz proporcje dla zmiennych kategorycznych. Porównania osób, u których w czasie hospitalizacji rozwinęła się AKI, z osobami bez AKI, dokonano za pomocą testu chi-kwadrat dla zmiennych kategorycznych oraz U Manna–Whitneya dla zmiennych ciągłych.

Dla każdego biomarkera obliczono pole pod krzywą charakterystyki operacyjnej odbiornika (AUC) z 95% przedziałami ufności, a także czułość, swoistość, dodatnią wartość predykcyjną (PPV), ujemną wartość predykcyjną (NPV) i dokładność przy 3 różne wartości odcięcia na podstawie próbek moczu pobranych przy przyjęciu do szpitala. Uznaliśmy, że częstość występowania AKI u pacjentów z zakażeniem SARS-CoV-2 na oddziałach intensywnej terapii wynosiła 40% [15]. Wartości graniczne dla każdego biomarkera wybrano w oparciu o najwyższą wartość AUC, swoistość i dokładność przewidywania AKI. Zbadano także kombinacje najważniejszych biomarkerów. Gdy kombinacje nie miały znaczącej wartości dodanej, preferowano indywidualne biomarkery. We wszystkich analizach dwustronne wartości p mniejsze lub równe 0,05 uznano za istotne statystycznie. Wybrane biomarkery i wartości odcięcia wykorzystano w analizach przeżycia Kaplana-Meiera w czasie do AKI.

Do zidentyfikowania związku pomiędzy:istotne współzmienne z AKI i śmiertelnością. Uzyskaliśmy szacunki uwzględniające stratyfikację wiekową, uznając osoby w wieku 60 lat i starsze za wrażliwą populację. Zmienne wprowadzano do modeli, gdy poziom czynnika ryzyka wynosił alfa<0.20 in the univariate analysis. Age and gender were entered into the models regardless of the alpha level. All the statistical tests were two-sided, and two-sided p values ≤ 0.05 were considered statistically significant. The analysis was conducted using RStudio 1.4.1717.