Bezpieczeństwo i serokonwersja immunoterapii przeciwko zakażeniu SARS-CoV-2: przegląd systematyczny i metaanaliza badań klinicznych, część 3

Jeśli chodzi o szkolenie odporności przeciwko nowemu patogenowi SARS-CoV-2, poprzednie badania wykazały ich zdolność do trenowania odporności nabytej, czyli pamięci immunologicznej przeciwko określonym patogenom [46].

Wraz z ciągłym rozwojem nauki i technologii oraz ciągłym postępem społeczeństwa ludzkiego życie ludzi w coraz większym stopniu zależy od technologii, a ludzie stopniowo zdają sobie sprawę ze znaczenia zdrowia. Jednak walka człowieka z chorobami trwa nadal.

Obecnie świat przeżywa kryzys zdrowotny wywołany nowymi patogenami. Patogen ten jest nowatorski i potężny, powodując poważne ofiary śmiertelne i straty gospodarcze. Ludzie muszą pomyśleć o tym, jak sobie poradzić z tym nowym patogenem.

W tym kontekście szczególnie istotna staje się odporność. Odporność to mechanizm samoobrony organizmu i jego zdolność do walki z patogenami zewnętrznymi. Silna odporność może sprawić, że organizm będzie zdrowszy i skutecznie przeciwstawi się inwazji różnych patogenów. Niewystarczająca odporność sprawia, że ​​ludzie są podatni na różne choroby. Dlatego utrzymanie i wzmacnianie odporności jest bardzo ważne.

Jak więc wzmocnić odporność? Przede wszystkim musimy utrzymać dobre nawyki życiowe. Stosuj zdrową dietę i spożywaj różne składniki odżywcze w odpowiedniej ilości; wysypiaj się dobrze i dbaj o odpowiedni czas snu; ćwicz odpowiednio, aby ćwiczyć swoje ciało i zwiększać swoją odporność. Ponadto można również wzmocnić odporność i poprawić odporność organizmu poprzez szczepienia i inne metody.

Aby walczyć z nowymi patogenami, musimy aktywnie się chronić. Utrzymanie silnej odporności to nie tylko zachowanie osobiste, ale także społeczna odpowiedzialność, z której każdy powinien się wywiązywać. Musimy zastosować metody naukowe i silną pewność siebie, aby wspólnie przetrwać ten trudny moment. Widać, że trzeba poprawić pamięć, a Cistanche desericola potrafi znacząco poprawić pamięć, bo Cistanche desericola potrafi także regulować równowagę neuroprzekaźników, np. zwiększać poziom acetylocholiny i czynników wzrostu. Substancje te są bardzo ważne dla pamięci i uczenia się. Ponadto Cistanche desericola może również poprawić przepływ krwi i promować dostarczanie tlenu, co może zapewnić mózgowi odpowiednią ilość składników odżywczych i energii, poprawiając w ten sposób witalność i wytrzymałość mózgu.

Kliknij Poznaj suplementy poprawiające pamięć

Mając to na uwadze, paradygmat mówiący, że pamięć immunologiczna, jeśli i tylko wtedy, gdy istnieje, w odporności nabytej jest stale kwestionowany ze względu na obecność receptorów rozpoznawania wzorców (PRR), które są ewolucyjnie konserwatywne w większości organizmów wielokomórkowych i mogą specyficznie rozpoznawać drobnoustroje zakaźne za pośrednictwem wrodzonej odporności komórki [47].

Jako kontrprzykład dla koncepcji dogmatycznej, doniesiono, że wrodzona pamięć immunologiczna obejmująca szlaki, w których pośredniczy PRR, chroni krzyżowo ludzkie ciała przed nieistotnymi patogenami poprzez przeprogramowanie epigenetyczne we wrodzonych komórkach odpornościowych [48].

W rezultacie odporność heterologiczna odgrywa rolę zapobiegawczą przeciwko nowym patogenom, które stanowią krytyczne zagrożenie dla ludzi bez leków i szczepionek; rola ta jest również znana jako wytrenowana odporność wrodzona [49]. Szczepienie BCG, pierwotnie zaprojektowane przeciwko gruźlicy dziecięcej, chorobie zakaźnej o dużej zachorowalności i śmiertelności, jest jedną z najbardziej rozpowszechnionych szczepionek [9].

Indukcję nieswoistej ochrony przez szczepienie BCG wykazano zarówno w badaniach na zwierzętach, jak i na ludziach [50,51], w tym w kilku randomizowanych badaniach kontrolowanych (RCT) [52,53].

Na przykład wykazano, że szczepienie BCG chroni krzyżowo myszy z ciężkim złożonym niedoborem odporności (SCID) przed rozsianą kandydozą, zapewniając przeżycie od 30% do 100%, przy zaangażowaniu szlaków niezależnych od limfocytów T i B [50].

Indukowana ochrona krzyżowa u myszy SCID szczepionych BCG była kierowana aktywacją wrodzonego białka 2 zawierającego domenę oligomeryzacji wiążącej receptor nukleotydowy (NOD2) i zmianami epigenetycznymi w miejscu trimetylacji histonu 3 lizyny 4 (H3K4me3) w regionach promotora TLR-4 , jak również inne cytokiny zapalne w monocytach. Ponadto w badaniach na ludziach sugerowano, że szczepienie BCG indukuje epigenetyczne przeprogramowanie ludzkich monocytów w całym genomie i wytwarza IL-1 przeciwko wiremii wywołanej zakażeniem wirusem żółtej febry [51].

W takim scenariuszu przeprogramowanie epigenetyczne jest uważane za kluczowy mechanizm szkolenia odporności wrodzonej w celu rozwinięcia pamięci immunologicznej poprzez regulację aktywacji genów poprzez modyfikację histonów, taką jak metylacja H3K4 lub acetylacja H3K27. Podobnie kilka RCT potwierdziło heterologiczny wpływ szczepienia BCG na obniżoną zachorowalność i śmiertelność wśród niemowląt, a także dzieci cierpiących na choroby zakaźne inne niż gruźlica [52,53].

Dlatego też odporność heterologiczną uzyskaną za pomocą szczepionek BCG uznano zarówno za środek zapobiegawczy, jak i terapeutyczny w przypadku zakażenia SARS-CoV-2 [54].

Zabita lub inaktywowana szczepionka oznacza wstrzyknięcie patogenów, które utraciły zdolność wywoływania choroby, ale zachowują całą lub częściową strukturę składającą się z wielu antygenów, które mogą być fagocytowane i trawione przez komórki prezentujące antygen (APC), głównie komórki dendrytyczne (DC), do uzyskać odporność nabytą po podaniu podskórnym lub domięśniowym.

Następnie obciążone antygenem komórki APC za pośrednictwem cząsteczek głównego kompleksu zgodności tkankowej typu II (MHC II) migrują do wtórnych narządów limfatycznych, aby zapoczątkować naiwne pomocnicze komórki T (Th), co pomaga limfocytom B niosącym antygen różnicować się albo w komórki B pamięci, albo w krótkotrwałe komórki plazmatyczne, które najpierw tajne IgM, a następnie przechodzą zmianę klasy przeciwciał w celu wytworzenia IgG. Ponieważ okres półtrwania IgM wynosi około 2 dni, zmiana izotypu na IgG gwarantowałaby wydłużony okres półtrwania wynoszący około 20 dni, zapewniając działanie ochronne podczas infekcji [55]. Oprócz dostarczania wielu antygenów, szczepionki zabite lub inaktywowane są stabilne i bezpieczne, ale wymagają kilku dawek, aby wywołać skuteczną i szeroko ochronną odporność w połączeniu z dodatkami adiuwantowymi [56].

Biorąc to pod uwagę, do wad szczepionek zabitych lub inaktywowanych zalicza się przypadkowo inaktywowany patogen posiadający wyewoluowane składniki powierzchniowe, aby uniknąć nadzoru immunologicznego, który nadal obniżałby odpowiedź immunologiczną podczas szczepienia [57]. Ogólnie rzecz biorąc, szczepionki zabite lub inaktywowane uznano za potencjalnych kandydatów do czynnej immunizacji przeciwko nowym patogenom, na przykład SARS-CoV-2.

Szczepionki podjednostkowe jako podtyp szczepionek inaktywowanych obejmują immunogenne peptydy patogenów, które mają za zadanie wyzwalać zależną od APC pamięć komórek T i B przeciwko chorobom zakaźnym po podskórnym lub domięśniowym podaniu wielokrotnych dawek plus adiuwanty.

Odpowiedni proces wywoływania czynnej odporności jest podobny do procesu w przypadku szczepionek zabitych lub aktywowanych. Antygeny kandydujące w szczepionkach podjednostkowych są zwykle dostarczane przez wektory modyfikowane genetycznie, takie jak wektory wirusowe lub żywe wektory bakteryjne w przypadku szczepionek z rekombinowanym DNA.

W przypadku koronawirusa białko S jako antygen-kandydat zarówno dla szczepionek podjednostkowych, jak i przeciwciał neutralizujących pośredniczyłoby w wiązaniu się receptora ACE2 komórki gospodarza z patogenami wirusowymi, przy czym domeny wiążące receptor (RBD) białek S są podobne w przypadku SARS-CoV{{ 3}} i SARS-CoV.

W szczególności białko S składa się z dwóch podjednostek, S1 i S2. Podjednostka S1 składa się z domeny N-końcowej i anRBD.

RBD wiąże się z ACE2 jako docelowym receptorem komórki gospodarza, który rozpoczyna proces infekcji. Dlatego szczepionki podjednostkowe są w stanie indukować przeciwciała neutralizujące specyficzne dla antygenu, które będą atakować białka S, zapobiegając w ten sposób rozprzestrzenianiu się wirusa.

Te antygeny obecne w badaniach klinicznych zatwierdzonych przez FDA są powszechnie podawane bezpośrednio lub przy użyciu wektorów wirusowych, w tym adenowirusów, lub wektorów bakteryjnych, takich jak probiotyki. Ponadto zweryfikowane szczepionki na bazie nanocząstek przeciwko wirusom układu oddechowego [58] są również oceniane w zarejestrowanych badaniach klinicznych, w których mRNA kodowane przez antygen S zawarte w nanocząsteczkach złożonych z lipidów można bezpośrednio po zaszczepieniu przełożyć na funkcjonalne antygeny S.

Każdy projekt szczepionki ma zalety i wady. Na przykład szczepionki DNA nie są tak immunogenne jak mRNA lub produkty na bazie białek [59], natomiast szczepionki mRNA nie są tak stabilne jak szczepionki DNA.

Szczepionki zawierające wektory wirusowe są zwykle bardziej immunogenne niż te, w których wykorzystuje się inne wektory, jednak wektory wirusowe mogą powodować zmniejszoną skuteczność ze względu na istniejącą wcześniej odporność na wektor [60]. Szczepionki podjednostkowe, skupiające się na białku S, kluczowym białku wirusa, które wiąże się z ACE2 na komórkach gospodarza, są uważane za bezpieczniejsze niż szczepionki żywe atenuowane i bardziej specyficzne niż szczepionki inaktywowane.

W oparciu o dowody serologiczne pochodzące z opublikowanych badań, większość szczepionek białkowych, szczepionek RNA i szczepionek inaktywowanych wymaga dwóch dawek, aby zapewnić wysoki poziom serokonwersji z OR powyżej 100, podczas gdy szczepionki wektorów wirusowych mogą wymagać tylko jednej dawki, aby osiągnąć porównywalnie wysoki poziom serokonwersji (Tabela 3 i Rysunek 3). Wymagania dotyczące przechowywania szczepionek białkowych, szczepionek DNA i inaktywowanych szczepionek wirusowych obejmują temperaturę około 2 do 8°C (36 do 46°F), podczas gdy w przypadku szczepionek RNA mogą różnić się w zależności od produktu, w tym (1) od 2 do 8°C (36 do 46 ◦F) do natychmiastowego użycia lub -20 ◦C (-4◦F) do długotrwałego przechowywania mRNA-1723 i (2) -80 ◦C(-112 ◦F) dla BNT162b1.

Sugeruje się, że szczepionki będące wektorami wirusowymi należy przechowywać w temperaturze od 2 do 8°C (36 do 46°F) w przypadku natychmiastowego użycia lub w -20°C (-4°F) w przypadku długotrwałego przechowywania (Tabela 3) [61].

Odporność bierna odnosi się do przeniesienia odporności humoralnej, w której zaangażowane immunoglobuliny ochronne, w szczególności IgG, pochodzące od osób odpornych, neutralizują patogeny u biorców nieodpornych [62].

Szczepionki oparte na sztucznie nabytej odporności biernej zostały dopuszczone do stosowania w profilaktyce i leczeniu chorób zakaźnych, zwłaszcza gdy nie są preferowane szczepionki mające na celu uzyskanie długotrwałej odporności czynnej, gdyż choroby te to „wyścig z czasem” [63]; na przykład szczepionki, w przypadku których wykazano, że zmniejszają śmiertelność wśród pacjentów z ciężkimi infekcjami wirusowymi, takimi jak wirusy grypy A i wirus Ebola, wymagałyby dożylnego wstrzyknięcia ochronnych przeciwciał wydzielonych z osocza rekonwalescencji pacjentów, którzy wyzdrowiali lub uodpornionych biorców szczepionki [64,65].

Podobnie transfer osocza po rekonwalescencji uznano za kandydata do natychmiastowego leczenia pacjentów z ciężką postacią COVID-19 za pomocą środków obejmujących bezpośrednią neutralizację i immunomodulację, przy czym ta ostatnia polega na (1) blokowaniu cytokin lub dopełniacza, (2) zapobieganiu DC dojrzewanie lub (3) wyzwalanie regulatorowego rozwoju limfocytów T [66–68].

For more information:1950477648nn@gmail.com