Bezpieczeństwo i serokonwersja immunoterapii przeciwko zakażeniu SARS-CoV-2: przegląd systematyczny i metaanaliza badań klinicznych, część 4
Feb 26, 2024
Odporność czynną można również przenieść po przeszkoleniu komórek odpornościowych do indukowania odporności przeciwko określonym patogenom ex vivo, dlatego można ją uznać za immunoterapię. Immunoterapia, której początki sięgają końca XIX wieku [69], okazała się obiecującą metodą leczenia komórek nowotworowych a także choroby zakaźne [52,70].
Komórki odpornościowe są jedną z głównych sił organizmu w walce z chorobami. Potrafią identyfikować i atakować patogeny, które atakują organizm i chronią organizm przed chorobami. Jednak rola komórek odpornościowych nie ogranicza się do tego. Są one również ściśle związane z ludzką pamięcią.
Badania pokazują, że komórki odpornościowe odgrywają ważną rolę w funkcjach poznawczych i pamięciowych organizmu. Komórki odpornościowe mogą promować rozwój i utrzymanie neuronów poprzez wpływ na neurony lub ich stymulatory, wpływając w ten sposób na ludzką pamięć i zachowanie. Ostatnie badania wykazały również, że komórki odpornościowe mogą regulować obwody mózgowe i poprawiać zdolności poznawcze ludzi oraz szybkość reakcji myślowych poprzez uwalnianie różnych cząsteczek sygnalizacyjnych i neuroprzekaźników.
Ponadto komórki odpornościowe mogą również wpływać na połączenia synaptyczne i aktywność neuronów w mózgu poprzez interakcje z neuronami. Komórki odpornościowe nie tylko rozpoznają i niszczą obce patogeny, ale także usuwają z mózgu odpady neuronalne i produkty przemiany materii. Wykonywanie tych funkcji ma niezwykle istotny wpływ na pamięć i zdolności poznawcze człowieka.
Dlatego powinniśmy zwracać uwagę na znaczenie komórek odpornościowych, utrzymania dobrego zdrowia i wzmacniania odporności, aby poprawić nasze zdolności poznawcze i pamięć. Jednocześnie powinniśmy również utrzymywać normalne funkcjonowanie komórek odpornościowych poprzez dobre nawyki życiowe, takie jak utrzymywanie zdrowej diety, umiarkowane ćwiczenia i odpowiedni sen, aby stworzyć dobry fundament dla zdrowia naszego ciała i mózgu. Widać, że musimy poprawić naszą pamięć. Cistanche desericola może znacznie poprawić pamięć, ponieważ Cistanche desericola to tradycyjny chiński materiał leczniczy, który ma wiele unikalnych efektów, z których jednym jest poprawa pamięci. Skuteczność Cistanche Deserticola wynika z wielu zawartych w niej składników aktywnych, w tym kwasu garbnikowego, polisacharydów, glikozydów flawonoidowych itp. Składniki te mogą promować zdrowie mózgu na różne sposoby.
Kliknij Poznaj 10 sposobów na poprawę pamięci
Na przykład terapie komórkowe oparte na wlewie limfocytów dawcy są stosowane w leczeniu nawrotu nowotworu po allogenicznym przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych w celu wywołania reakcji przeszczep przeciwko białaczce [71–73], w której limfocyty T doświadczone antygenem rozpoznają patogeny, takie jak wirus ascytomegalii lub wirus Epsteina-Barra wirus.
Podobnie limfocyty T specyficzne dla antygenu, nabyte w wyniku ekspansji komórek lub genetycznie zmodyfikowane klony Tc specyficzne dla patogenu, zastosowano w leczeniu chorób zakaźnych [74,75]. W obu scenariuszach opracowano sztuczne APC wyrażające ligandy dla receptorów komórek T, a także cząsteczki kostymulujące CD28 w celu pobudzania i namnażania efektorowych komórek Tc specyficznych dla patogenu [76].
Co więcej, chimeryczne receptory antygenowe (CAR) zostały również genetycznie zmodyfikowane w komórkach efektorowych, takich jak komórki T i komórki NK, z receptorem pozakomórkowym rozpoznającym specyficzne antygeny połączone oraz wewnątrzkomórkową cząsteczką sygnalizacyjną, która aktywowałaby kaskady sygnałowe [52].
Zgodnie z powyższymi zasadami badania kliniczne na pacjentach z Covid-19 z użyciem APC i limfocytów efektorowych, w tym komórek TC i NK, oceniono pod kątem bezpieczeństwa i skuteczności.
4. Wyzwania i perspektywy
Chociaż uzyskana czynna odporność po szczepieniu zapewnia długotrwałą odporność profilaktyczną przeciwko patogenom, czas jej trwania może przekroczyć okno czasowe leczenia.
Przeciwnie, odporność bierna umożliwia natychmiastową odporność ochronną poprzez adopcyjny transfer hiperimmunoglobuliny pochodzącej od dawców, którzy wracają do zdrowia.
Biorąc to pod uwagę, te przeciwciała nieneutralizujące lub subneutralizujące mogą powodować albo infekcję wirusową w komórkach docelowych wykazujących ekspresję receptorów Fc, znaną również jako wzmocnienie zależne od przeciwciał (ADE), albo immunopatologię obejmującą cytotoksyczność za pośrednictwem komórek odpornościowych w zakażonych komórkach, która może dodatkowo wywołać nadmierną odporność reakcje, zwane także cytotoksycznością komórkową zależną od przeciwciał (ADCC), obie sugerowano w poprzednich badaniach nad SARS-CoV-2 [77].
Dlatego wymaga oczyszczenia i produkcji przeciwciał neutralizujących, aby poprawić rokowanie pacjentów z ciężkim wirusem COVID-19. Oprócz dawstwa w okresie rekonwalescencji, bezpośrednie przeniesienie odporności komórkowej można również osiągnąć poprzez przeniesienie wyszkolonej ex vivo aktywnej odporności, znanej również jako immunoterapia.
Na przykład w jednym badaniu wykorzystano zmodyfikowane ACE2-CAR-NK w celu namierzenia komórek zakażonych SARSCoV-2- prezentujących białka S i aktywacji dalszego przekazywania sygnału, naśladując zastosowanie CAR-NK w immunoterapii nowotworów [78] .
W przeciwieństwie do terapii CAR-T, w której klinicznie zaobserwowano nieuregulowane, znaczne skutki toksyczne, aktywowane ACE2-CAR-NK mogą zostać stłumione podczas przyłączania się do niezainfekowanych/zdrowych komórek. W szczególności cząsteczki MHC I wyrażane w niezainfekowanych komórkach można rozpoznać przez hamujące receptory komórek NK, po czym następuje hamujące przekazywanie sygnału i złagodzenie cytotoksyczności w zdrowych komórkach, co jest ułatwione przez zabójcze receptory immunoglobulinopodobne, takie jak KIR2DL i KIR3DL, lub receptory lektynowe typu C, w tym CD94 /NKG2A i CD94/NKG2B [79].
Allogeniczny przeszczep ACE2-CAR-NK mógłby zatem być gotowym produktem dla pacjentów z ciężkim przebiegiem Covid-19-19, chociaż ponownie wymaga dużo czasu i kosztów. Ta metaanaliza ma kilka ograniczeń.
Po pierwsze, ponieważ odpowiedź przeciwciał lub wskaźnik serokonwersji dla każdego uczestnika był dostępny w badaniach klinicznych fazy 2, ale nie w badaniach klinicznych fazy 3, nie można określić długoterminowej skuteczności w zakresie ryzyka zachorowania na Covid-19 ani 28-dniowej skuteczności poziomu w surowicy jednocześnie poprzez raporty z badań klinicznych tej samej fazy.
Dlatego w naszym badaniu omówiono jedynie poziom serokonwersji, ale nie skuteczność populacyjną. Co więcej, chociaż w 27 raportach z badań klinicznych zaobserwowaliśmy serokonwersję i ryzyko wystąpienia działań niepożądanych wśród szczepionek białkowych, DNA, RNA i wektorów wirusowych, podczas gdy systemy dostarczania, takie jak szczepionki RNA kapsułkowane w liposomach, mogą poprawić zarówno odpowiedź przeciwciał, jak i bezpieczeństwo poszczególnych szczepionek [80 ]
W związku z tym przyszłe szczepionki o zoptymalizowanym działaniu mogą zapewniać większe bezpieczeństwo niż oszacowano w naszej metaanalizie.
Wreszcie, ze względu na ograniczoną liczbę badań klinicznych obejmujących uczestników z istniejącymi wcześniej chorobami przewlekłymi, w tym cukrzycę, przewlekłą chorobę nerek, choroby reumatyczne lub uczestników będących dziećmi, nie mogliśmy określić bezpieczeństwa i skuteczności serokonwersji każdej szczepionki w tych podgrupach.
5. Wnioski
Podsumowując, bez nowych skutecznych leków manipulację odpornością uznano za obiecującą opcję obrony przed infekcjami.
Ponieważ odporność profilaktyczna i terapeutyczna ma kluczowe znaczenie w walce z SARS-CoV-2 na różnych etapach postępu choroby, rozpoczęto badania kliniczne w celu oceny bezpieczeństwa i serokonwersji strategii manipulacji odpornością.
Badania te obejmują gotowe szczepionki BCG zapewniające heterologiczną odporność przeciwko SARS-CoV-2 u podmiotów świadczących opiekę zdrowotną oraz bezpośredni transfer immunoglobulin od dawców, którzy wracają do zdrowia lub komórek odpornościowych wytrenowanych ex vivo, w celu zapobiegania rozprzestrzenianiu się wirusa lub eliminowania zakażonych komórek w przebiegu choroby COVID{{ 4}} pacjentów, jak również konwencjonalne szczepionki zawierające inaktywowany wirus lub podjednostkę patogenu wywołującą zależny od Th szlak pamięci B w celu specyficznej profilaktyki u zdrowych dorosłych (ryc. 4).
W badaniach klinicznych uwzględnionych w niniejszym przeglądzie systemowym i metaanalizie widoczne były tendencje w kierunku czynnej odporności wywołanej szczepionką.
Skuteczność humoralnych odpowiedzi immunologicznych przeciwko SARS-CoV-2w przypadku tych szczepionek była obiecująca, chociaż ogólnoustrojowe działania niepożądane były nadal widoczne w przypadku szczepionek opartych na RNA i szczepionek opartych na wektorach wirusowych.
Uzasadnione są dalsze badania w celu zbadania mechanizmów leżących u podstaw skutecznej manipulacji odpowiedziami immunologicznymi przeciwko COVID-19 przy minimalizacji działań niepożądanych.
6. Materiały i metody
Badanie to zostało przeprowadzone zgodnie z wytycznymi Preferred Reporting Items for Systematic Review and Meta-analytics of Diagnostic Test Accuracy Studies [81] i Metaanalyses Of Observational Studies in Epidemiology [82]. Pacjenci ani społeczeństwo nie byli zaangażowani w projektowanie, prowadzenie, raportowanie ani plany rozpowszechniania tego badania. Kryteria włączenia i wyłączenia przedstawiono na rycinie 5.
Do przeglądu systematycznego uwzględniliśmy badania kliniczne zarejestrowane w bazie danych badań klinicznych Narodowego Instytutu Zdrowia (NIH) (https://clinicaltrials.gov/, dostęp: 25 maja 2021 r.), które obejmowały słowa kluczowe szczepienie i odporność do 25 maja 2021 r. Strategia wyszukiwania brzmiało „COVID-19” ORAZ „Odporność” lub „COVID-19” ORAZ „Szczepionka” (rysunek 5).
Aby upewnić się, że badania te uwzględniają mechanizmy immuno-augmentacyjne w opracowywaniu terapii COVID-19 (ryc. 5), czterech autorów (KSM, CCL, KJL i LTW) dokonało przeglądu badań i zidentyfikowało 389 kwalifikujących się badań, w których bezpośrednio manipulowano odpornością, w tym 32 badania, które wywołały odporność treningową poprzez szczepienie, 249 badań, które wywołały odporność czynną poprzez szczepienie, 59 badań, które przeniosły odporność bierną i 59 badań dotyczących immunomodulacji lub wzmocnienia odporności przeciwwirusowej w oparciu o immunoterapie (tabela uzupełniająca S2).
Jeśli chodzi o dane epidemiologiczne dotyczące zarejestrowanych-19 przypadków COVID w krajach, w których obowiązują lub nie obowiązują zasady szczepień Bacillus Calmette–Guérin (BCG), oszacowaliśmy odpowiedni współczynnik śmiertelności z powodu-19COVID zarejestrowany 12 września w Johns Hopkins Centers for Civic Impact [4]i odpowiednio ocenił programy BCG wśród krajów o wysokich dochodach wymienionych w atlasie BCGWorld [9].
Aby ustalić, czy w populacjach zagrożonych COVID-19 lub u pacjentów chorych na COVID-19 istnieje jakakolwiek różnica w odpowiedzi przeciwciał i bezpieczeństwie w przypadku czterech różnych typów szczepionek, w tym szczepionek białkowych, szczepionek RNA, wektorów wirusowych szczepionek inaktywowanych przeprowadziliśmy ten przegląd systematyczny i metaanalizę. W szczególności odpowiedź przeciwciał zdefiniowano jako poziom serokonwersji po szczepieniu, a bezpieczeństwo jako niepożądane zdarzenia poszczepienne (AE), w tym pożądane reakcje ogólnoustrojowe, pożądane reakcje miejscowe i niepożądane zdarzenia niepożądane.
W celu metaanalizy opublikowanych wyników badań klinicznych dotyczących wzmacniania odporności czynnej (ryc. 5) przeszukaliśmy PubMed, Embase, Scopus i Centralny Rejestr Kontrolowanych Badań Cochrane pod kątem artykułów opublikowanych do 25 maja 2021 r., które obejmowały numery badań objętych badaniami klinicznymi. badania kliniczne zarejestrowane w bazie danych badań klinicznych NIH i zidentyfikowały 27 oryginalnych artykułów wykazujących bezpieczeństwo i serokonwersję badanych badań.
Wśród 27 opublikowanych artykułów było pięć na temat szczepionek białkowych [18–22], sześć na temat szczepionek na bazie RNA [23–28], jeden na temat szczepionek na bazie DNA [29], osiem na temat wektorów wirusowych [30–37], sześć na temat inaktywowane wirusy [38–43] i jeden dla cząstek wirusopodobnych (VLP) [44]. Czterech autorów (KSM, CCL, KJL i LTW) wyodrębniło dane dotyczące demografii badania oraz wyników pierwotnych i wtórnych.
Pierwszorzędowym wynikiem było ogólne bezpieczeństwo potwierdzone poszczepiennymi zdarzeniami niepożądanymi w kategoriach (1) ogólnoustrojowych działań niepożądanych, takich jak gorączka i zmęczenie, (2) miejscowej reaktogenności lub lokalnych działań niepożądanych, takich jak ból i tkliwość oraz (3) nieoczekiwanych lub niechcianych działań niepożądanych sklasyfikowanych według klasyfikacji Światowej Wytyczne Organizacji Zdrowia [11,83,84]. Drugorzędnym punktem końcowym była immunogenność, co wykazało dane dotyczące serokonwersji.
Analiza statystyczna
Do porównania różnic (średnia ± SD) pomiędzy grupą interwencyjną a grupą kontrolną za pomocą oprogramowania GraphPad Prism (CA, USA) wykorzystano test t-Studenta. Za istotną statystycznie uznano wartość p < 0,05. Metaanalizę szczepionek opartych na białkach, RNA, wektorach wirusowych i inaktywowanych wirusach przeprowadzono dla zbiorczych ilorazów szans (OR) z 95% przedziałami ufności (CI) z modelem efektu losowego przy użyciu oprogramowania RevMan5 (Cochrane Collaboration) [85 ]
Materiały dodatkowe: Poniższe materiały są dostępne w Internecie pod adresem https://www.mdpi.com/article/10.3390/pathogens10121537/s1, Tabela S1: Dane epidemiologiczne dotyczące przypadków COVID-19 i programów CG w krajach o wysokich dochodach, Tabela S2 : Badania kliniczne dotyczące wzmacniania odporności przeciwko zakażeniu wirusem SARSCoV-2; Rysunek S1: Analizy epidemiologiczne wykazały stosunkowo niską śmiertelność z powodu COVID-19 w krajach o wysokich dochodach, w których obowiązują zasady szczepień BCG; Rysunek S2: Działki leśne i podsumowujące szacunki dotyczące bezpieczeństwa szczepionek, zdefiniowane jako odwrotność lokalnych zdarzeń niepożądanych (AE); Rysunek S3: Działki leśne i podsumowujące szacunki dotyczące bezpieczeństwa szczepionek, zdefiniowane jako odwrotność niezamówionych zdarzeń niepożądanych.
Wkład autorów: Konceptualizacja, KS-KM i L.-TW; metodologia, KS-KM, C.-CL, K.-JL, JC-CW i L.-TW; pisanie-oryginalne przygotowanie projektu, KS-KM i L.-TW; pisanie-recenzja i redakcja, KS-KM, Y.-TL i L.-TW; pozyskanie finansowania, KS-KM, Y.-TL i L.-TWAWszyscy autorzy przeczytali i zgodzili się z opublikowaną wersją manuskryptu.
Finansowanie: Praca ta była częściowo finansowana przez Ministerstwo Nauki i Technologii Tajwanu (MOST: 108-2813-C-040-040-B do KSM i 109-2326-B-002-016-MY3 do LTW) , ChungShan Medical University Hospital, Tajwan (CSH-2020-C-011 do YTL) oraz grant badawczy od Międzynarodowego Zespołu Implantologicznego (fundusz nr 1577_2021 do KSM).
Oświadczenie Instytucjonalnej Komisji Rewizyjnej: Nie dotyczy.
Oświadczenie o świadomej zgodzie: Nie dotyczy.
Oświadczenie o dostępności danych: Nie dotyczy.
Podziękowania: Autorzy dziękują Rafi Ahmedowi (Emory University) i Michaelowi Karinowi (Uniwersytet Kalifornijski, San Diego, Kalifornia, USA) za konstruktywną dyskusję i uwagi dotyczące prezentowanych danych.
Konflikt interesów: Autorzy deklarują brak sprzecznych interesów.
Bibliografia
1.Ma, KS; Tsai, Nowy Jork Ramy gromadzenia zapasów środków ochrony osobistej oparte na Big Data w ramach Universal Healthcare for Disease Control and Prevention in the-19 Era. Wewnętrzne J. Surg. 2020, 79, 290–291. [Odniesienie krzyżowe]
2. Ma, KS Integracja historii podróży za pomocą analiz dużych zbiorów danych w ramach powszechnej opieki zdrowotnej w celu kontroli chorób i zapobiegania im w czasie pandemii-19 COVID. J. Clin. Epidemiol. 2021, 130, 147–148. [CrossRef] [PubMed]
3. Tajlandia, RA; Safdar, M.; Ozaslan, M. Charakterystyka genomowa nowego SARS-CoV-2. Gene Rep. 2020, 19, 100682. [CrossRef]
4. Dong, E.; Du, H.; Gardner, L. Interaktywny internetowy pulpit nawigacyjny do śledzenia COVID-19 w czasie rzeczywistym. Zarażanie Lancetem. Dis. 2020, 20,533–534. [Odniesienie krzyżowe]
5. Bonam, Republika Południowej Afryki; Kaveri, Południowa; Sakuntabhai, A.; Gilardin, L.; Bayry, J. Dodatkowe immunoterapie w leczeniu ciężko chorych pacjentów z COVID-19. Komórka Rep. Med. 2020, 1, 100016. [Odn.Krzyż]
6. Netea, MG; Joosten, Los Angeles; Latz, E.; Mills, KH; Natoli, G.; Stunneberg, HG; O'Neill, Los Angeles; Xavier, RJ Wytrenowana odporność: program wrodzonej pamięci immunologicznej w zdrowiu i chorobie. Nauka 2016, 352, aaf1098. [Odniesienie krzyżowe]
7. Gerth, HJ [Podstawowe zasady immunizacji czynnej i biernej]. Internista 1979, 20, 264–272.
8. Yang, Y. Immunoterapia raka: wykorzystanie układu odpornościowego do walki z rakiem. J. Clin. Inwestować. 2015, 125, 3335–3337. [CrossRef] [PubMed]
9. Zwerling, A.; Behra, MA; Verma, A.; Piwowar, TF; Menzies, D.; Pai, M. Atlas świata BCG: baza danych zawierająca globalne zasady i praktyki szczepień BCG. PLoS Med. 2011, 8, e1001012. [CrossRef] [PubMed]
10. Zimmermann, P.; Perrett, KP; van der Klis, Francja; Curtis, N. Immunomodulujące działanie szczepień przeciwko odrze, śwince i różyczce na trwałość heterologicznych odpowiedzi na szczepionki. Immunol. Biol Komórkowy. 2019, 97, 577–585. [Odniesienie krzyżowe]
For more information:1950477648nn@gmail.com
