Rola biomarkerów stresu nerek w moczu we wczesnym rozpoznawaniu subklinicznego ostrego uszkodzenia nerek u krytycznie chorych pacjentów z COVID-19

3. Wyniki

3.1. Charakterystyka badanej populacji

W okresie od 2020 maja do sierpnia do krytycznych obszarów INER przyjęto ogółem 420 osób. Spośród nich 69 nie wykazało zakażenia SARS-CoV-2; u 44 nie udało się potwierdzić zakażenia; 60 pozostało na izbie przyjęć ze względu na przepełnienie szpitala; i 20 tam zmarło. W przypadku 196 pacjentów nie udało się uzyskać świadomej zgody. W ten sposób uwzględniliśmy 51 pacjentów, którzy wyrazili świadomą zgodę na udział w badaniu (ryc. 1). Spośród nich 30 stanowili mężczyźni (58,8%); mediana wieku wyniosła 53 lata (IQR: 40–61); 14 miało nadciśnienie (27,5%); 16 miało cukrzycę (31,4%); a 21 było otyłych 41,2%. Spośród 51 badanych osób u 25 rozwinęła się AKI podczas hospitalizacji (grupa z AKI, 49,0%), a u 26 nie rozwinęła się AKI (grupa bez AKI, 51,0%). W sumie 11 osób miało AKI w stadium 1 (21,5%); 8 miało stopień 2 AKI (15,6%); a 6 miało stopień 3 AKI (11,7%). Wyjściową charakterystykę badanej populacji oraz porównania pomiędzy grupą z AKI a grupą bez AKI przedstawiono w Tabeli 1.

Rysunek 1. Schemat badania. Liczba osób, które zostały ocenione pod kątem kwalifikowalności i osób, które zostały uwzględnione w badaniu

3.2. Wydajność biomarkerów jako predyktorów AKI

W oparciu o najwyższe wartości AUC, swoistości i dokładności, biomarkerem o najlepszej skuteczności w przewidywaniu AKI podczas całego okresu hospitalizacji był NGAL przy wartości odcięcia wynoszącej 45 ng/ml. Biorąc pod uwagę, że u większości pacjentów AKI rozwinęła się w ciągu pierwszych 7 dni pobytu w szpitalu, określiliśmy także skuteczność biomarkerów w przewidywaniu AKI w 7. dniu (Tabela 2). Wyniki NGAL były znacząco lepsze w dniu 7 niż podczas całego okresu hospitalizacji (AUC=0,771 vs. AUC=0,706; p=0,001 ). Kombinacja [TIMP-2] × [IGFBP7] przy wartości granicznej wynoszącej 0,2 (ng/ml)2/1000 była drugim najlepszym predyktorem AKI, a skuteczność tych biomarkerów podczas całej hospitalizacji była podobna jak w przypadku dzień 7 (AUC= 0,682 vs. AUC= 0,671; p=0,632).

Tabela 1. Wyjściowa charakterystyka badanej populacji

AKI,ostre uszkodzenie nerek; BMI,wskaźnik masy ciała; IMV, inwazyjna wentylacja mechaniczna; PaO2/FiO2, częściowe ciśnienie tlenu we krwi/frakcja tlenu wdychanego; pCO2, ciśnienie cząstkowe dwutlenku węgla; PEEP, dodatnie ciśnienie końcowo-wydechowe; SOFA, sekwencyjna ocena niewydolności narządowej; eGFR, szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej; Steroidy ogólnoustrojowe: deksametazon, metyloprednizolon; prednizon; NGAL, lipokalina związana z żelatynazą neutrofilową; TIMP-2, tkankowy inhibitor metaloproteinaz 2; IGFBP7, białko wiążące insulinopodobny czynnik wzrostu 7. * Dane wyrażono jako mediany (przedziały międzykwartylowe). Porównań grupy AKI z grupą nie-AKI dokonano za pomocą testu chi-kwadrat dla zmiennych kategorycznych i U Manna–Whitneya dla zmiennych ciągłych. Pogrubione wartości oznaczają istotność statystyczną na poziomie p mniejszym lub równym 0.05.

Tabela 2. Skuteczność biomarkerów moczu w przewidywaniu ostrego uszkodzenia nerek u krytycznie chorych pacjentów z COVID-19.

AKI, ostre uszkodzenie nerek; AUC, obszar pod krzywą charakterystyki pracy odbiornika; CI, przedział ufności; PPV, dodatnia wartość predykcyjna; NPV, ujemna wartość predykcyjna; NGAL; lipokalina związana z żelatynazą neutrofilową; TIMP-2, tkankowy inhibitor metaloproteinaz-2; IGFBP7, białko wiążące insulinopodobny czynnik wzrostu 7.

3.3. Czas do wystąpienia AKI był znacząco krótszy u osób z wyższymi wartościami NGAL w moczu i [TIMP-2] × [IGFBP7]

Ponieważ NGAL 45 ng/ml charakteryzowało się najwyższymi wartościami swoistości i dokładności, wybraliśmy tę wartość odcięcia do analizy przeżycia w czasie do wystąpienia AKI podczas hospitalizacji. Osoby z NGAL większym lub równym 45 ng/ml porównano z osobami z NGAL<45 ng/mL. Urinary NGAL could not be measured in 3 patients. The time to AKI was significantly shorter in individuals with NGAL ≥ 45 ng/mL than in those with <45 ng/mL; p = 0.028 (Figure 2). Similarly, [TIMP-2] × [IGFBP7] 0.2 (ng/mL)2/1000 had the highest specificity and accuracy, so this cutoff was selected for the survival analysis of the time to AKI during hospitalization. We found that the time to AKI was significantly shorter in individuals with [TIMP-2] × [IGFBP7] ≥ 0.2 ng/mL than in those with <0.2 (ng/mL)2/1000; p = 0.017 (Figure 3).

3.4. Podwyższone wartości moczu [TIMP-2] × [IGFBP7] były czynnikami ryzyka AKI

Analiza jednoczynnikowa wykazała, że ​​pacjenci z AKI byli starsi (współczynnik ryzyka, HR {{0}},94, 95% CI: 0,9{{20}}–{ {61}},99; str.=0.034); częściej występowało nadciśnienie tętnicze (HR=6,02, 95% CI: 1,42–25,40; p=0,014); miał poziom [TIMP-2] × [IGFBP7] większy lub równy 0,2 (ng/ml)2/1000 (HR=5.11, 95% CI: 1,20 –21,67; p.=0,027); i NGAL Większe lub równe 45 ng/ml (HR=4,00, 95% CI: 1,15–13,81; p=0,028). Po uwzględnieniu możliwych zmiennych zakłócających analiza wieloczynnikowa wykazała, że ​​czynnikami ryzyka AKI w okresie hospitalizacji była płeć męska (HR=7,57, 95% CI: 1,28–44,8; p=0,026 ) i [TIMP-2] × [IGFBP7] Większe lub równe 0,2 (ng/ml)2/1000 (HR=7,23, 95% CI: 0,99–52,4; p {{65 }}.050) (Tabela 3). W 7. dniu hospitalizacji, po dostosowaniu ze względu na wiek i płeć, stwierdziliśmy, że tylko [TIMP-2] × [IGFBP7] większe lub równe 0,2 (ng/ml) 2/1000 pozostawało powiązane z ryzykiem AKI ( HR=5,91, 95% CI: 1,06–32,7; p.=0,042).

3.5. Śmiertelność była wyższa u osób z AKI

Skonstruowaliśmy krzywą Kaplana-Meyera dla śmiertelności, porównując grupę 25 pacjentów, u których rozwinął się nowotwórAKpodczas obserwacji z grupą 26 osób bez AKI. Śmiertelność osób, u których rozwinęła się AKI w dowolnym momencie hospitalizacji, była znacznie wyższa niż wśród osób, u których AKI nigdy nie wystąpiła, p=0.019 (ryc. 4).

Rycina 2. Skumulowane zdarzenia AKI według stężeń NGAL w moczu. AKI u osób z NGAL w moczu > 45 ng/ml (linia tylna) w porównaniu z AKI u osób z NGAL w moczu < 45 ng/ml (szara linia) podczas hospitalizacji (p=0.028). Czas 0 odpowiada przyjęciu do szpitala.

Tabela 3. Czynniki ryzyka ostrego uszkodzenia nerek u krytycznie chorych pacjentów z COVID-19.

HR, współczynnik ryzyka; CI, przedział ufności; NGAL; lipokalina związana z żelatynazą neutrofilową; TIMP-2, tkankowy inhibitor metaloproteinaz 2; IGFBP7, białko wiążące insulinopodobny czynnik wzrostu 7; CPK, fosfokinaza kreatyny. Zmienne wprowadzano do modelu, gdy poziom czynnika ryzyka alfa był mniejszy niż 0,15. Do modelu dodano wiek i płeć niezależnie od poziomu alfa. Pogrubione wartości oznaczają istotność statystyczną na poziomie p mniejszym lub równym 0.05.

Rycina 3. Skumulowane zdarzenia AKI według stężeń [TIMP-2] × [IGFBP7] w moczu. AKI u osób z moczem [TIMP-2] × [IGFBP7] > 0,2 (ng/ml)2/1000 (czarna linia) vs. AKI u osób z [TIMP-2] × [IGFBP7] moczu < 0,2 (ng/ml)2/1000 (szara linia) podczas hospitalizacji (p=0,013). Czas 0 odpowiada przyjęciu do szpitala.

Spośród 25 osób z AKI 13 miało przejściową AKI (25,5%), a 12 miało trwałą AKI (23,5%). Wskaźnik CKD-EPI przy wypisie był podobny u osób z przetrwałą AKI (79,5 ml/min/1,73 m2, IQR: 17–111) i u osób z przejściową AKI (93 ml/min/1,73 m2, IQR: 88–104; p=0.53). Do zidentyfikowania związku pomiędzy odpowiednimi współzmiennymi a śmiertelnością wykorzystano analizę regresji logistycznej. Analiza jednoczynnikowa wykazała, że ​​śmiertelność była częstsza u pacjentów w wieku 60 lat i starszych (HR=5,33, 95% CI: 1,23–23,09; p=0,025); i miał utrzymującą się AKI (HR=10,83, 95% CI: 1,67–69,91; p=0,012). Po uwzględnieniu możliwych zmiennych zakłócających, ze śmiertelnością powiązano jedynie utrzymującą się AKI (HR=7,42, 95% CI: 1,04–53,04; p=0,046) (Tabela 4).