Sirtuiny w zdrowiu i chorobie nerekⅤ

Przewlekła choroba nerek i zwłóknienie

Bez względu na początkową przyczynę, prawie w przypadku każdej postępującej przewlekłej choroby nerek (CKD) skutkiem jest rozległe zwłóknienie, będące głównym zjawiskiem patologicznym. W modelu szczurzym z CKD biosynteza NAD+ była znacząco obniżona, co wskazuje, że upośledzona jest również aktywność SIRT, w tym związana z ich mechanizmami przeciwzwłóknieniowymi.

Kliknij, aby Cistanche na chorobę nerek

Donoszono, że ekspresja SIRT1 jest zmniejszona w próbkach biopsyjnych nerek od pacjentów z ogniskowym segmentowym stwardnieniem kłębuszków nerkowych. Wyciszenie SIRT1 może pogorszyć zwłóknienie u myszy z jednostronną niedrożnością moczowodu (UUO), podczas gdy stymulacja SIRT1 poprzez interwencję lekową lub manipulację genetyczną może wywierać działanie przeciwzapalne i zmniejszać akumulację białek macierzy w eksperymentalnych modelach postępującej nefropatii zwłóknieniowej. Aktywność przeciwzwłóknieniowa SIRT1 jest związana z jego zdolnością do hamowania szlaku sygnałowego TGF poprzez regulację białek Smad. SIRT1 deacetyluje Smad3 i Smad4, upośledzając w ten sposób transkrypcję genów profibrotycznych, w tym kolagenu typu IV, fibronektyny i metaloproteinazy macierzy 7 (MMP7). Dodatkowe działanie przeciwzwłóknieniowe SIRT1 przypisuje się jego zdolności do modulowania funkcji komórek śródbłonka. U myszy ukierunkowana delecja SIRT1 w śródbłonku prowadzi do upośledzenia rozszerzenia naczyń w wyniku regulacji w dół metaloproteinazy macierzy 14 (MMP14), stymulacji osi HIF2 –Notch1 i uwolnienia proteolitycznych fragmentów glikokaliksu śródbłonkowego. i sprzyjają zwłóknieniu.

Wykazano również, że SIRT6 ma działanie ochronne w przypadku zwłóknienia śródmiąższowego nerek. U myszy poziom SIRT6 ulega zwiększeniu po zwłóknieniu i wchodzi w interakcję z -kateniną. Powstały kompleks wiąże się z promotorem docelowego genu fibrogennego -kateniny i zapobiega jego transkrypcji poprzez deacetylację histonów zależną od SIRT6-. Ponadto nadekspresja SIRT6 zapobiega zwłóknieniu śródmiąższowemu nerek u myszy karmionych dietą bogatą w adeninę poprzez regulację w dół kinazy białkowej 2 oddziałującej z homeodomeną (HIPK2), która działa na różne szlaki profibrotyczne. z góry. W komórkach kanalików nerkowych kinaza syntazy glikogenu 3 (GSK3) fosforyluje SIRT6, aby zapobiec jego degradacji przez proteasomy, wywołując w ten sposób efekt przeciwzwłóknieniowy.

Mitochondria odgrywają kluczową rolę w zwłóknieniu narządów, w tym nerek. Wykazano, że SIRT3 ma działanie przeciwzwłóknieniowe w sercu, ale niewiele wiadomo na temat jego roli w zwłóknieniu nerek. U myszy z niedoborem Sirt3-zwiększa się zależne od wieku zwłóknienie nerek, prawdopodobnie z powodu zwiększonej sygnalizacji TGF i hiperacetylacji GSK3, co ostatecznie prowadzi do aktywacji Smad3. Myszy z niedoborem Sirt3- mają obniżone poziomy Opa1 i Mfn1 oraz zwiększone poziomy Drp1, co prowadzi do rozszczepienia mitochondriów, co jest związane z dysfunkcją nerek i zwłóknieniem. Inne badanie wykazało, że zmniejszonej ekspresji SIRT3 towarzyszyła zwiększona acetylacja mitochondriów w komórkach kanalików nerkowych we wczesnych stadiach zwłóknienia nerek. Analiza acetylomów komórek kanalików nerkowych modelu UUO pokazuje, że deacetylacja dehydrogenazy pirogronianowej E1 (PDHE1) przy lizynie 385 za pośrednictwem SIRT- odgrywa kluczową rolę w przeprogramowaniu metabolicznym związanym z efektem zwłóknienia nerek. Honokiol aktywuje SIRT3, aby zapobiegać zwłóknieniu nerek wywołanemu UUO poprzez regulację dynamiki mitochondriów i szlaku sygnałowego NF-κB–TGF- 1–Smad. Wykazano również, że SIRT3 deacetyluje KLF15, negatywny regulator syntezy białek macierzy zewnątrzkomórkowej, w podocytach. Nadekspresja SIRT3 w komórkach śródbłonka chroni przed zwłóknieniem nerek związanym z cukrzycą u myszy z fenotypem zwłóknienia. I odwrotnie, niedobór Sirt3 w komórkach śródbłonka indukuje przeprogramowanie metaboliczne, które stymuluje zależne od TGF –Smad3-przejście mezenchymalne w komórkach nabłonka kanalików.

Inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2) są skuteczną metodą leczenia, która spowalnia postęp PChN u ludzi. Donoszono, że kanagliflozyna, inhibitor SGLT2, przywraca ekspresję SIRT3 i poprawia przejście nabłonkowe do mezenchymalnego u szczurów z nadciśnieniowym uszkodzeniem nerek. Inhibitory SGLT2 wywołują charakterystyczny wzór korzystnych efektów, w tym zmniejszenie stresu oksydacyjnego, przywrócenie zdrowia mitochondriów, wzmocnienie biogenezy mitochondriów, zmniejszenie szlaków prozapalnych i profibrotycznych oraz utrzymanie integralności i aktywności komórek i narządów. Renoprotekcyjne działanie inhibitorów SGLT2 można znieść poprzez specyficzne hamowanie autofagii i AMPK, co sugeruje, że SIRT3 może odgrywać rolę w tych mechanizmach ochronnych.

Zwapnienie naczyń

Zwapnienie naczyń występuje w błonie wewnętrznej i środkowej układu naczyniowego i charakteryzuje się pogrubieniem i utratą elastyczności ścian tętnic mięśniowych. Wysoka częstość występowania zwapnień naczyniowych przyczynia się do zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek. Mechanizm zwapnienia naczyń w PChN nie jest w pełni poznany, a rozwój terapii celowanych nie jest zadowalający. Pojawiające się dane sugerują, że SIRT mogą odgrywać główną rolę w patogenezie zwapnień naczyń.

Donoszono, że SIRT1 jest obniżony w aortach starszych myszy, co prowadzi do ekspresji podzbioru czynników SASP, w tym cząsteczki białka morfogenetycznego kości 2 (BMP2) promującego kości i promującego komórki mięśni gładkich naczyń (VSMC). starzenie się. W modelu szczurzym z CKD naturalna poliaminowa spermidyna zwiększa poziom SIRT1 i osłabia zwapnienie naczyń.

Poziom SIRT6 jest znacząco obniżony w tkance tętnicy promieniowej u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i zwapnieniem naczyń. Ponadto delecja SIRT6 w VSMC zaostrzyła zwapnienie naczyń u myszy z CKD. SIRT6 wiąże się i deacetyluje związany z runtem czynnik transkrypcyjny 2 (Runx2), który odgrywa rolę w różnicowaniu osteoblastów i morfogenezie kości, przyspieszając jej degradację i ograniczając osteogenne transróżnicowanie VSMC.

W modelu szczurzym z CKD zwiększone poziomy białka SIRT3 mogą poprawić funkcję mitochondriów, hamować mitochondrialny stres oksydacyjny i ograniczać zwapnienie VSMC. Te efekty ochronne mogą być związane ze zdolnością SIRT3 do regulowania sygnalizacji AMPK 187.

wielotorbielowatość nerek

Autosomalnie dominująca wielotorbielowatość nerek (ADPKD) to choroba genetyczna wywoływana przez policystynę-1 (PKD1) lub policystynę-2 (PKD2). Wywoływana przez mutację, występującą u około 1 na 400–1,{{8} } osób jest dotkniętych. ADPKD charakteryzuje się licznymi obustronnymi torbielami nerek, które zastępują prawidłową tkankę nerkową, co prowadzi do niewydolności nerek.

Potencjalna patogenna rola SIRT w ADPKD jest na wczesnym etapie. Wykazano jednak, że wyciszanie lub farmakologiczne hamowanie SIRT1 zmniejsza powstawanie cyst u myszy. Szkodliwe działanie SIRT1 w ADPKD przypisuje się jego funkcji polegającej na hamowaniu białka supresorowego nowotworu siatkówczaka (Rb) i p53, promując w ten sposób ciągły wzrost komórek nabłonkowych i tworzenie cyst. Na podstawie tych wyników zbadano skuteczność doustnego nikotynamidu, wysokodawkowego inhibitora SIRT, u pacjentów z ADPKD. Badanie wykazało, że suplementy diety zawierające nikotynamid są bezpieczne i tolerowane, ale nie mają korzystnych skutków; nie było różnicy w zmianie całkowitej objętości nerek skorygowanej o wzrost pomiędzy grupami otrzymującymi nikotynamid i placebo po 12 miesiącach leczenia.

choroby autoimmunologiczne

Potencjalna rola SIRT w chorobach autoimmunologicznych to nowa dziedzina, w której obecnie dostępnych jest niewiele danych. Jednakże badania przedkliniczne i kliniczne wskazują, że SIRT1 odgrywa rolę w patogenezie różnych chorób autoimmunologicznych. Poziom mRNA i białka SIRT1 w moczu pacjentów z aktywnym toczniowym zapaleniem nerek był istotnie wyższy niż u pacjentów w remisji i osób zdrowych. Ponadto ekspresja SIRT1 jest ściśle powiązana z przeciwciałami przeciwko dwuniciowemu DNA (dsDNA) u pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym z zapaleniem nerek i bez zapalenia nerek. W jednym badaniu przeanalizowano próbki krwi obwodowej od 367 pacjentów z SLE i 290 zdrowych osób i stwierdzono, że wariant promotora SIRT1 rs3758391 zmienia częstość występowania choroby, a allel T rs3758391 jest czynnikiem ryzyka toczniowego zapalenia nerek. U myszy MRL/lpr podatnych na toczniowe zapalenie nerek podawanie krótkiego interferującego RNA (siRNA) SIRT1 zmniejszało uszkodzenia patologiczne, poziomy przeciwciał anty-dsDNA i odkładanie IgG w nerkach. SIRT1 ulega silnej ekspresji w naiwnych komórkach B i może epigenetycznie regulować odpowiedzi przeciwciał poprzez deacetylację histonów i niehistonów.

Starzenie się nerek

Nerki są bardzo wrażliwe na proces starzenia i wraz z wiekiem stają się coraz bardziej podatne na ostre i przewlekłe uszkodzenia. Badania przedkliniczne wykazały, że aktywność SIRT1 w nerkach zmniejsza się wraz z wiekiem, czemu towarzyszy utrata wewnątrzkomórkowych pul NAD+, co prowadzi do zwiększonego obrzęku mitochondriów i zniszczenia cristae. Ograniczenie kalorii poprawiło nieprawidłowości mitochondrialne u starszych myszy z1-kompetentnymi, ale nie z niedoborem Sirt1-, a ukierunkowana delecja Sirt1 w podocytach przyspieszyła uszkodzenie nerek i starzenie się komórek u starszych myszy. Podobnie, nokaut genu Sirt1 może prowadzić do przedwczesnego starzenia się komórek śródbłonka, podczas gdy podawanie aktywatora Sirt1 lub mononukleotydu nikotynamidu prekursora NAD+ może zwiększyć elastyczność nerek u myszy podczas starzenia. Ograniczenie kalorii może również zwiększyć ekspresję SIRT6, osłabić sygnalizację NF-κB i poprawić czynność nerek u starszych myszy. Jeśli chodzi o SIRT3, fenotyp myszy promujący długowieczność pozbawiony receptora angiotensyny typu IA (AT1AR) jest analogiczny do ekspresji Nampt i Sirt3 w komórkach kanalików nerkowych, ze zwiększoną gęstością mitochondriów i zmniejszonym stresem oksydacyjnym.

Celowanie w sirtuiny

Biorąc pod uwagę ogromne korzyści zdrowotne zapewniane przez SIRT, głównym celem w tej dziedzinie jest odkrycie związków aktywujących sirtuinę (STAC) (Tabela 3). Pierwszym zidentyfikowanym STAC był resweratrol, który, jak się uważa, aktywuje SIRT1, działając jako modulator allosteryczny i zmniejszając KM NAD+ i acetylowanych peptydów, chociaż ten mechanizm działania jest kontrowersyjny. Prawie 200 badań klinicznych nad resweratrolem jest na różnych etapach realizacji. W przypadku większości chorób, na które badano resweratrol, leczenie ma neutralne działanie. Główną przyczyną braku ochrony jest ograniczona biodostępność resweratrolu, co stanowi główną przeszkodę w terapeutycznym zastosowaniu tego związku. Aby przezwyciężyć to ograniczenie, opracowano syntetyczne małe cząsteczki stymulujące SIRT z większym powinowactwem niż resweratrol. Jednakże podejście to stanowi wyzwanie, ponieważ często łatwiej jest opracować inhibitory enzymów niż aktywatory. Inhibitory enzymów zazwyczaj działają poprzez bezpośrednią interakcję z miejscem katalitycznym, podczas gdy aktywatory do prawidłowego działania wymagają allosterycznego miejsca wiązania odrębnego od substratu. Do chwili obecnej w różnych modelach eksperymentalnych wykazano, że cztery syntetyczne STAC, SRT1720, SRT2104, SRT2183 i SRT3025, zwiększają aktywność SIRT1 i ograniczają uszkodzenie nerek, a SRT2104 i SRT3025 weszły do ​​badań klinicznych. Jak dotąd większość tych badań dała neutralne wyniki. Jednakże niektóre badania SRT2104 wykazały korzystny wpływ na profile lipidowe u pacjentów z cukrzycą typu 2, histologię skóry u pacjentów z łuszczycą oraz zapalenie i krzepnięcie wywołane lipopolisacharydami u zdrowych osób. Pojawiło się kilka obaw związanych z bezpieczeństwem syntetycznych STAC, na przykład doniesiono, że SRT3025 wywołuje potencjalnie śmiertelne proarytmie.

Innym sposobem na zwiększenie aktywności enzymatycznej SIRT jest suplementacja małych cząsteczek zwiększających poziom NAD+, takich jak egzogenny NAD+ lub jego prekursory. Biodostępność NAD+ można także zwiększyć poprzez blokowanie degradacji NAD+, na przykład poprzez hamowanie NADazy CD38. Inhibitor CD38 TNB-738 jednocześnie wiąże dwa różne epitopy CD38 i może skutecznie hamować aktywność enzymu CD38 in vitro, prowadząc do wzrostu wewnątrzkomórkowych poziomów NAD+ i aktywności SIRT. Dostępne dane z badań klinicznych wskazują, że terapie ukierunkowane na NAD są bezpieczne. Jednakże podejściu temu brakuje selektywności izoform SIRT, co może utrudniać jego przydatność jako związku terapeutycznego.

Wnioski i perspektywy na przyszłość

Od czasu pierwszego odkrycia SIRT wiedza na temat tej rodziny białek staje się coraz bardziej wszechstronna. Podczas gdy początkowe badania koncentrowały się na identyfikacji kluczowych substratów aktywności enzymatycznej SIRT, późniejsze badania potwierdziły pogląd, że SIRT reguluje funkcjonalne skupiska białek docelowych w celu koordynowania skoordynowanych reakcji fizjologicznych w różnych procesach komórkowych, w tym metabolizmie, stresie oksydacyjnym i stymulacji, przeżywalności komórek i stabilność genomu. Istniejące dane sugerują, że SIRT odgrywają kluczową rolę w równoważeniu mnóstwa stresorów w narządach aktywnych metabolicznie, w tym w nerkach, wpływających na fizjologię i patofizjologię. Lepsze zrozumienie złożonej regulacji szlaków metabolicznych i niemetabolicznych przez SIRT w różnych typach komórek nerek może zapewnić wyjątkową okazję do zidentyfikowania nowych celów w leczeniu szerokiego zakresu chorób nerek. Interwencje ukierunkowane na SIRT mają ogromny potencjał w leczeniu chorób nerek i zwalczaniu chorób nerek związanych z wiekiem, o czym świadczy potężne działanie STAC w modelach eksperymentalnych. Niestety intensywne wysiłki w badaniach przedklinicznych przyniosły w badaniach klinicznych jedynie kilka małych cząsteczek. Tłumaczenie modulatorów SIRT z laboratorium do kliniki jest utrudnione przez brak selektywnych związków kandydujących ukierunkowanych na poszczególne podtypy SIRT oraz umiarkowaną siłę działania, ograniczoną biodostępność oraz słabe profile farmakokinetyczne i farmakodynamiczne istniejących kandydatów. być utrudnione. Wczesne dane kliniczne dotyczące SRT2104 w zaburzeniach metabolicznych, łuszczycy i stanach zapalnych stanowią silne wsparcie dla dalszych badań nad nowymi aktywatorami SIRT. W przyszłości tę terapię ukierunkowaną na SIRT można potencjalnie wykorzystać do wydłużenia średniego okresu zdrowia ludzi.

Jak Cistanche leczy chorobę nerek?

Cistancheto tradycyjny chiński lek ziołowy stosowany od wieków w leczeniu różnych schorzeń, m.innerkachoroba. Otrzymuje się go z suszonych łodygCistanchedeserikola, roślina pochodząca z pustyń Chin i Mongolii. Głównymi aktywnymi składnikami cistanche sąfenyloetanoidglikozydy, echinakozyd, Iakteozydktóre, jak stwierdzono, mają korzystny wpływ na zdrowie nerek.

Choroba nerek, znana również jako choroba nerek, to stan, w którym nerki nie funkcjonują prawidłowo. Może to skutkować gromadzeniem się produktów przemiany materii i toksyn w organizmie, co prowadzi do różnych objawów i powikłań. Cistanche może pomóc w leczeniu chorób nerek poprzez kilka mechanizmów.

Po pierwsze, stwierdzono, że cistanche ma właściwości moczopędne, co oznacza, że ​​może zwiększać produkcję moczu i pomagać w usuwaniu produktów przemiany materii z organizmu. Może to pomóc odciążyć nerki i zapobiec gromadzeniu się toksyn. Promując diurezę, cistanche może również pomóc obniżyć wysokie ciśnienie krwi, częste powikłanie choroby nerek.

Ponadto wykazano, że cistanche ma działanie przeciwutleniające. Stres oksydacyjny, spowodowany brakiem równowagi pomiędzy produkcją wolnych rodników a obroną antyoksydacyjną organizmu, odgrywa kluczową rolę w postępie choroby nerek. pomagają neutralizować wolne rodniki i zmniejszać stres oksydacyjny, chroniąc w ten sposób nerki przed uszkodzeniem. Glikozydy fenyloetanoidowe znajdujące się w cistanche są szczególnie skuteczne w usuwaniu wolnych rodników i hamowaniu peroksydacji lipidów.

Ponadto stwierdzono, że cistanche ma działanie przeciwzapalne. Zapalenie jest kolejnym kluczowym czynnikiem rozwoju i postępu choroby nerek. Właściwości przeciwzapalne Cistanche pomagają zmniejszyć wytwarzanie cytokin prozapalnych i hamują aktywację szlaków obowiązkowych zapalenia, łagodząc w ten sposób stan zapalny w nerkach.

Ponadto wykazano, że cistanche ma działanie immunomodulujące. W chorobie nerek układ odpornościowy może zostać rozregulowany, co prowadzi do nadmiernego stanu zapalnego i uszkodzenia tkanek. Cistanche pomaga regulować odpowiedź immunologiczną poprzez modulację produkcji i aktywności komórek odpornościowych, takich jak komórki T i makrofagi. Ta regulacja immunologiczna pomaga zmniejszyć stan zapalny i zapobiec dalszemu uszkodzeniu nerek.

Ponadto stwierdzono, że cistanche poprawia czynność nerek, promując regenerację komórek nerkowych. Komórki nabłonka kanalików nerkowych odgrywają kluczową rolę w filtracji i resorpcji produktów przemiany materii i elektrolitów. W chorobie nerek komórki te mogą zostać uszkodzone, co prowadzi do uszkodzenia funkcji nerek. Zdolność Cistanche do promowania regeneracji tych komórek pomaga przywrócić prawidłową czynność nerek i poprawić ogólny stan zdrowia nerek.

Oprócz bezpośredniego wpływu na nerki, stwierdzono, że cistanche ma korzystny wpływ na inne narządy i układy w organizmie. To holistyczne podejście do zdrowia jest szczególnie ważne w przypadku chorób nerek, ponieważ schorzenie to często wpływa na wiele narządów i układów. Wykazano, że ma działanie ochronne na wątrobę, serce i naczynia krwionośne, które są często dotknięte chorobą nerek. Promując zdrowie tych narządów, cistanche pomaga poprawić ogólną czynność nerek i zapobiec dalszym powikłaniom.

Podsumowując, cistanche to tradycyjny chiński lek ziołowy stosowany od wieków w leczeniu chorób nerek. Jego aktywne składniki mają działanie moczopędne, przeciwutleniające, przeciwzapalne, immunomodulujące i regeneracyjne, które pomagają poprawić czynność nerek i chronić nerki przed dalszym uszkodzeniem. Cistanche ma korzystny wpływ na inne narządy i układy, co czyni go holistycznym podejściem do leczenia chorób nerek.