Istotność statystyczną analizowano za pomocą testów T lub testów chi-kwadrat przy użyciu SPSS

Proszę o kontaktoscar.xiao@wecistanche.compo więcej informacji

Abstrakcyjny:Białko Klotho jest białkiem przeciwstarzeniowym i odgrywa wiele ról w regulacji jonów, stresie antyoksydacyjnym i metabolizmie energii poprzez różne szlaki. Zespół metaboliczny to połączenie wielu stanów, które składają się na wiele czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych i cukrzycy typu 2. Odkryto regulację genów i ekspresję białek związanych z zespołem metabolicznym. Naszym celem było ustalenie korelacji między białkiem Klotho a zespołem metabolicznym u ogólnie zdrowych osób dorosłych. Badanie przekrojowe 9976 respondentów w wieku co najmniej 18 lat z US National Health and Nutrition Examination Survey (2007-2012) z wykorzystaniem ich stężeń rozpuszczalnego białka Klotho. Do analizy wpływu rozpuszczalnego białka Klotho na częstość występowania zespołu metabolicznego wykorzystano modele wieloczynnikowej regresji liniowej. Stężenie rozpuszczalnego białka Klotho było odwrotnie skorelowane z występowaniem zespołów metabolicznych (p=0.013) oraz szeregiem składników spełniających definicję zespołu metabolicznego (p<0.05).>ekstrakt z kanalików cistancheStężenie rozpuszczalnego białka Klotho było ujemnie związane z otyłością brzuszną i wysokim stężeniem triglicerydów (TG) w skorygowanym modelu (p<0.05). soluble="" klotho="" protein="" is="" correlated="" with="" changing="" metabolic="" syndrome="" components="" in="" adults,="" especially="" central="" obesity="" and="" high="" tg="" levels.="" despite="" conventional="" function="" as="" a="" co-factor="" with="" fibroblast="" growth="" factor-23="" (fgf23)="" that="" regulates="" phosphate="" and="" vitamin="" d="" homeostasis,="" fgf23-independent="" soluble="" klotho="" protein="" may="" act="" on="" multiple="" signal="" pathways="" in="" different="" organs="" and="" tissue="" in="" roles="" of="" anti-aging="" and="" protection="" from="" metabolic="">

Słowa kluczowe:Klotho; FGF23; syndrom metabliczny

1. Wstęp

Gen klotho został pierwotnie zidentyfikowany jako gen, który odziedziczył zespół przypominający starzenie się człowieka, kodujący białko Klotho i wyrażający się głównie w nerkach, mózgu i przytarczycach [1-5]. Białka Klotho są niezbędnymi składnikami kompleksów receptora endokrynnego czynnika wzrostu fibroblastów (FGF), ponieważ są wymagane do wiązania FGF19, FGF21 i FGF23 z wysokim powinowactwem do ich pokrewnych receptorów FGF (FGFR). Istnieją trzy podrodziny Klotho∶ -Klotho, -Klotho i -Klotho. -Klotho aktywuje FGF23, a -Kotho aktywuje FGF19 i FGF21 [6]. Słowo „Klotho” ogólnie oznacza c-Klotho. Klotho może istnieć w postaci związanej z błoną, rozpuszczalnej, krążącej lub wydzielanej, potencjalnie działającej jako czynnik hormonalny [3]. Klasycznie białko Klotho jest kofaktorem FGF23, który reguluje homeostazę fosforu i witaminy D [2,3,7-10]. Postulowano, że pozakomórkowa domena białka Klotho jest przycinana na powierzchni komórki i wydzielana do krwioobiegu w postaci rozpuszczalnego białka Klotho, działa różnie na tkanki docelowe i odgrywa rolę w funkcji hormonalnej oraz reguluje wiele procesów metabolicznych u ssaków [2,3,5,7,8,10].

Kliknij tutaj, aby dowiedzieć się więcej

Metabolic syndrome is the combination of several metabolic abnormalities that are highly associated with increased risks of developing diabetes, stroke, and cardiovascular disease (CVD). The components of metabolic syndrome include central obesity (waist circumference over 35 inches or 88 cm of women and over 40 inches or 102 cm of men), insulin resistance(fasting serum glucose over 100 mg/dL or under-treatment of diabetes), hypertension (SBP>130 mmHg or DBP>85 mmHg or under medical treatment of hypertension), high triglycerides(TG>150) i cholesterol o niskiej gęstości lipoprotein o dużej gęstości (HDL) (HDL<40 in="" men="" or=""><50 in="" women).="" the="" national="" cholesterol="" education="" program's="" adult="" treatment="" panel="" ii="" (ncep="" atp="" iii)="" defines="" metabolic="" syndrome="" as="" having="" three="" or="" more="" of="" the="" above="" traits="">

Cistanche może przeciwdziałać starzeniu

Wraz z wiekiem redukcja białka Klotho prowadzi do kilku chorób, a stan zdrowia rośnie wraz z wiekiem. W modelu szczurzym wykryto wiele czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym nadciśnienie, cukrzycę, otyłość i hiperlipidemię [12]. Z drugiej strony częstość występowania zespołu metabolicznego wzrasta wraz z wiekiem, stopniem otyłości i skłonnością do cukrzycy typu 2. Ponieważ białko Klotho jest znane jako białko przeciwstarzeniowe, ma wiele wspólnego z metabolizmem energetycznym. Nasze badanie miało na celu ustalenie korelacji między stężeniem Klotho a zespołem metabolicznym.

2. Materiały i metody

2.1. Projekt badania i wybór uczestników

Study participants were adults aged 20 and over enrolled in the National Health and Nutrition Examination Survey(NHANES), which is a nationally representative, complex sampling survey that combines interviews and the results of physical examinations. From the 2007-2008, 2009-2010, and 2011-2012 study cycles, 11,128 respondents were screened, and those with missing data were excluded. Finally, 9976 participants were recruited. All data were acquired from the NHANES website. The use of the NHANES data was approved by the National Center for Health Statistics (NCHS) Research Ethics Review Board, and all participants provided written informed consent. Participants were divided into 2 groups based on the presence or absence of metabolic syndrome. Definition of metabolic syndrome is according to the NCEP ATP IⅢI panels, in the presence of 3 or more of the following criteria: waist circumferences(>102 cm in men or >88 cm in women), hyperglycemia (fasting serum glucose over 100mg/dL or under-treatment of diabetes), hypertension (SBP≥ 130 mmHg or DBP ≥85 mmHg or under medical treatment of hypertension), high triglycerides(TG>150 mg/dl) i niski poziom cholesterolu HDL (HDL<40 mg/dl="" in="" men="" or="" hdl=""><50 mg/dl="" in="" women)="">

2.2. Pomiar białka Klotho

W badaniu zmierzono rozpuszczalne białko -Klotho, które jest białkiem plejotropowym, które działa na wiele celów. Nieskazitelne próbki surowicy zostały pobrane przez laboratorium w Narodowym Centrum Statystyki Zdrowia NHANES, wchodzi do kontroli i zapobiegania chorobom. Próbki otrzymywano na suchym lodzie i przechowywano w -80 stopniach Celsjusza do czasu dostarczenia ich do analizy. Analizę przeprowadzono komercyjnym zestawem ELISA wyprodukowanym przez IBL International, Japonia. Nie ma określonego punktu przecięcia Klotho, który mógłby wskazywać na biologiczny wiek człowieka. Próbki o wysokim i bardzo wysokim stężeniu Klotho stosowały różne rozcieńczenia. Wartość oczekiwana i wartość uzyskana wykazywały dobrą liniowość w zakresie pomiarowym (odpowiednio R2=0.998 i 0.997). Dokładność wewnątrztestowa wykazała współczynnik zmienności (CV) wynoszący 3,2 procent i 3,9 procent dla 2 próbek rekombinowanych oraz 2,3 procent i 3,3 procent dla 2 próbek ludzkich. CV między testami wynosi odpowiednio 2,8 procent i 3,5 procent; odpowiednio 3,8 procent i 3,4 procent. Ta sama próbka zostanie przeanalizowana dwukrotnie, a wynik będzie średnią z 2 wartości.opinie o cistanche tubulosaPróbki kontroli jakości o niskim i wysokim stężeniu również analizowano w dwóch powtórzeniach w każdym zestawie ELISA. Jeżeli wartość próbki kontroli jakości nie mieści się w zakresie 2SD, wszystkie wyniki analizy zostaną odrzucone, a analizy powtórzone. Uzyskana czułość testu wynosiła 6 pg/ml. Wartość referencyjna poziomów -Klotho wahała się od 285,8 do 1638,6 pg/ml (średnio 698.0 pg/ml) [13].

2.3. Profile biochemiczne

Standardowe profile biochemiczne pobrano z bazy danych 2007-2008 NHANES. Uwzględniając poziomy aminotransferazy asparaginianowej (AST), kreatyniny (Cr), cholesterolu i glukozy, 21 analitów stanowiło rutynowy profil biochemiczny. Próbka surowicy była przechowywana w warunkach -30 stopnia C do czasu badania przez National Center for Environmental Health. System DxC800 wykorzystuje metodę wskaźnika enzymatycznego do określenia AST, metodę wskaźnika Caffe dla kreatyniny oraz metodę wskaźnika tlenu do pomiaru glukozy w surowicy. University of Minnesota, Minneapolis, Minnesota przeprowadził badania poziomu lipidów we krwi, w tym cholesterolu HDL i trójglicerydów. Do oznaczania cholesterolu HDL i TG metodą enzymatyczną z reakcją w punkcie końcowym zastosowano analizator chemiczny Roche Modular P. Zakres liniowy metody: 0-120 mg/dl dla cholesterolu HDL. Zakres pomiaru analitycznego dla TG wynosił 0-1000 mg/dL.

2.4.Inne współzmienne

Współzmienne obejmowały: wiek, płeć, rasę/pochodzenie etniczne, wskaźnik masy ciała uzyskany ze zmiennej demograficznej oraz badanie pomiarów ciała. Zgłoszone przez Ciebie diagnozy zostały zidentyfikowane na podstawie pytania „czy lekarz lub inny pracownik służby zdrowia kiedykolwiek powiedział Ci, że masz (choroba wieńcowa i dusznica bolesna/dławica piersiowa)” (tak/nie).cistanche w Wielkiej BrytaniiUczestnicy z lekami stosowanymi na wysokie ciśnienie krwi i cukrzycę zostali zidentyfikowani na podstawie danych z kwestionariusza dotyczącego leków na receptę. Dane dotyczące palenia pochodzą z kwestionariusza dotyczącego używania papierosów.

2.5.Analiza statystyczna

Zmienne ciągłe wyrażono jako średnią ± SD. Ponadto zmienne kategorii wyrażono jako liczby i procenty. Istotność statystyczną analizowano za pomocą testów t lub testów chi-kwadrat przy użyciu SPSS 18.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) dla systemu Windows. Dla stężeń białka Klotho i zmiennych ciągłych dla każdego składnika (obwód talii, ciśnienie krwi, stężenie glukozy i profile lipidowe) zastosowano wielowariantową analizę regresji liniowej. Model 1 nie został dostosowany, podczas gdy Model 2 został dostosowany do wieku, płci, rasy, pochodzenia etnicznego, BMI, AST w surowicy, kreatyniny w surowicy, choroby wieńcowej, dusznicy bolesnej/dławicy piersiowej i palenia. p<0.05 indicates="" a="" statistically="" significant="">

3. Wyniki

3.1. Charakterystyka uczestników badania

Do badania włączono łącznie 9976 osób dorosłych, które podzielono na grupę z zespołem metabolicznym (N=3906) i grupę z zespołem niemetabolicznym (N=6070). Istniały istotne różnice między obiema grupami w odniesieniu do charakterystyki wyjściowej (tab. 1). Średni wiek grupy z zespołem metabolicznym na początku badania wynosił 58,93 lat (SD 10,84) i 56,64 lat (SD10,83) w grupie z zespołem niemetabolicznym. Jeśli chodzi o rozkład według płci, 48,1 procent i 50,3 procent stanowili mężczyźni w grupie z zespołem metabolicznym i zespołem niemetabolicznym.

3.2. Związek między białkiem Klotho a składnikami zespołu metabolicznego

Tabela 2 przedstawia stężenia białka Klotho i obecność zespołu metabolicznego. W skorygowanym modelu stężenie białka Klotho było odwrotnie skorelowane z występowaniem zespołu metabolicznego (p=00,013). W tabeli 3 przedstawiono korelację między stężeniem białka Klotho a komponentami zespołu metabolicznego. W skorygowanym modelu stężenie białka Klotho było odwrotnie skorelowane z liczbą składowych zespołu metabolicznego (3:p<0.001 and="" 4-5:p="0.002).In" statistical="" analysis="" of="" each="" component,="" klotho="" protein="" concentrations="" were="" inversely="" correlated="" with="" abdominal="" obesity=""><0.001) and="" high=""><0.001). a="" positive="" correlation="" was="" noted="" between="" klotho="" protein="" concentration="" and="" high="" glucose.="" (p="">

4. Dyskusja

Jest to pierwsze badanie, które wykazało związek między zespołem metabolicznym a stężeniem rozpuszczalnego białka Klotho u ogólnie zdrowych osób dorosłych. Według naszego wyniku istnieje istotny negatywny związek między występowaniem zespołu metabolicznego a stężeniem białka Klotho. Wśród komponentów zespołu metabolicznego stwierdzono negatywne powiązania z otyłością brzuszną, a także wysokimi trójglicerydami.

4.1. Podstawowa biologiczna rola białka Klotho

Wraz z wiekiem, wraz z wiekiem wzrasta redukcja białka Klotho in vivo, która prowadzi do wielu chorób i schorzeń. W modelu szczurzym z wieloma czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym nadciśnieniem, cukrzycą, otyłością i hiperlipidemią, dostarczanie genu Klotho in vivo może złagodzić dysfunkcję śródbłonka naczyniowego [12]. Wkład Klotho prowadzi do kurczenia się firm działających na śródbłonku ze zmniejszeniem tlenku azotu (NO) i zwiększeniem zwężenia naczyń. Zwapnienie ścian naczyń i zmniejszenie elastyczności naczyń mogą być ważnymi przyczynami występowania nadciśnienia w podeszłym wieku [14]. Ekspresja i produkcja Klotho były tłumione u szczurów z samoistnym nadciśnieniem i działaniem chroniącym nerki [15]. Białka c-Klotho, -Klotho, FGF21 i FGF23 ulegają ekspresji w kardiomiocytach. Porównując osoby sklasyfikowane według ryzyka sercowo-naczyniowego, próbki biopsji przedsionków serca ujawniły zmniejszenie ekspresji sercowego Klotho, a podwyższona ekspresja sercowych FGF wiązała się z wyższym ryzykiem sercowo-naczyniowym [16].

4.2. Metabolizm białek i glukozy oraz lipidów w Klotho

Uważa się, że starzenie się jest związane z upośledzoną tolerancją glukozy i cukrzycą typu 2. Zmutowana mysz Klotho jest nowym, nieotyłym modelem zwierzęcym zmniejszonego wydzielania i produkcji insuliny |17]. Myszy z nokautem Kloto doświadczają atrofii w wielu narządach metabolicznych, w tym w tkance tłuszczowej i wątrobie [18]. Ponadto nokaut genu Klotho u myszy z niedoborem leptyny zmniejsza otyłość i zwiększa wrażliwość na insulinę [10]. Otyłość jest uważana za jeden z głównych czynników ryzyka zespołu metabolicznego. Chociaż nie było zmian w przyjmowaniu pokarmu, masie ciała ani poziomie glukozy we krwi, myszy leczone Kloto miały mniejszą otyłość, zwiększoną beztłuszczową masę ciała i zwiększone wydatkowanie energii. korelacje z masą ciała i zdolnością do zwiększania wydatku energetycznego [20]. Rozpuszczalny Klotho poprawia homeostazę glukozy w wątrobie, aby złagodzić fenotypy cukrzycowe i akumulację lipidów w modelu myszy z cukrzycą typu 2 w porównaniu z typem dzikim, rozpuszczalną heterozygotą Klotho i rozpuszczalną grupą Klotho transgeniczną [21]. Badanie histologiczne sugeruje, że myszy Klotho posiadają mniejsze magazynowanie energii niż myszy typu dzikiego w odniesieniu do glikogenu w wątrobie i lipidów w brunatnej tkance tłuszczowej [22]. Pozytywny związek między wysokim poziomem glukozy we krwi a Klotho okazał się istotny w naszym badaniu. W przeglądzie piśmiennictwa jedna hipoteza sugeruje, że białko Klotho poddane nadmiernemu odżywieniu może indukować insulinooporność, aby przeciwstawić się skracającym życie konsekwencjom lipotoksyczności i lipoapoptozy [23]. Klotho zaburza fosforylację za pośrednictwem insuliny, blokuje stymulowany insuliną wychwyt glukozy i zmniejsza malonylo-CoA, promując w ten sposób utlenianie kwasów tłuszczowych, zmniejszając zawartość lipidów wewnątrzkomórkowych, podnosząc próg apoptotyczny i wydłużając żywotność komórek [24]. Równowaga regulacji insulinooporności lub wrażliwości na insulinę przez Klotho pozostaje niejasna, podczas gdy mechanizm sygnalizacji odpowiedzialny za zmiany w ekspresji genów związanych z lipidami za pośrednictwem o-Klotho jest nadal nieznany. Obecnie potrzebne są dalsze badania w celu zbadania roli białka Klotho w różnych narządach końcowych oraz związku między metabolizmem glukozy i lipidów.

4.3. Białko Klotho i sygnalizacja wewnątrzkomórkowa

Wcześniejsze dane wskazują, że stężenie rozpuszczalnego Klotho nie ulega zmianie u pacjentów z cukrzycą typu 2 z chorobą makronaczyniową i bez niej [25]. Ponadto hiperglikemia nie wpływa na produkcję Klotho przez nerki. Poziomy rozpuszczalnego Klotho nie są związane z pogorszeniem czynności nerek u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i mają słabą wartość predykcyjną dla śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny po 2- latach obserwacji [25]. Rola -Klotho w regulacji funkcji mitochondrialnych komórek progenitorowych mięśni i implikowana -Klotho maleje jako czynnik napędzający zaburzoną regenerację mięśni wraz z wiekiem [26]. Analizy ekspresji genów i białek pokazują, że -Klotho jest obficie eksprymowany u gryzoni i ludzi w nerkach i splocie naczyniówkowym mózgu, a w mniejszym stopniu w obszarach takich jak przytarczyca, tarczyca, trzustka i narządy płciowe. ]. Sygnalizacja Wnt hamuje akumulację lipidów, promuje funkcję lizosomów i wewnątrzkomórkowy transport cholesterolu oraz reguluje ciśnienie krwi i wzmacnia sygnał insuliny [27,28]. -Klotho wiąże się z różnymi typami ligandów Wnt, aby zahamować transdukcję sygnałową w dół, a nokaut -Klotho zwiększa sygnałowanie Wnt u myszy [4,29,30]. Białko Klotho reguluje aktywność wielu glikoprotein na powierzchni komórki, w tym kanałów jonowych i receptorów czynników wzrostu, takich jak receptory insuliny/insulinopodobnego czynnika wzrostu-1(IGF-1), co powoduje tłumienie stresu oksydacyjnego [2,7]. Rozpuszczalny Klotho może hamować sygnalizację PI3K/AKT/mTORC1, aby zwiększyć ekspresję receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów (PPARo) poprzez bezpośrednią interakcję z receptorem insulinopodobnego czynnika wzrostu (IGF1) u myszy z cukrzycą typu 2 karmionych dietą wysokotłuszczową [10] ].

4.4. Rodzina białek Klotho i FGF

Białko Transbłonowe Klotho jest kofaktorem z FGF23, który reguluje metabolizm fosforu i witaminy D. Niektóre badania potwierdziły hipotezę, że starzenie się jest spowodowane rozregulowanym metabolizmem fosforanów, co skutkuje masowym zwapnieniem w większości tkanek i narządów [9]. W przekrojowym badaniu kohortowym zmierzono krążący FGF23 i odkryto korelację między FGF23 a składem ciała i profilem lipidowym. Poziomy FGF23 były wyższe u osób z zespołem metabolicznym w porównaniu z osobami bez i związanymi ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zespołu metabolicznego [31]. Poziomy FGF23 w surowicy są podwyższone u osób otyłych, zwłaszcza z otyłością brzuszną. Obecność otyłości brzusznej i wzrost stężenia FGF23 w surowicy u mężczyzn i kobiet po menopauzie [32]. Receptor FGF (FGFR) może być bezpośrednio aktywowany przez FGF23 pod nieobecność Klotho [33]. Niezależne od Klotho wiązanie FGF23 z FGFR4 stymuluje kaskadę PLCy/kalcyneuryna/NFAT, co jest związane z indukowaniem ekspresji cytokin zapalnych w komórkach wątroby i serca [34,35]. Niezależnie od rodziny FGF, ekspresja białka Klotho w układzie sercowo-naczyniowym (CV) i komórkach odpornościowych obejmuje modulację stanu zapalnego, w tym hamowanie aktywności NF-kB, tłumienie aktywności biologicznej Wnt i regulację samoistnego wytwarzania reaktywnych form tlenu (ROS) [29,30,33,36,37]. Z drugiej strony Klotho wykazuje aktywność β-glukuronidazy i sialidazy oraz modyfikuje funkcję transporterów w nerkach i jelitach [38]. Ponieważ FGF23 może być wskaźnikiem ryzyka zespołu metabolicznego, białko Klotho implikuje jego rolę przeciwko chorobom metabolicznym. Obecnie nie znaleziono dowodów na istnienie specyficznego receptora białka Klotho. Potrzebne są dalsze dane in vivo, aby wesprzeć fizjologiczny wkład rozpuszczalnego białka Klotho niezależnego od FGF23 w mechanizm zespołu metabolicznego.

4.5.Ograniczenia

Podobnie jak w przypadku większości badań, projekt obecnego badania podlega ograniczeniom. Po pierwsze, jest to badanie przekrojowe, nie ma dostępu do związku przyczynowego między Klotho a zespołem metabolicznym. Chociaż NHANES przygotowuje się do rekrutacji randomizowanej reprezentatywnej próby populacji Stanów Zjednoczonych, osoby, które uczestniczyły w wizycie badawczej, mogą w subtelny sposób różnić się od tych, które tego nie zrobiły, co może mieć wpływ na wyniki tego badania. Po drugie, wartością białka Klotho w tym badaniu jest mierzalne rozpuszczalne białko x-Klotho. Serum Klotho wykazuje wahania dobowe, a próbki krwi nie zostały pobrane w określonym czasie. Funkcja różnych podtypów białka Klotho, transbłonowego białka Klotho, odgrywa rolę w różnych szlakach sygnałowych, które w badaniach na myszach są ważniejsze w rozwoju niż rozpuszczalne Klotho. Jednak nasze badanie nie mogło zmierzyć wpływu przezbłonowego Klotho. Ponadto ograniczone informacje na temat odsetka rozpuszczalnego Klotho mogą reprezentować całkowite poziomy Klotho. Po trzecie, wpływ rodziny FGF i niedoboru witaminy D uznano za związany z zespołem metabolicznym. Można było uzyskać ograniczone dane przedstawione w cyklach badawczych NHANES [39]. W związku z tym nie jesteśmy w stanie podać wyników z korektą na stężenie FGF i witaminy D badanych.

5. Wnioski

Nasze badanie wykazało odwrotną korelację między białkiem Klotho a obecnością niektórych składowych zespołu metabolicznego (otyłość brzuszna i wysokie TG w ogólnie zdrowej populacji dorosłych. Częstość występowania zespołów metabolicznych wzrasta z wiekiem. Wiadomo, że białko Klotho ma działanie anty- białko starzenia, po raz pierwszy odkryte w kanalikach nerkowych i mające wpływ na wiele narządów i tkanek.Biologiczne role białek Klotho obejmują stres antyoksydacyjny, tłumienie sygnału procesów zapalnych, regulację metabolizmu fosforanów i witaminy D oraz metabolizmu energetycznego Wyniki tego badania wzmacniają potencjał ochronnych ról białka Klotho oraz możliwość niezależności rodzin FGF w zespole metabolicznym i dalszej strategii terapeutycznej.

Ten artykuł pochodzi z Biomolecules 2022, 12, 70. https://doi.org/10.3390/biom12010070 https://www.mdpi.com/journal/biomolecules