Warianty SARS-CoV-2 oporne na przeciwciała monoklonalne u pacjentów z obniżoną odpornością stanowią zagrożenie dla zdrowia publicznego

COVID-19 u gospodarzy z obniżoną odpornością okazał się trudnym problemem w postępowaniu terapeutycznym. Gospodarze z obniżoną odpornością słabo reagują na SARS-CoV-2 i manifestują się konsekwencjami infekcji, od ciężkiej choroby po infekcję trwałą. Osłabiony układ odpornościowy oznacza większe miano wirusa i zwiększone możliwości ewolucji wirusa. Gupta, Konnova i in. donoszą o pojawieniu się opornych wariantów SARS-CoV-2 u pacjentów z obniżoną odpornością po terapii przeciwciałami monoklonalnymi (mAb). mAb celują tylko w jedną determinantę w wirusowym białku Spike, co stanowi słabość takiej terapii w przypadku leczenia mutagennego i zmiennego wirusa. W związku z tym można było przewidzieć pojawienie się oporności na mAb, ale jej dokumentacja jest ważna, ponieważ ma poważne konsekwencje dla zdrowia publicznego, ponieważ takie oporne warianty mogą potencjalnie rozprzestrzeniać się i unikać odporności na szczepionki. W przypadku pacjentów z obniżoną odpornością odkrycia te sugerują potrzebę leczenia skojarzonego z lekami przeciwwirusowymi i stosowania preparatów przeciwciał poliklonalnych, takich jak osocze rekonwalescencji.

cistanche tubulosa – poprawiają układ odpornościowy

Warianty odporne na leczenie

W tym numerzeJCI, Gupta i in. (1) donoszą o systematycznym pojawianiu się wariantów SARSCoV-2 wykazujących ekspresję mutacji Spike u pacjentów z obniżoną odpornością leczonych różnymi przeciwciałami monoklonalnymi anty-Spike (mAb) w różnych falach pandemii. Terapie przeciwwirusowe oparte na przeciwciałach działają głównie poprzez neutralizację wirionów. Oporność na neutralizację może być podstawowa lub rozwinąć się po leczeniu. Gupta i in. (1) pokazują, że większość takich mutacji była specyficzna dla leczenia i nadawała specyficzną oporność na leczenie. Odkrycia te są ściśle powiązane i potwierdzają wcześniejsze opisy przypadków i małe serie przypadków wskazujące, że terapia mAb, taka jak sotrovimab (2), może zostać wybrana w przypadku wariantów opornych na leczenie u pacjentów z obniżoną odpornością. Chociaż bezpośrednie znaczenie kliniczne odkryć Gupta i wsp. (1) zostało przytępione przez wycofanie wszystkich terapii mAb anty-Spike z powodu pojawienia się opornych podlinii Omicron, ich doświadczenie ma cenne implikacje dla innych i przyszłych przeciwwirusowych mAb. Można było przewidzieć pojawienie się oporności na leczenie mAb u pacjentów z obniżoną odpornością, biorąc pod uwagę to, co wiemy z historii terapii opartych na przeciwciałach, mechanizm działania mAb i podatny na mutacje charakter SARS-CoV-2. Dowody na to, że oporność ta występowała ze znaczną częstotliwością, mają ogromne implikacje dla przyszłej terapii i polityki zdrowia publicznego w odpowiedzi na pandemię. Ponieważ wiele infekcji wirusowych, w tym SARS-CoV-2, wytwarza in vivo rój quasi-gatunkowy ze względu na podatną na błędy replikację wirusa, zawsze istnieje obawa, że ​​terapie wybiorą warianty ucieczki. Każde mAb rozpoznaje pojedynczy epitop na powierzchniowych determinantach antygenowych wirusa, a pacjenci z obniżoną odpornością zazwyczaj mają wyższe wyjściowe miano wirusa i opóźniony klirens wirusa (co wykazali autorzy w przypadku SARSCoV-2). Taka zagadka stwarza idealne warunki dla oporności na leczenie (ryc. 1). Stosunkowo łatwo jest wybrać warianty ucieczki przeciwciał in vitro poprzez inkubację specyficznych mAb z replikującym się wirusem, a proces ten przeprowadzono w przypadku wirusa Chikungunya (3), syncytialnego wirusa oddechowego (RSV) (4) i SARS-CoV (5 ). Warianty ucieczki mogą pojawić się podczas terapii mAb eksperymentalnej infekcji RSV u szczurów Cotton (6) lub w wyniku profilaktycznej wcześniejszej ekspozycji na mAb u ludzi (7). Stąd ustalenia Gupta i in. (1) nie są zaskakujące, ale mają ogromne znaczenie, biorąc pod uwagę konsekwencje dla pacjentów z obniżoną odpornością na COVID-19 oraz potencjalne kierunki pandemii.

cistanche roślina zwiększająca układ odpornościowy

Wyzwania u pacjentów z obniżoną odpornością

Wkraczamy w czwarty rok pandemii COVID-19, problemy związane z zakażeniem SARS-CoV-2 u gospodarzy z obniżoną odpornością stają się być może najpilniejszym problemem terapeutycznym i największym wyzwaniem dla kontroli wirus. Covid-19 u pacjentów z obniżoną odpornością wiąże się z trzema głównymi wyzwaniami: (a) pacjenci ci nie reagują dobrze na szczepienia, co ogranicza możliwości zapobiegania ciężkiej chorobie; b) choroba może mieć ciężki przebieg, a infekcja często ma charakter trwały, co może utrudniać kwalifikowanie się do dalszego leczenia chorób podstawowych, takich jak nowotwór; oraz (c) jak podają Gupta i in. (1) u pacjentów z obniżoną odpornością występuje wyższe wyjściowe miano wirusa, które może ułatwiać pojawienie się oporności na mAb. Wyzwanie, jakie stanowi COVID-19 u pacjentów z obniżoną odpornością, stawia przed lekarzami trudną opcję terapeutyczną, zwłaszcza gdy infekcja staje się trwała. Osoby te mogą wymagać wielu rund terapii. W przeciwieństwie do pacjentów z prawidłową odpornością, u których występuje silna i skuteczna odpowiedź na szczepienie, u tych osób odpowiedź immunologiczna jest słaba, w związku z czym terapie takie jak małocząsteczkowe leki przeciwwirusowe nie zapewniają jednoczesnej odporności. Jednakże w przypadku wszystkich monoterapii, niezależnie od tego, czy obejmują mAb, czy małocząsteczkowe leki przeciwwirusowe, istnieje ryzyko wybrania opornych wariantów wirusa, które zniosą ich skuteczność.

cistanche tubulosa – poprawiają układ odpornościowy

Kliknij tutaj, aby wyświetlić produkty Cistanche Enhance Immunity

【Zapytaj o więcej】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Aplikacja Whats: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Pojawienie się wariantów opornych na mAb u pacjentów z obniżoną odpornością stanowi również potencjalne zagrożenie dla zdrowia publicznego, ponieważ warianty te mogą być na tyle sprawne, że mogą zostać przekazane członkom rodziny (8) i pracownikom służby zdrowia. Takie warianty oporne na mAb mogłyby teoretycznie wykazywać zwiększoną oporność na odporność wywołaną szczepionką z powodu głównych zmian w białku Spike. W rzeczywistości istniały obawy, że wariant Omicron mógł powstać w wyniku przewlekłej infekcji u pacjenta z obniżoną odpornością (9).

Rycina 1. Wybór terapii mAb pod kątem wariantów ucieczki w przypadku zakażenia SARS-CoV-2. (A) Zakażenie SARS-CoV-2 wrażliwymi szczepami wirusa (niebieskie kwadraty i romby) ma kilka potencjalnych skutków po terapii mAb, w tym pojawienie się szczepów opornych na przeciwciała (pomarańczowe kółka). (B) Zakażenie wirusem opornym na mAb (pomarańczowe kółka) może jeszcze bardziej różnicować szczepy wirusa (pomarańczowe kwadraty i romby), w wyniku czego powstają szczepy, które mogą obejść odporność na szczepionki i zapoczątkować dodatkowe fale infekcji w populacji.

Korzyści dla pacjentów przy jednoczesnej minimalizacji zagrożeń dla zdrowia publicznego

W chwili pisania tego tekstu wszystkie dostępne wcześniej terapie mAb zawiodły ze względu na pojawienie się wariantów opornych na przeciwciała. Obecnie podejmuje się wysiłki w celu opracowania dodatkowych terapeutycznych mAb, ale one również mogą okazać się podatne na pojawiające się warianty, chyba że zostanie złagodzony rozwój oporności. Jedną z możliwości zmniejszenia prawdopodobieństwa, że ​​pojedynczy wariant będzie wyrażał mutacje umożliwiające ucieczkę z dostępnych mAb, jest zastosowanie koktajli mAb ukierunkowanych na różne epitopy wirusa. Dowód na zasadność tej strategii skutecznego ograniczania pojawiania się uciekających mutantów wykazano w przypadku wirusa grypy H5N1 u myszy, które otrzymały kombinacje mAb (10). Jednakże wykazano już pojawienie się opornych wirusów z koktajli składających się z dwóch terapii (11–14), a bardziej oporne warianty prawdopodobnie pojawią się, gdy jeden ze składników koktajlu będzie nieskuteczny na początku leczenia (15, 16). Być może koktajle składające się z trzech osób, opracowane np. dla wirusa Ebola (17), mogłyby być bardziej skuteczne, ale koszt pozostaje oczywistą kwestią.

Cistanche korzyści dla mężczyzn-wzmocnienie układu odpornościowego

Utrata mAb w profilaktyce i leczeniu COVID-19 jest tragiczna, biorąc pod uwagę, że terapie te były korzystne dla pacjentów z obniżoną odpornością, a ich brak pozostawia lekarzom mniej opcji w obliczu infekcji SARS-CoV-2. W rzeczywistości wielu wątłych pacjentów ma początkowe przeciwwskazania do stosowania leku Paxlovid, a krótkie schematy leczenia zatwierdzone zarówno dla Paxlovidu, jak i remdesiwiru mogą nie być wystarczające do usunięcia wirusa. Na szczęście mamy natychmiast dostępną alternatywę w postaci osocza rekonwalescencyjnego (CCP) związanego z COVID-19, które wykazało korzyści w zakresie śmiertelności w populacji z obniżoną odpornością w epoce przed Omikronem (18–20). Co ważne, CCP zebrane ze szczepionek zachowuje skuteczność in vitro przeciwko wszystkim najnowszym podliniom Omicron (21, 22). Biorąc pod uwagę wysoką częstość występowania infekcji w zaszczepionych populacjach, takich CCP jest obecnie pod dostatkiem. W przeciwieństwie do mAb, CCP jest produktem poliklonalnym, który zawiera przeciwciała o różnej specyficzności i funkcjach efektorowych, w związku z czym istnieje mniejsze prawdopodobieństwo selekcji wariantów opornych na przeciwciała. W rzeczywistości CCP stosowano w terapii ratunkowej pacjentów z obniżoną odpornością, u których podczas terapii mAb rozwinęły się warianty oporne na przeciwciała (23, 24). Jednym z ważnych zastrzeżeń przy rozważaniu terapii przeciwciałami w leczeniu COVID-19 u osób z obniżoną odpornością jest to, że ta grupa pacjentów jest niejednorodna i musimy lepiej zrozumieć, którzy pacjenci z większym prawdopodobieństwem odniosą korzyść (np. seronegatywni). Pandemia COVID-19 pokazała, że ​​terapie przeciwciałami mogą być skuteczne, przypominając nam jednocześnie, że są one bardziej złożone niż małocząsteczkowe leki przeciwwirusowe. W przyszłości potrzebujemy dodatkowych badań wysokiej jakości, aby dowiedzieć się, jak optymalnie stosować terapie oparte na przeciwciałach, tak aby zapewnić korzyści indywidualnym pacjentom, minimalizując jednocześnie ryzyko dla zdrowia publicznego dla społeczeństwa wynikające z pojawienia się wariantów SARSCoV-2 uchylających się od odporności.

Cistanche korzyści dla mężczyzn-wzmocnienie układu odpornościowego

Bibliografia

1. Gupta A i in. Odpowiedzi immunologiczne gospodarza ułatwiają rozwój mutacji SARS-CoV-2 u pacjentów otrzymujących leczenie przeciwciałami monoklonalnymi.J Clin Invest. 2023;133(6):e166032. 

2. Gliga S i in. Szybka selekcja wariantów unikających sotrovimabu u pacjentów z obniżoną odpornością zakażonych SARS-CoV-2 Omicron. Clin Infect Dis. 2022;76(3):408–415. 

3. Lee CY i in. Antygeny neutralizujące wirusa Chikungunya i bezpośrednie przenoszenie z komórki do komórki są ujawniane przez mutanty uciekające przed ludzkimi przeciwciałami.PLoS Pathog. 2011;7(12):e1002390. 4. Zhao X i in. Pochodzący in vitro mutant ucieczki syncytialnego wirusa oddechowego jest odporny na profilaktykę paliwizumabem u szczurów bawełnianych.Wirusologia. 2004;318(2):608–612. 

5. Rockx B i in. Ucieczka przed neutralizacją ludzkich przeciwciał monoklonalnych wpływa na sprawność in vitro i in vivo koronaawirusa ciężkiego ostrego zespołu oddechowego.J Infect Dis. 2010;201(6):946–955.

6. Zhao X, Sullender WM. Selekcja in vivo syncytialnych wirusów oddechowych opornych na paliwizumab.J Virol. 2005;79(7):3962–3968. 

7. Zhu Q i in. Analiza przedklinicznych i klinicznych wariantów syncytialnego wirusa oddechowego opornych na neutralizację przez przeciwciała monoklonalne paliwizumab i/lub motavizumab.J Infect Dis. 2011;203(5):674–682. 

8. Sabin AP i in. Pojawienie się i dalsze przenoszenie wariantu SARS-CoV-2 E484K wśród kontaktów domowych pacjenta leczonego bamlaniwimabem.Zdiagnozuj chorobę Microbiol Infect Dis. 2022;103(1):115656. 

9. Kupferschmidt K. Skąd wziął się „dziwny” Omicron?Nauka. 2021;374(6572):1179. 

10. Prabakaran M i in. Terapia skojarzona z wykorzystaniem chimerycznych przeciwciał monoklonalnych chroni myszy przed śmiertelną infekcją H5N1 i zapobiega tworzeniu się mutantów uciekających.PLoS Jeden. 2009;4(5):e5672. 

11. Vellas C i in. Mutacje oporne w wariancie omikronowym SARSCoV-2 po leczeniu tiksagewimabem i cylgawimabem.J Zarażaj. 2022;85(5):e162–e163. 

12. Choi B i in. Trwałość i ewolucja SARSCoV-2 u gospodarza z obniżoną odpornością.N Engl J Med. 2020;383(23):2291–2293. 

13. Clark SA i in. Ewolucja SARS-CoV-2 u gospodarza z obniżoną odpornością ujawnia wspólne mechanizmy ucieczki przed neutralizacją.Komórka. 2021;184(10):2605–2617. 

14. Ragonnet-Cronin M i in. Pierwsze wykrycie na genomie pojawiającej się oporności na nowe środki terapeutyczne dla SARS-CoV-2 [preprint]. Opublikowano w bioRxiv, 15 lipca 2022 r. https://doi. org/10.1101/2022.07.14.500063.

15. Focosi D, Tuccori M. Przepisywanie przeciwciał monoklonalnych anty-spike u pacjentów z COVID-19 z opornymi wariantami SARS-CoV-2 we Włoszech.Patogeny. 2022;11(8):823. 

16. Anderson TS i in. Podawanie przeciwciał monoklonalnych przeciwko SARSCoV-2 po ponownej autoryzacji amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków.JAMA Netw Otwarte. 2022;5(8):e2228997. 

17. Mulangu S i in. Randomizowane, kontrolowane badanie leków przeciwko wirusowi Ebola.N Engl J Med. 2019;381(24):2293–2303. 

18. Thompson MA i in. Związek rekonwalescencyjnej terapii osoczem z przeżyciem u pacjentów z nowotworami hematologicznymi i COVID-19.JAMA Onkol. 2021;7(8):1167–1175. 

19. Denkinger CM i in. Osocze zawierające przeciwciała anty-SARS-CoV-2 poprawia wyniki u pacjentów z rakiem hematologicznym lub litym i ciężkim COVID-19: randomizowane badanie kliniczne.Rak Nata.2022;4(1):96–107. 

20. Senefeld JW i in. Osocze rekonwalescencyjne z powodu COVID-19 w leczeniu pacjentów z obniżoną odpornością: przegląd systematyczny i metaanaliza.JAMA Netw Otwarte. 2022;6(1):e2250647. 

21. Sullivan DJ i in. Analiza mian przeciwciał neutralizujących anty-Omicron w różnych źródłach osocza rekonwalescencji.medRxiv. 2022;13(1):6478. 

22. Sullivan DJ i in. Osocze po szczepieniu wzmacniającym SARS-CoV-2 i po Covid-19 silnie neutralizuje BQ1.1 i XBB [wstępny wydruk]. Opublikowano w bioRxiv, 16 grudnia 2022 r. https://doi. org/10.1101/2022.11.25.517977.

23. Pommeret F i in. Terapia bamlaniwimabem i etesewimabem indukuje mutacje powodujące ucieczkę immunologiczną SARS-CoV-2 i wtórne pogorszenie stanu klinicznego u pacjentów z COVID-19 z nowotworami złośliwymi z komórek B.Anna Onkol. 2021;32(11):1445–1447. 

24. Destras G i in. Bamlaniwimab w monoterapii u dwóch pacjentów z obniżoną odpornością i chorych na Covid-10-19.Mikrob Lancet. 2021;2(9):e424.