Łańcuch lekki neurofilamentu w surowicy nie jest użytecznym biomarkerem zajęcia ośrodkowego układu nerwowego u kobiet z chorobą Fabry’ego

Łańcuch lekki neurofilamentu(NfL) stężenie w surowicy jest nowym nieinwazyjnym markerem chorób neurodegeneracyjnych.Choroba Fabry’ego(FD) prowadzi do akumulacjiglikosfingolipidyw tkankach prowadzących dopostępujące uszkodzenie krytycznych układów i narządów organizmu, w tym obwodowy i ośrodkowy układ nerwowy. Nie ma ustalonych markerów surowicyneurodegeneracja w FD. Nasze przekrojowe, jednoośrodkowe badanie miało na celu udowodnienie koncepcji, że poziomy NfL w surowicy mogą odzwierciedlać nasilenie zaburzeń poznawczych i pośrednio poziom zajęcia ośrodkowego układu nerwowego u kobiet we wcześniejszych stadiach FD. Do badania włączono dwanaście kobiet z rozpoznaniem FD potwierdzonym badaniami genetycznymi oraz 12 dobranych zdrowych ochotniczek. U wszystkich pacjentów mierzono stężenie NfL w surowicy wraz z testami neuropsychologicznymi, które obejmowały Mini-Mental State Examination (MMSE) i MontrealSkala Oceny Poznawczej(MoCA). Jakość życia oceniano za pomocą krótkiej ankiety (SF-36). Pacjenci z FD i osoby zdrowe nie różniły się pod względem stężenia NfL w surowicy, wyników badań neuropsychologicznych i jakości życia. Stwierdzono istotną dodatnią korelację pomiędzy NfL a stężeniem globotriaozylosfingozyny (lizo-Gb3) u kobiet z FD (R=0,69,p= 0.01). Istniała także korelacja pomiędzy stężeniem NfL i wynikiem MoCA, ale nie wynikała z wyniku MMSE. Analiza charakterystyki działania odbiornika (ROC) wykazała, że ​​najlepszym czynnikiem predykcyjnym łagodnych zaburzeń poznawczych w obu grupach był eGFR. Wydaje się, że stężenie NfL w surowicy nie pozwala przewidzieć stopnia zajęcia układu nerwowego u kobiet z FD.

biomarker, neurodegeneracja, jakość życia

KLIKNIJ TUTAJ, ABY POBRAĆ NATURALNY ORGANICZNY EKSTRAKT Z CISTANCHE Z 25% ECHINAKOZYDEM I 9% AKTEOZYDEM NA FUNKCJĘ NEREK

Wsparcie dla Wecistanche – największego eksportera Cistanche w Chinach:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/tel:+86 15292862950

Kup więcej szczegółów specyfikacji:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

1. Wstęp

Choroba Fabry’ego(FD) jest niezwykle rzadką lizosomalną chorobą spichrzeniową, dziedziczoną jako choroba sprzężona z chromosomem X. FD jest spowodowana niedoborem enzymu lizosomalnego alfa-galaktozydazy A (-Gal A; EC 3.2.1.22). Gen GLA, zlokalizowany na chromosomie X w pozycji Xq22, koduje prekursor o długości 429 aminokwasów, który jest przetwarzany do glikoproteiny o długości 398 aminokwasów, działającej jako homodimer. Mutacja GLA prowadzi do niedoboru lub nieobecności enzymu -galaktozydazy A (-Gal A), który katalizuje hydrolizę globotriaozyloceramidu.

Niedobór alfa-gal A prowadzi do postępującej akumulacji glikolipidów i globotriaozylosfingozyny (lizo-Gb3) w różnych komórkach organizmu, co prowadzi do uszkodzenia i dysfunkcji dotkniętych narządów. Najbardziej dotknięte komórki i tkanki w FD obejmują podocyty kłębuszkowe, kardiomiocyty, komórki śródbłonka, mięśnie naczyniowe oraz nerwy obwodowe i centralne. Wszystko to prowadzi do dysfunkcji i niewydolności ważnych narządów, w tym serca, nerek i układu nerwowego. Nasilenie choroby zależy od płci, wieku i rodzaju mutacji. Mężczyźni o klasycznych fenotypach są obarczeni najwyższym ryzykiem powikłań i wczesnych objawów, podczas gdy młodsze kobiety najczęściej zapadają na FD w późniejszym okresie życia (1).

Neurofilamenty są głównym składnikiem cytoszkieletu neuronalnego. Łańcuchy lekkie (NfL), pośrednie (NfM) i ciężkie (NfH) rozróżnia się na podstawie ich masy cząsteczkowej. W kilku ostatnich badaniach wykazano stężenie NfL w surowicy i jego znaczenie jako markera chorób ośrodkowego układu nerwowego (2,3). Uszkodzenia neuronów i zmiany fizjologiczne w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) powodują uwalnianie neurofilamentów. Przekłada się to na podwyższony poziom NfL w płynie mózgowo-rdzeniowym i ostatecznie we krwi, gdzie jego stężenie odzwierciedla szybkość uwalniania NfL z neuronów (3). Kilka badań wykazało silną dodatnią korelację pomiędzy NfL we krwi i płynie mózgowo-rdzeniowym (4). Stężenie NfL w surowicy dodatnio korelowało z ciężkością różnych chorób ośrodkowego układu nerwowego, w tym stwardnienia rozsianego, stwardnienia zanikowego bocznego, otępienia czołowo-skroniowego, choroby Alzheimera, urazowych uszkodzeń mózgu i zwyrodnienia układu nerwowego związanego z zakażeniem wirusem HIV (2).

Głównym czynnikiem fizjologicznym wpływającym na stężenie NfL jest wiek pacjentów. Wraz z wiekiem stężenie NfL u zdrowych osób wzrastało o 2,2% rocznie. Po 60. roku życia obserwuje się dalszy istotny wzrost stężenia NfL (5). Zmiany te można przypisać zarówno samemu starzeniu się, jak i nasileniu się chorób współistniejących. Udowodniono, że pacjenci z FD charakteryzują się znacznie szybszym starzeniem się mózgu w porównaniu do populacji zdrowej (6). Pacjenci z FD są obarczeni zwiększonym ryzykiem wystąpienia dysfunkcji poznawczych, a u większości z nich występują także objawy depresji (7). Pacjenci, u których zdiagnozowano ciężką depresję, mają większe upośledzenie funkcji poznawczych w porównaniu z populacją ogólną (8). Wykazano także, że w przypadku dużej depresji obserwowano wyższy poziom NfL (9). Jednakże w przypadku FD nie potwierdzono, że zaburzenia poznawcze wynikają z objawów depresyjnych, ale do czynników ryzyka zalicza się płeć męską, pacjentów z fenotypem choroby klasycznej, niższy iloraz inteligencji (IQ) oraz przebyty udar mózgu (10,11).

Opracowano wiele testów klinicznych służących do oceny funkcji poznawczych, z których każdy ocenia określone domeny funkcjonowania poznawczego, tyle że w innym aspekcie. Testy przesiewowe odgrywają kluczową rolę, umożliwiając każdemu klinicyście dokonanie wstępnej oceny zaburzeń funkcji poznawczych. Najlepiej potwierdzone testy stosowane w badaniach przesiewowych w kierunku zaburzeń poznawczych obejmują Mini-Mental State Examination (MMSE) i Montrealską Skalę Oceny Poznawczej (MoCA) (12,13). MMSE i MoCA były stosowane i dobrze potwierdzone w ostatnich badaniach oceniających zaburzenia poznawcze u pacjentów z FD (11,14).

Celem badania była ocena, czy stężenie NfL w surowicy może być markerem wczesnego zajęcia centralnego układu nerwowego i funkcji poznawczychupośledzenie funkcji u kobiet z FD.

2. Materiały i metody

Badanie uzyskało akceptację Lokalnej Komisji Etyki i zostało przeprowadzone na mocy Deklaracji Helsińskiej. Wszyscy pacjenci wyrazili świadomą, pisemną zgodę na udział w badaniu.

Do badania włączono dwadzieścia cztery osoby, w tym 12 kobiet z potwierdzoną FD i 12 zdrowych osób z grupy kontrolnej. Badanie przeprowadzono w okresie od marca do października 2020 r. Charakterystykę badanej populacji przedstawiono w tabeli 1. Rozpoznanie FD opierano na podstawie stężenia -Gal A, lizo-Gb3 we krwi oraz badań genetycznych. Badania wykonano metodą suchej plamy krwi (DBS). Poszczególne wyniki przedstawiono w tabeli 2. Tylko jedna kobieta z grupy badanej została zakwalifikowana do enzymatycznej terapii zastępczej.

Pacjenci z FD włączeni do naszego badania pochodzili z trzech różnych rodzin. Stopień pokrewieństwa i drzewa genealogiczne pacjentów przedstawiono na rycinie 1.

Tabela 2. Rodzaj wariantu genetycznego, stężenie globotriaozylosfingozyny i -galaktozydazy A we krwi u kobiet z chorobą Fabry'ego

Grupę kontrolną stanowiło 12 zdrowych kobiet dobranych do kobiet zFD ze względu na wiek, poziom wykształcenia i czynność nerek. Kryteriami wykluczenia były rozpoznanie jakiejkolwiek choroby ośrodkowego układu nerwowego innej niż związana z FD, niepełnosprawność utrudniająca wykonanie którejkolwiek z procedur badania, taka jak utrata słuchu lub wzroku, przewlekła choroba nerek z eGFR < 30 ml/min, otępienie, ostre funkcjonalne zaburzenie psychiczne i niekontrolowane nadciśnienie (skurczowe ciśnienie krwi > 130 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 80 mmHg). Każdy pacjent wypełnił kwestionariusz jakości życia The Short Form 36 Health Survey (SF-36) oraz dwa testy przesiewowe oceniające funkcje poznawcze, MoCA i MMSE.

Skale MoCA i MMSE są powszechnie stosowane jako przesiewowe skale neuropsychologiczne. W MMSE najczęściej stosowanym punktem odcięcia w diagnostyce demencji jest wynik wynoszący 24 punkty lub mniej. Maksymalny wynik za test MoCA wynosi 30 punktów; wynik 26 lub więcej punktów określa się jako prawidłowy. Za wynik uważa się wynik od 19 do 25łagodne upośledzenie funkcji poznawczych(MCI) (13). Podczas tej samej wizyty od wszystkich uczestników pobrano krew na czczo, po całonocnym odpoczynku, w celu określenia stężenia NfL, kreatyniny, mocznika, wapnia, fosforanów, hormonu przytarczyc (PTH) i hemoglobiny we krwi. Stężenie NfL oceniano za pomocą zestawu ELISA Neurofilament Light Polypeptide (NEFL) (przeciwciała-online GmbH, Aachen, Niemcy). Pozostałe parametry mierzono rutynowymi, zautomatyzowanymi metodami laboratoryjnymi w lokalnym laboratorium.

Dla każdej zmiennej o rozkładzie normalnym obliczono wartość średnią i odchylenie standardowe. Dla zmiennych o rozkładzie normalnym obliczono wartość mediany z rozstępem międzykwartylowym (IQR). Analizę normalności rozkładu przeprowadzono za pomocą testu Shapiro-Wilka, a na podstawie jego wyników zastosowano parametryczny test t lub nieparametryczny test U Manna-Whitneya. Wykreślono krzywe charakterystyki operacyjnej odbiornika (ROC), aby ocenić wartość stężenia NfL, eGFR, lizo-Gb3 i -Gal A w surowicy, wskazującobecność łagodnych zaburzeń poznawczychw teście MoCA. Do przeprowadzenia analizy statystycznej wykorzystano program Statistica 13.1.

Wsparcie dla Wecistanche – największego eksportera Cistanche w Chinach:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/tel:+86 15292862950

Kup więcej szczegółów specyfikacji:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

KLIKNIJ TUTAJ, ABY POBRAĆ NATURALNY ORGANICZNY EKSTRAKT Z CISTANCHE Z 25% ECHINAKOZYDEM I 9% AKTEOZYDEM NA ZAKAŻENIE NEREK