Kontakt:jerry.he@wecistanche.com

Michaił przeciwko Blagosklonny

biologia stresu komórkowego; Instytut Raka Roswell Park; Buffalo, Nowy Jork, Stany Zjednoczone

Słowa kluczowe: nowotwór, starzenie się, gerokonwersja, gerosupresja, rapamycyna, rapalogi, mTOR

Ostatnie przełomowe odkrycia ujawniły, że iGF- 1, Ras, MeK, AMPK, TSC1/2, FOXO, Pi3K, mTOR, S6K i NFκB biorą udział w procesie starzenia. Jest to niezwykłe, ponieważ te same cząsteczki sygnalizacyjne, onkoproteiny i supresory nowotworów, są dobrze znanymi celami terapii przeciwnowotworowej. Ponadto opracowano już leki przeciwnowotworowe ukierunkowane na niektóre z tych celów. Ten arsenał może być potencjalnie wykorzystany doprzeciw starzeniuinterwencje (biorąc pod uwagę, że podobne cząsteczki sygnalizacyjne są zaangażowane zarówno w nowotwór, jak i starzenie się). w raku oporność wrodzona i nabyta, heterogeniczność guza, adaptacja i niestabilność genetyczna komórek rakowych utrudniają terapię skierowaną na raka. Ale dlaprzeciw starzeniuzastosowaniach, przeszkody te są nieistotne. Na przykład, ponieważprzeciw starzeniuinterwencje powinny być skierowane na normalne komórki postmitotyczne, nie oczekuje się selekcji pod kątem oporności. W małych dawkach niektóre środki mogą spowalniać starzenie się i choroby związane z wiekiem. co ważne, spowolnienie starzenia może z kolei opóźnić raka, który jest chorobą związaną z wiekiem.

Cistanche działa przeciwstarzeniowo

Wstęp

W ciągu ostatnich trzech dekad zidentyfikowano setki potencjalnych celów związanych z rakiem (oncotargets) i opracowano terapie. Niektóre z tych środków ukierunkowanych na onko zostały zatwierdzone do leczenia raka. Pierwszym i wciąż jednym z najbardziej spektakularnych przykładów jest imatinib (Gleevec), ukierunkowany na Bcr-Abl, PDGFR i c-kit (Ref).1-5 Kliniczne zastosowanie imatinibu ujawniło ograniczenia terapii celowanej, takie jak selekcja oporności,1,2,6, którą można przewidzieć na gruncie teoretycznym.7 Ponadto oporność na leki celowane jest często połączona z wysoce złośliwym i agresywnym zachowaniem nowotworowym.8,9 Towarzyszy temu progresja nowotworu. Istnieje kilka strategii umożliwiających pokonanie niektórych z tych przeszkód4,10,11, a nawet ich wykorzystanie.12,13 W tym miejscu omawiam, że leki celowane onco mogą być badane pod kątem hamowania procesu starzenia (supresji zerowej). Na przykład selektywne środki przeciwnowotworowe przedłużają życie Drosophila.14 Na pierwszy rzut oka może się to wydawać paradoksalne, biorąc pod uwagę, że (a) klasyczne leki przeciwnowotworowe powodują uszkodzenia DNA i białek, a (b) uważa się, że starzenie się jest napędzane przez nagromadzenie uszkodzeń. Jednak środki skierowane na onko nie powodują uszkodzeń DNA lub białek, lecz hamują transdukcję sygnału. Po drugie, pojawiają się dowody na to, że starzenie się nie jest napędzane przez uszkodzenia, ale jest napędzane przez szlaki sygnalizacyjne regulujące metabolizm komórkowy i wzrost. 15-17 Te szlaki sygnalizacyjne są identyczne ze szlakami onkogennymi, które kierują rakiem.18 Oncotargets są zaangażowane w serokonwersja komórkowa, długowieczność organizmu i choroby związane z wiekiem.

Gerokonwersja komórkowa

Substancje odżywcze, czynniki wzrostu, zapalne cytokiny, insulina i inne hormony aktywują szlak mTOR (ssaczy cel rapamycyny).19-23 Gdy cykl komórkowy zostaje zatrzymany, nadmierna aktywacja szlaków MAPK i mTOR powoduje wzrost wielkości komórek, co prowadzi do fenotyp starzejący się.24 Fenotyp starzejący się charakteryzuje się dużą, płaską morfologią komórek (hipertrofia), nadczynnościami komórkowymi, takimi jak nadmierne wydzielanie i prozapalenie, a także zwiększoną aktywnością lizosomalną i akumulacją lipidów.24-33 Komórki starzejące się mają zwiększony poziom cyklina D1. Pomimo popędu hipermitogenicznego, potencjał replikacyjny (regeneracyjny) jest niski.24,34 Konwersja ze spoczynku lub odwracalnego zatrzymania cyklu komórkowego do starzenia się nazywana jest konwersją gerogeniczną (gerokonwersją).18,35 Inhibitory PI-3K/mTOR szlak hamuje gerokonwersję. 34-42 Tak więc nadmierna stymulacja komórek w stanie spoczynku prowadzi do gerokonwersji. W organizmie gerokonwersja wiąże się ze zmianami homeostazy, które przyspieszają choroby związane z wiekiem, prowadząc do śmierci organizmu.

Kiedyś cele i długowieczność

Liczne geny wpływają na starzenie się drożdży, robaków, much i ssaków. Dezaktywacja Ras, PI-3K, TOR i S6K wydłuża żywotność. Szlaki pro-starzeniowe są antagonizowane przez gerosupresory, takie jak PTEN, AMPK, TSC1/2, sirtuiny i p53, znane również jako supresory nowotworów.47-63 Szlak IGF-1/PI3K/mTOR/S6K bierze udział w chorobach związanych z wiekiem, takich jak miażdżyca, przerost narządów, powikłania cukrzycowe i neurodegeneracja. 64-72

Wspólne cele w raku i starzeniu się

Liczne środki ukierunkowane na mTOR, PI-3K, receptory czynnika wzrostu i powiązane kinazy tyrozynowe, Ras, Raf i B-Raf, S6K, MEK1/2 zostały przetestowane pod kątem leczenia raka.73-86 szlak jest niemal obowiązkowo aktywowany w raku.18 Gdy cykl komórkowy jest zablokowany, mTOR napędza gerokonwersję. Gdy cykl komórkowy jest aktywowany, mTOR napędza wzrost i bierze udział w fenotypie złośliwym. Dlatego w przypadku raka kontrola cyklu komórkowego powinna być wyłączona, na przykład z powodu utraty p53, p16, p27 lub Rb. Warto zauważyć, że p53 hamuje zarówno progresję cyklu komórkowego, jak i szlak mTOR.18,36,87-90 Rapalogi (rapamycyna i jej analogi), które nie tylko hamują mTOR, ale także spowalniają cykl komórkowy, częściowo zastępują p53.18

Rapalogowie

Rapamycyna (sirolimus) i ich analogi (ewerolimus, temsirolimus i deforolimus) wiążą FKBP12 iw ten sposób hamują kompleks mTOR 1 (mTORC1).91-93 Rapalogi są lekami przeciwnowotworowymi.20,22,94-103 Rapamycyna (sirolimus) i ewerolimus zmniejszają częstość występowania raka u pacjentów po przeszczepieniu nerki.104-107

Temsirolimus i ewerolimus są zatwierdzone do leczenia raka nerkowokomórkowego, raka piersi, postępujących guzów neuroendokrynnych pochodzenia trzustkowego oraz gwiaździaka podwyściółkowego olbrzymiokomórkowego i są badane pod kątem wielu innych nowotworów złośliwych.94-111 Ponadto inhibitory ATP współzawodniczące z Kinaza TOR przechodzi badania kliniczne. W przeciwieństwie do rapalogów hamują zarówno kompleks mTOR 1, jak i kompleks mTOR 2, a także niezależne od rapamycyny funkcje mTORC1.79,112-121

Inhibitory Akt i PI3K

Knockout PI3K wydłuża żywotność C. elegans prawie 10-krotnie.122 A PI3K jest jednym z najbardziej obiecujących oncotargetów123-131 Mutacje w PI3K ułatwiają inwazję i przerzuty. Inhibitory PI3K drobnocząsteczkowe zapobiegały tworzeniu przerzutów u myszy, ale nie heteroprzeszczepom ani pierwotnym guzom w jamie brzusznej.132 Perifosine, inhibitor Akt, można bezpiecznie podawać, ale nie ma wystarczającej skuteczności przeciwnowotworowej u pacjentów z rakiem.133-135

Inhibitory MEK i Raf

Trametynib, inhibitor MEK, został zatwierdzony do leczenia czerniaka.136 Trametynib, w porównaniu z chemioterapią, poprawił wskaźniki przeżycia wolnego od progresji i przeżycia całkowitego u pacjentów z przerzutowym czerniakiem z mutacją BRAF (V600E lub V600K).137 MEK inhibitory przechodzą również liczne badania kliniczne samodzielnie iw kombinacjach. Inne inhibitory MEK w fazie rozwoju klinicznego obejmują selumetynib, pimasertib, trametynib, PD-0325901, TAK733, MEK162, RO5126766, WX-554, RO4987655, GDC-0973 i AZD8330.136,138,139 Również inhibitory MEK można łączyć z lekami ukierunkowanymi onko.140,141 Oporność i oporność krzyżowa są powszechne142-144

Chociaż inhibitory BRAF i MEK mają udowodnione korzyści kliniczne w czerniaku, u większości pacjentów rozwija się oporność. Oporność na terapię inhibitorami kinazy BRAF jest związana z reaktywacją szlaku MAPK. Leczenie skojarzone dabrafenibem (inhibitorem BRAF) i trametynibem (inhibitorem MEK) może poprawić przeżycie wolne od progresji choroby.145 Mechanizmy oporności na inhibitor BRAF mogą również powodować oporność na inhibitor MEK i terapię skojarzoną.142,146,147 Oporność może być związana z Aktywacja kinazy MAPK i S6. Połączenie dabrafenibu, trametynibu i inhibitora PI3K/mTOR GSK2126458 może hamować wzrost nowotworu.143 Należy zauważyć, że monoterapia inhibitorami RAF, wemurafenibem i sorafenibem, może powodować proliferację nabłonka skóry (rogowacenie mieszkowe, rogowacenie łojotokowe, brodawka pospolita). rogowiak kolczystokomórkowy i rak kolczystokomórkowy).148 Chociaż inhibitory RAF są skuteczne przeciwko czerniakom z mutacjami BRAF V600E, mogą one indukować rogowiak kolczystokomórkowy i rak płaskonabłonkowy skóry poprzez selekcję komórek z pierwotnym RAS. Hamowanie MEK razem z RAF zapobiega powstawaniu tych guzów.149 Tak więc, ze względu na potencjalną selekcję komórek zmutowanych Ras, jest mało prawdopodobne, aby inhibitory Raf mogły być stosowane doprzeciw starzeniuAplikacje.

Cistanche maprzeciw starzeniuefekt

Profilaktyka raka

Sugestia, że ​​celowane środki można stosować do zapobiegania nowotworom, nie jest nowa. Uważano jednak, że te leki specyficzne dla raka powinny być ukierunkowane konkretnie na komórki przednowotworowe i złośliwe. Tutaj omawiam zupełnie inne podejście. Teoretycznie, niektóre środki ukierunkowane na onko mogą zapobiegać rakowi, jeśli spowalniają proces starzenia i hamują gerokonwersję. Co ważne, takie podejście nie wymaga bezpośredniego celowania w komórki nowotworowe. Chemoprewencja spowodowana gerosupresją nie zależy od profilu mutacyjnego komórek nowotworowych ani od jakichkolwiek cech komórek nowotworowych. Na przykład, jeśli rapamycyna hamuje starzenie, zapobiegnie wszelkiemu nowotworowi, w tym tym z mutacjami p53 i Rb lub aktywacją ErbB. W rzeczywistości rapamycyna zapobiega nowotworom u myszy z niedoborem p53-i Rb150-153, a także częstym nowotworom u normalnych myszy.154-160 Metformina, która wpływa na szlak mTOR i spowalnia starzenie się , zapobiega również różnym nowotworom.161-165 Starzenie się komórek predysponuje do raka18,166-169 i CR może zmniejszać starzenie się komórek.

Ograniczenie kalorii (CR) spowalnia starzenie. CR opóźnia raka u ludzi i innych ssaków. Wszystko, co spowalnia starzenie się (na przykład ograniczenie kalorii i manipulacje genetyczne), również opóźnia rozwój raka.170-175 Przewiduje to, że leki spowalniające proces starzenia opóźnią lub zapobiegną rakowi.176