Małe GTPazy rodzin Rab i Arf: kluczowe regulatory handlu wewnątrzkomórkowego w neurodegeneracjiⅠ

Abstrakcyjny:

Małe trifosfatazy guanozynowe (GTPazy) z rodzin Rab i Arf są kluczowymi regulatorami tworzenia pęcherzyków i przemieszczania się błon. Transport błonowy odgrywa ważną rolę w ośrodkowym układzie nerwowym. W związku z tym neurony wymagają stałego przepływu błon w celu prawidłowego rozmieszczenia receptorów, precyzyjnego składu białek i organelli w dendrytach i aksonach, ciągłej egzocytozy/endocytozy pęcherzyków synaptycznych oraz eliminacji dysfunkcyjnych białek. Nic więc dziwnego, że GTPazy Rab i Arf są związane z chorobami neurodegeneracyjnymi, takimi jak choroba Alzheimera i Parkinsona.

Kliknij, aby uzyskać efekt poprawy pamięci tubulosa

Obie patologie mają wspólne cechy, takie jak obecność agregatów białkowych i / lub fragmentacja aparatu Golgiego, cechy charakterystyczne związane zarówno z funkcjami GTPaz Rab, jak i Arf. Pomimo ich związku z zaburzeniami neurodegeneracyjnymi, bardzo niewiele badań skupiało się na roli tych GTPaz w patogenezie neurodegeneracji. W tym przeglądzie podsumowujemy ich znaczenie w powstawaniu i progresji chorób Alzheimera i Parkinsona, a także ich pojawianie się jako potencjalnych celów terapeutycznych w neurodegeneracji.

Słowa kluczowe: Rab GTPaza; Arf GTPaza; mała GTPaza; Alzheimera; Parkinsona; neurodegeneracja; handel membranami; pęcherzyk; transport

1. Wstęp

Komórki eukariotyczne stale otrzymują informacje z ośrodka pozakomórkowego poprzez wiązanie czynników wzrostu, hormonów, peptydów i jonów ze specyficznymi receptorami. To wiązanie wyzwala transmisję wiadomości poprzez kaskady sygnalizacyjne w cytoplazmie, aby wywołać precyzyjną odpowiedź biologiczną [1]. Jednym z centralnych elementów odpowiedzialnych za rozpowszechnianie tej wiadomości są małe trifosfatazy guanozyny (GTPazy) z nadrodziny Ras. Te małe GTPazy uczestniczą w kaskadach sygnalizacyjnych, które kontrolują szeroki zakres odpowiedzi komórkowych, takich jak proliferacja, różnicowanie i apoptoza [2,3]. Małe GTPazy to przełączniki molekularne, które można znaleźć w dwóch stanach: stanie nieaktywnym, w którym mała GTPaza jest związana z GDP, oraz stanie aktywnym, w którym jest związana z GTP. Proces, w którym GTPaza zmienia się ze stanu nieaktywnego do aktywnego, jest znany jako cykl aktywacji GTPazy. Cykl aktywacji/dezaktywacji kontrolują trzy główne cząsteczki.

Czynniki wymiany guaniny (GEF) są odpowiedzialne za aktywację GTPazy poprzez sprzyjanie uwalnianiu GDP i wiązaniu GTP. Przeciwnie, białka aktywujące GTPazę (GAP) są odpowiedzialne za inaktywację GTPazy poprzez indukowanie wewnętrznej aktywności GTPazy, która powoduje hydrolizę GTP. Wreszcie, inhibitory dysocjacji nukleotydów guaniny (GDI) zapobiegają dysocjacji GDP od GTPazy, utrzymując w ten sposób GTPazę w stanie nieaktywnym [4,5]. Co więcej, małe GTPazy mogą być również regulowane przez modyfikacje potranslacyjne, które umożliwiają ich wiązanie z określonymi białkami lub błonami. Zatem mogą być farnezylowane, geranylogeranylowane lub palmitoilowane w swoim regionie C-końcowym i mirystoilowane w swoim regionie N-końcowym [5,6]. Nadrodzina Ras małych GTPaz dzieli się na pięć rodzin: Ras, Rho, Rab, Arf i Ran [2,3]. Rodzina Ras specjalizuje się w kontrolowaniu wzrostu i metabolizmu komórek. Dodatkowo GTPazy z rodziny Ras współpracują z rodziną Rho w celu regulacji cyklu komórkowego, ekspresji genów i transformacji komórek. Oprócz tych funkcji rodzina GTPaz Rho odpowiada za organizację cytoszkieletu aktynowego, podczas gdy rodziny Rab i Arf kontrolują odpowiednio ruch wewnątrzkomórkowy pęcherzyków i błon oraz tworzenie i transport wewnątrzkomórkowy pęcherzyków. Wreszcie GTPazy z rodziny Ran są odpowiedzialne za transport nukleocytoplazmatyczny [2,3,5,7].

Większość przedziałów wewnątrzkomórkowych, takich jak jądro, mitochondria czy aparat Golgiego (GA), jest oddzielona błonami. Zatem komórki eukariotyczne wymagają specyficznych mechanizmów ruchu między tymi organellami. Ponadto w organizmach wielokomórkowych potrzebny jest skoordynowany ruch błonowy między różnymi typami komórek [8]. GTPazy Rab, największa rodzina nadrodziny Ras, są kluczowymi regulatorami sortowania pęcherzyków i transportu błon. Mogą kontrolować ten ruch poprzez interakcję z cząsteczkami efektorowymi, takimi jak białka otoczki (COPI, COPII i klatryna), białka motoryczne (kinezyny i dyneiny), kompleksy tetheringowe (antygen wczesnego endosomu 1 (EEA1), Golgins, egzocysta i homotypowy kompleks fuzji i sortowania białek (HOPS) oraz SNARE [8]. Odwrotnie, Arf GTPazy uczestniczą w tworzeniu pęcherzyków, zwłaszcza w GA [9], ale są również obecne w błonie plazmatycznej, endosomach i kropelkach lipidów [9]. Aby regulować powstawanie pęcherzyków, tak jak Rab, GTPazy Arf oddziałują z cząsteczkami efektorowymi, takimi jak białka otoczki i ich adaptery (COPI, zlokalizowane w uchu Golgiego białka wiążące Arf (GGA) i białka oddziałujące z Munc 18- ( MENNICA)). Dlatego rodziny GTPaz Rab i Arf regulują układ błony wewnętrznej (ryc. 1).

Ruch membranowy odgrywa ważną rolę w neuronach. Neurony mają specyficzną morfologię, która wymaga ciągłego ruchu błonowego między aksonami i dendrytami, aby zachować funkcję synaptyczną [8]. Umożliwia to transmisję synaptyczną, prawidłową dystrybucję receptorów błonowych oraz precyzyjny skład organelli i białek w dendrytach i aksonach [8]. Funkcja synaptyczna wymaga ciągłego przepływu błon, ponieważ pęcherzyki synaptyczne są stale poddawane egzocytozie i endocytozie. Ponadto białka muszą być transportowane między aksonem, dendrytami i ciałem komórki, aby przekazać wiadomość sygnalizacyjną lub ulec degradacji. Poza tym transport wsteczny późnych endosomów i autofagosomów umożliwia usuwanie dysfunkcyjnych białek, co jest ważne dla prawidłowego funkcjonowania i przeżycia neuronów. W związku z tym handel błonami jest zaangażowany we wszystkie aspekty funkcji neuronów, a jego dysfunkcja została powiązana z neurodegeneracją [8].

Neurodegeneracja polega na postępującej utracie określonych podzbiorów neuronów [10]. Główne choroby neurodegeneracyjne to choroba Alzheimera (AD) i choroba Parkinsona (PD). AD jest najczęstszą postacią otępienia [11]. Charakteryzuje się postępującą utratą neuronów, co skutkuje utratą pamięci i funkcji poznawczych. Głównymi cechami charakterystycznymi choroby są pozakomórkowe płytki amyloidowe (A) i wewnątrzkomórkowe nagromadzenie splotów neurofibrylarnych (NFT), utworzone przez agregację pTau. Pomimo tych klasycznych cech patologia molekularna AD nie jest w pełni poznana. Z jednej strony amyloidogenne przetwarzanie białka prekursorowego amyloidu (APP), które prowadzi do wytwarzania peptydów A, zachodzi w przedziałach wewnątrzkomórkowych, które wymagają transportu endocytarnego. W warunkach fizjologicznych APP jest przetwarzana przez -sekretazę (BACE1) we wczesnych endosomach Rab{5}}pozytywnych, co prowadzi do rozszczepienia C-końcowych fragmentów (-CTF). Takie fragmenty są następnie przetwarzane w późnych endosomach lub sieci trans-Golgiego (TGN) w celu wytworzenia peptydów A [12]. To podkreśla znaczenie tych GTPaz i transportu błonowego w patologii AD. Poza tym różne geny związane z handlem endocytarnym są związane z ryzykiem rozwoju AD [12].

Na przykład w AD opisano niską ekspresję białka składania klatryny wiążącego fosfatydyloinozytol (PICALM), które odgrywa ważną rolę w internalizacji, przemieszczaniu i usuwaniu peptydów A [12,13]. Jeśli chodzi o PD, jest to druga pod względem częstości występowania choroba neurodegeneracyjna. Charakteryzuje się akumulacją ciał Lewy'ego, tworzonych przez agregację -synukleiny ( -syn) oraz selektywną degeneracją neuronów dopaminergicznych pars compacta istoty czarnej [14]. Powoduje to niepełnosprawność ruchową, w tym drżenie spoczynkowe i sztywność mięśni. Mutacje w genach -syn, domniemanej kinazie 1 indukowanej przez PTEN (PINK1) i bogatej w leucynę kinazie powtórzeń 2 (LRRK2) wiążą się z ryzykiem rozwoju PD [14]. Oprócz tych mutacji, z rozwojem tej choroby związane są mutacje w GTPazie Rab39B [15]. Rab39B kontroluje transport podjednostki GluA2 receptora AMPA i ulega ekspresji wyłącznie w neuronach [15]. Ponadto różne GTPazy zostały powiązane z defektami w ruchu błonowym, które pojawiają się z powodu nagromadzenia -syn [15]. Tak więc, w taki sam sposób jak w AD, te GTPazy i transport błonowy są związane z patologią PD. Podsumowując, mały transport błonowy zależny od GTPazy odgrywa ważną rolę w układzie nerwowym, a rozregulowanie takich procesów zostało skorelowane z chorobami neurodegeneracyjnymi, takimi jak AD i PD (Tabela 1). W rezultacie, podobnie jak rodziny Ras i Rho [5], rodziny GTPaz Rab i Arf stały się celami terapeutycznymi dla tych patologii.

dlaczego Cistanche ma działanie neuroprotekcyjne?

Cistanche to tradycyjna chińska roślina lecznicza, która była używana od wieków w leczeniu różnych schorzeń. Ostatnie badania wykazały, że cistanche ma działanie neuroprotekcyjne, co oznacza, że ​​może pomóc chronić mózg i układ nerwowy przed uszkodzeniem. Cistanche zawiera kilka aktywnych związków, w tym echinakozyd, glikozydy fenyloetanoidowe i akteozyd, które uważa się za odpowiedzialne za ich działanie neuroprotekcyjne. Związki te pomagają zmniejszyć stres oksydacyjny i stany zapalne w mózgu, które są dwoma głównymi czynnikami przyczyniającymi się do chorób neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera i Parkinsona. Ponadto wykazano, że cistanche zwiększa aktywność czynników wzrostu nerwów, które są białkami pomagającymi regulować wzrost i przeżycie neuronów w mózgu. Może to pomóc w zapobieganiu śmierci neuronów i promowaniu wzrostu nowych, co może poprawić funkcje poznawcze i zmniejszyć ryzyko zaburzeń neurologicznych. Ogólnie uważa się, że neuroprotekcyjne działanie cistanche wynika z jego zdolności do zmniejszania stresu oksydacyjnego i stanów zapalnych oraz promowania aktywności czynnika wzrostu nerwów w mózgu.

Bibliografia

1Berridge, MJ Przebudowa sygnalizacji wapniowej i choroba. Biochem. soc. Trans. 2012, 40, 297–309. [CrossRef] [PubMed]

2. Goitre, L.; Trapani, E.; Trabalzini, L.; Retta, SF Nadrodzina małych GTPaz Ras: odblokowane sekrety. Metody Mol. Biol. 2014, 1120, 1–18.

3. Pieśń S.; Cong, W.; Zhou, S.; Shi, Y.; Dai, W.; Zhang, H.; Wang, X.; On, B.; Zhang, Q. Małe GTPazy: struktura, funkcja biologiczna i jej interakcja z nanocząstkami. Azjatycki J. Pharm. nauka 2019, 14, 30–39. [CrossRef] [PubMed]

4. Toma-Fukai, S.; Shimizu, T. Strukturalny wgląd w mechanizm regulacji małych GTPaz przez GEF. Cząsteczki 2019, 24, 3308. [CrossRef] [PubMed]

5. Arrazola Sastre, A.; Luque Montoro, M.; Gálvez-Martín, P.; Lacerda, HM; Łucja AM; Llavero, F.; Zugaza, JL Małe GTPazy rodzin Ras i Rho Włączają / wyłączają szlaki sygnałowe w chorobach neurodegeneracyjnych. Int. J. Mol. nauka 2020, 21, 6312. [Odsyłacz]

6. Peurois, F.; Peyroche, G.; Cherfils, J. Małe wiązanie obwodowe GTPazy z błonami: determinanty molekularne i organizacja supramolekularna. Biochem. soc. Trans. 2018, 47, 13–22. [Odnośnik]

7. Llavero, F.; Arrazola Sastre, A.; Luque Montoro, M.; Martín, MA; Arenas, J.; Łucja, A.; Zugaza, JL Małe GTPazy z nadrodziny Ras i regulacja fosforylazy glikogenu w komórkach T. Małe GTPazy 2021, 12, 106–113. [CrossRef] [PubMed]

8. Kiral, FR; Kohrs, FE; Jin, EJ; Hiesinger, PR Rab GTPazy i handel błonami w neurodegeneracji. bież. Biol. 2018, 28, 471–486 zł. [Odnośnik]

9. Sztul, E.; Chen, P.-W.; Casanova, JE; Cherfils, J.; Dacks, JB; Lambright, DG; Lee, F.-JS; Randazzo, Pensylwania; Santy, Kalifornia; Schürmann, A.; i in. GTPazy ARF i ich GEF i GAP: koncepcje i wyzwania. Mol. Biol. Komórka 2019, 30, 1249–1271. [Odnośnik]

10. Gan, L.; Cookson, MR; Petrucelli L.; La Spada, AR Zbieżne ścieżki w neurodegeneracji, od genetyki do mechanizmów. Nat. Neuronauka. 2018, 21, 1300–1309. [Odnośnik]

11. Soria Lopez, JA; González, HM; Léger, GC Choroba Alzheimera. Handb. Clin. Neurol. 2019, 167, 231–255.

12. Xu, W.; Kieł, F.; Ding, J.; Wu, C. Dysregulacja szlaków endocytarnych, w których pośredniczy Rab5-w chorobie Alzheimera. Ruch drogowy 2018, 19, 253–262. [Odnośnik]

13. Parikh, I.; Fardo, DW; Estus, S. Genetyka ekspresji PICALM i choroby Alzheimera. PLoS ONE 2014, 9, e91242.

14. Yang, L.; Mao, K.; Yu, H.; Chen, J. Reakcje neurozapalne i choroba Parkinsona: mechanizmy patogenne i cele terapeutyczne. J. Neuroimmune Pharmacol. 2020, 15, 830–837. [Odnośnik]

15. Guadagno, NA; Progida, C. Rab GTPazy: przejście na choroby człowieka. Komórki 2019, 8, 909. [CrossRef] [PubMed]

16. Mohamed, N.-V.; Desjardins, A.; Leclerc, N. Tau wydzielanie jest skorelowane ze wzrostem dynamiki Golgiego. PLoS ONE 2017, 12, e0178288. [Odnośnik]

17. Coune, PG; Bensadoun, JC; Aebischer, P.; Schneider, BL Rab1A Nadekspresja zapobiega fragmentacji aparatu Golgiego i częściowo koryguje deficyty motoryczne w szczurzym modelu choroby Parkinsona opartym na alfa-synukleinie. J. Parkinsons Dis. 2011, 1, 373–387. [Odnośnik]

18. Tomás, M.; Martínez-Alonso, E.; Martínez-Martínez, N.; Cara-Esteban, M.; Martínez-Menárguez, JA Fragmentacja kompleksu Golgiego neuronów dopaminergicznych w ludzkiej istocie czarnej: nowe odkrycia cytopatologiczne w chorobie Parkinsona. Histol. Histopatol. 2020, 36, 47–60.

Ciąg dalszy nastąpi...

Alazne Arrazola Sastre 1,2, Miriam Luque Montoro 1 , Hadriano M. Lacerda 3 , Francisco Llavero 1,4,* i José L. Zugaza 1,2,5,*

1 Achucarro Basque Centre for Neuroscience, Science Park UPV/EHU, 48940 Leioa, Hiszpania; alazne.arrazola@ehu.eus (AAS); miriamluquem@gmail.com (MLM)

2 Katedra Genetyki, Antropologii Fizycznej i Fizjologii Zwierząt, Uniwersytet Kraju Basków UPV/EHU, 48940 Leioa, Hiszpania

3 Three R Labs, Science Park of the UPV/EHU, 48940 Leioa, Spain; hadrilac@gmail.com 

4 Hospital 12 de Octubre Research Institute (i plus 12), 28041 Madryt, Hiszpania

5 IKERBASQUE, Basque Foundation for Science, 48013 Bilbao, Hiszpania * Korespondencja: fcollavero.imas12@h12o.es (FL); joseluis.zugaza@ehu.es (JLZ)