Inhibitory kotransportera glukozy sodowej-2: spojrzenie na korzystny wpływ na wyniki kliniczne wykraczające poza cukrzycę

Streszczenie: Cząsteczki transportera glukozy sodowej typu 2 (SGLT2) występują m.inkanaliki bliższe nerkii być może w mózgu lub jelitach, ale rzadko w jakiejkolwiek innej tkance. Jednak ich inhibitory mają na celu poprawęrekompensata za cukrzycę, mają o wiele więcej korzystnych efektów. Poprawiają funkcjonowanie nerek i układu krążenia orazzmniejszyć śmiertelność. Korzyści te nie ograniczają się dodiabetycyale znaleziono je także wosoby niebędące cukrzykami. Theszlaki patofizjologiczneleżące u podstaw sukcesu leczenia, badano zarówno w badaniach klinicznych, jak i eksperymentalnych. Byłyliczne doskonałe recenzje, ale ograniczały się one głównie do ograniczonych aspektów wiedzy. Celem tego przeglądu jest podsumowanie znanych dowodów eksperymentalnych i klinicznych dotyczących wpływu inhibitorów SGLT2 naposzczególne narządy(nerki, serce, wątroba itp.), a także zmiany ogólnoustrojowe prowadzące do poprawy wyników klinicznych.

Słowa kluczowe:SGLT2; inhibitory SGLT2; cukrzyca;przewlekłą chorobę nerek; niewydolność serca

JAK DŁUGO DZIAŁA CISTANCHE U PACJENTÓW Z CHOROBAMI NEREK?

1. Wstęp

Do oceny kompensacji cukrzycy przez obecność lub brak cukromoczu wykorzystywano lekarzy przeszkolonych pod koniec ubiegłego wieku. Mogą uznać poprawę kompensacji poprzez zwiększenie wydalania glukozy z moczem za bardzo kontrowersyjną. Jednakże,transporter sodu i glukozy typu 2Inhibitory SGLT2 nie tylko powodują cukromocz i poprawiają kompensację cukrzycy, ale także zmniejszają ryzyko progresji przewlekłej choroby nerek (CKD) [1–3], zmniejszają ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych [3–7], a nawet obniżają ryzyko wystąpienia powikłań śmiertelność wśród leczonych pacjentów [2,4,6,8]. Najbardziej zastanawiającą informacją jest to, że mają one takie działanie również u osób bez cukrzycy [4,9], nawet jeśli nie zmniejszają śmiertelności, jak wykazano w niedawnej metaanalizie [10]. Po latach negatywnych badań z innymi rodzajami leków, był to bardzo satysfakcjonujący wynik.

W pewnym stopniu przypomina to działanie inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ACEI). Wiadomo jednak, że układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) lub jego części występują w całym organizmie [11]. Nietrudno zrozumieć, że ACEI będzie miało inne działanie niż tylko obniżenie ciśnienia krwi. Z drugiej strony, SGLT2 ulega ekspresji głównie w częściach S1 i S2 bliższego kanalika nerkowego. Poza mózgiem [13], a być może także błoną śluzową jelit [14], prawie nie znaleziono innych miejsc, w których znaleziono znaczne ilości receptorów SGLT2 [12]. SGLT2 odpowiada za wchłanianie zwrotne w nerkach 90% przefiltrowanej glukozy. Pozostała część transportowana jest dalej w dół rzeki przez transporter glukozy sodowej typu 1 (SGLT1) [15]. Jednakże blokada lub nokaut SGLT2 zmniejsza reabsorpcję glukozy jedynie o 30–50%, a nie o 90%, jak można by się spodziewać. Jest to prawdopodobnie spowodowane zwiększeniem poziomu SGLT1. Myszy z podwójnym nokautem SGLT1 i SGLT2 wydalały trzy razy więcej glukozy niż same pozbawione SGLT2 [16]. Stwierdzono również, że podwójne inhibitory SGLT1 i SGLT2, kanagliflozyna i sotagliflozyna, hamują jelitowy SGLT1 [17,18], ale nie jest to efekt klasowy.

Jak zahamowanie pojedynczego transportera w maleńkiej części nefronu w małym narządzie nerki może mieć tak ogromny wpływ na losy całego organizmu? Ostatnio pojawiło się wiele recenzji na ten temat, których nie można tu przytoczyć w całości; jednakże w większości zajmują się tylko częścią skutków.

Dlatego też niniejszy przegląd ma na celu podsumowanie efektów w celu wyjaśnienia poprawy wielu parametrów nerek, układu krążenia i śmiertelności. Należy jednak mieć na uwadze, że nie wszystko jest obecnie znane, a większość skutków podlega wzajemnie powiązanemu pozytywnemu i negatywnemu sprzężeniu zwrotnemu regulacyjnemu. Inhibitory SGLT2 indukują zmiany ogólnoustrojowe, które mogą w drugiej kolejności wpływać na poszczególne narządy, takie jak nerki i serce, oraz specyficzne zmiany w pojedynczych narządach, które przyczyniają się do ogólnej poprawy. Zmiany ogólnoustrojowe obejmują wyrównanie cukrzycy, zmniejszenie masy ciała, obniżenie ciśnienia krwi i zmniejszenie napięcia układu współczulnego, a także zahamowanie stanu zapalnego i miażdżycy. Do innych ważnych usprawnień metabolicznych zalicza się obniżenie stężenia kwasu moczowego, mniejszą częstość występowania hiperkaliemii, normalizację stężeń magnezu itp. Zmiany parametrów krwi po zastosowaniu inhibitorów SGLT2 podsumowano w tabeli 1. Poprawę w składzie i funkcjonowaniu poszczególnych narządów stwierdzono w nerkach , serce, wątroba i siatkówka [19].

Tabela 1. Efekty metaboliczne gliflozyn, poza zmniejszeniem glikemii i hemoglobiny glikowanej. Cholesterol LDL: cholesterol lipoproteinowy o małej gęstości; Cholesterol HDL: cholesterol lipoproteinowy o dużej gęstości.

2. Odszkodowanie z tytułu cukrzycy

Inhibitory SGLT2 to przede wszystkim leki przeciwcukrzycowe. Zostały one odpowiednio przetestowane pod kątem skuteczności i bezpieczeństwa, zanim zostały zatwierdzone przez odpowiednie organy regulacyjne. Dlatego w tym akapicie nie będą przywoływane badania potwierdzające działanie hipoglikemizujące i kompensację cukrzycy; zostaną one przytoczone, gdy udokumentowane zostaną dodatkowe skutki.

Lepsza rekompensata za cukrzycę niewątpliwie poprawia wyniki leczenia chorych na cukrzycę [31]. Gliflozyny stosowane w monoterapii lub jako dodatek do innych leków zmniejszają stężenie hemoglobiny glikowanej (GHbA1c) o około jeden punkt procentowy. Jest to porównywalne z inhibitorami dipeptydylo-peptydazy 4, ale mniejsze niż w przypadku pochodnych sulfonylomocznika lub agonistów peptydu glukagonopodobnego-1 (GLP-1). Spadek ten nie może w pełni wyjaśnić wczesnej poprawy wyników leczenia serca, nerek i przeżycia (w ciągu 1–2 lat obserwacji), które nie są proporcjonalne do stopnia kompensacji [32]. Inhibitory SGLT2 nie tylko zmniejszają ilość glukozy w ustroju, ale także poprawiają wrażliwość na insulinę [33]. Gliflozyny poprawiają przeżycie i regenerację komórek beta [34]; jednakże efekt ten opisano także po zastosowaniu innych leków [35]. Ponownie, nie wyjaśnia to efektu krótkoterminowego. Jednak w dłuższej perspektywie łagodzi ciężar powikłań cukrzycy.

Korzystny efekt może być częściowo osłabiony przez zwiększoną produkcję endogennej glukozy [36,37]. Gliflozyny przesuwają także wykorzystanie substratów z węglowodanów na lipidy [37], co może poprawić odżywienie komórek. Podsumowując, inhibitory SGLT2 poprawiają kompensację cukrzycy, zmniejszając dostępność glukozy oraz poprawiając wrażliwość na insulinę i wykorzystanie energii.

3. Zmniejszenie masy ciała

Pierwsze badania oceniające skuteczność i bezpieczeństwo gliflozyny zwykle donosiły również o utracie masy ciała [38–41], nawet jeśli nie wszystkich [42]. Gliflozyny stymulują lipolizę, utlenianie lipidów i ketogenezę, co pomaga w redukcji tkanki tłuszczowej [43]. Spadek masy ciała może być częściowo spowodowany zmianą mikroflory jelitowej. Zostało to udowodnione na myszach [44], ale nie u ludzi [45].

Utrata glukozy zmniejsza ilość kalorii dostępnych dla organizmu. Może to prowadzić do kompensacyjnej hiperfagii, jak podano w piśmiennictwie [18]. Jednak nie każdy eksperyment jest z tym zgodny. Sawada i in. zgłosili brak hiperfagii w porównaniu z nieleczonymi szczurami karmionymi dietą wysokotłuszczową. W ich eksperymencie wyjaśnieniem wolniejszego przyrostu masy ciała była oś nerwowa wątroba – mózg – tkanka tłuszczowa. Tofogliflozyna zmniejszała masę tłuszczową u nienaruszonych myszy, ale efekt ten został osłabiony przez wagotomię wątroby [46]. Hamowanie SGLT2 przez kanagliflozynę sprzyjało termogenezie tkanki tłuszczowej, biogenezie mitochondriów i lipolizie poprzez szlak kinazy białkowej A -adrenoreceptor-cykliczny adenozyn30 5 0 -monofosforanowy [47]. Ponadto inhibitory SGLT 2 indukują lipolizę białej tkanki tłuszczowej. Efekt ten nie jest wysoce pożądany, ponieważ może wywołać cukrzycową kwasicę ketonową [48], ale może zapobiegać gromadzeniu się tłuszczu pod wpływem insuliny.

Ponieważ zarówno amerykańskie, jak i europejskie wytyczne zalecają leczenie otyłości u osób chorych na cukrzycę typu 2 (T2D) [49], zmniejszenie masy ciała może być kolejną drogą do lepszych wyników leczenia u leczonych pacjentów.