Terapia komórkami macierzystymi w chorobie Alzheimera: przegląd modeli eksperymentalnych i rzeczywistości, część 3

2.3.6|Nowatorska teoria równowagi

Terapia komórkami macierzystymi w leczeniu AD wiąże się z integrującym działaniem różnych mechanizmów, takich jak stan zapalny, immunoregulacja, stres oksydacyjny, apoptoza, autofagia i angiogeneza (ryc. 3).11

Związek między regulacją immunologiczną a pamięcią jest tematem bardzo interesującym. Badania pokazują, że istnieje ścisły związek pomiędzy układem odpornościowym a układem pamięci.

Układ odpornościowy to siła obronna naszego organizmu, która opiera się inwazji i atakom patogenów. Kiedy jednak układ odpornościowy załamuje się, może to prowadzić do rozwoju wielu chorób. Przeprowadzono wiele badań udowadniających, że istnieje istotne powiązanie między układem odpornościowym a układem pamięci.

Układ odpornościowy może utrzymać zdrowie organizmu, odgrywając rolę w regulacji odporności. Regulacja odporności pomaga nam zwalczać choroby, jednocześnie promując zdrowie mózgu. Mózg jest bardzo wrażliwy na regulację układu odpornościowego, a załamanie układu odpornościowego wpływa również na zdrowie mózgu. Kiedy jednak regulujemy nasz układ odpornościowy, aby utrzymać nasze ciało w zdrowiu, mamy również pozytywny wpływ na pamięć naszego mózgu.

Związek między regulacją immunologiczną a pamięcią wzajemnie się wzmacnia. Aktywnie regulując układ odpornościowy, możemy ograniczyć występowanie chorób, poprawiając jednocześnie pamięć. Z drugiej strony, gdy poprawiamy naszą pamięć poprzez ćwiczenia i utrzymanie zdrowej diety, mamy również pozytywny wpływ na nasz układ odpornościowy. Dlatego możemy powiedzieć, że związek między regulacją immunologiczną a pamięcią jest współzależny.

Krótko mówiąc, utrzymanie zdrowego stylu życia i aktywna regulacja układu odpornościowego w życiu są bardzo ważne dla poprawy pamięci. Zawsze powinniśmy zwracać uwagę na nasze zdrowie i stan naszego układu odpornościowego, a także dbać o zdrowie poprzez ćwiczenia i zdrową dietę. W ten sposób możemy nie tylko zachować zdrowie naszego organizmu, ale także promować zdrowie naszego mózgu i poprawić naszą pamięć. Widać, że trzeba poprawić pamięć, a Cistanche desericola potrafi znacząco poprawić pamięć, bo Cistanche desericola potrafi także regulować równowagę neuroprzekaźników, np. zwiększać poziom acetylocholiny i czynników wzrostu. Substancje te są bardzo ważne dla pamięci i uczenia się. Ponadto Cistanche desericola może również poprawić przepływ krwi i promować dostarczanie tlenu, co może zapewnić mózgowi odpowiednią ilość składników odżywczych i energii, poprawiając w ten sposób witalność i wytrzymałość mózgu.

Kliknij Poznaj suplementy poprawiające pamięć

Mechanizmy te zmieniają regionalną homeostazę w hipokampie i pośredniczą w rekonstrukcji funkcjonalnej poprzez ustanowienie nowej równowagi.34 Teoria nowej równowagi obejmuje wiele zaawansowanych zagadnień, takich jak heterogeniczność komórek macierzystych i efekt terapeutyczny, rola pęcherzyków zewnątrzkomórkowych lub egzosomów pochodzących z komórek macierzystych oraz plastyczność synaptyczna pośredniczy przesłuch między limfocytami T a mikroglejem.

3|SKUTECZNOŚĆ terapeutyczna komórek macierzystych i czynniki na nią wpływające

3.1|Ocena efektu terapeutycznego

Komórki macierzyste, takie jak NSC, BM-MSC, hUCB-MSC, ESC i iPSC, badano w różnych modelach zwierzęcych podobnych do AD. Co więcej, hUCB-MSC, hPD-MSC, hBM-MSC i hADSVF są testowane w różnych warunkach klinicznych próby.

Ocena skuteczności terapeutycznej obejmuje (i) testy działania behawioralnego na modelach zwierzęcych oraz (ii) wskaźniki biochemiczne i patohistologiczne. Przykłady testów działania behawioralnego obejmują labirynt wodny Morrisa, labirynt Barnesa, labirynt Y, labirynt T, labirynt zera, {{3 }} labirynt ramion, zadanie unikania różnicującego plusmaze, test wahadłowy, test zejścia w dół, test otwartego pola i unikanie ciemności.59,81 W badaniach klinicznych ciężkość choroby u wszystkich uczestników ocenia się na podstawie objawów, funkcji poznawczych, pamięci, i jakość życia.

Zmiany biochemiczne i patohistologiczne potrójnego transgenicznego modelu A PP/PS/tau są przydatne w ocenie współewoluujących patologii amyloidu i tau, które są powiązane z patomechanizmem choroby Alzheimera.82

Zmiany patofizjologiczne A i tau w ludzkim mózgu zachodzą przed wystąpieniem objawów AD. Wysoki poziom A 42, t-tau i p-tau występuje w obwodowych egzosomach neurogennych i płynie mózgowo-rdzeniowym, co stanowi mocny dowód w rozpoznaniu AD.83,84.

3.2|Wybór modeli zwierzęcych

Wiele modeli zwierzęcych chorych na chorobę Alzheimera naśladuje patologiczne cechy amyloidozy, np. wstrzyknięcie białek A (np. A 1-42, A 1-40, A 25-35) i modele transgeniczne.85– 88

Zaletami metody iniekcyjnej są: wysoka skuteczność, dobra stabilność, szybkość i możliwość stosowania różnych gatunków zwierząt. Jednakże metoda ta nieuchronnie powoduje mechaniczne uszkodzenie tkanki mózgowej podczas procesu wstrzykiwania, co skutkuje nieprzewidywalnymi obrażeniami. Dzięki zastosowaniu modyfikacji genetycznej APP, PS1, PS2 i APOE4 w mózgu odkładają się nadprodukowane białka A, powodując zaburzenia funkcji poznawczych.

Warto zauważyć, że patologie amyloidu i tau w końcowym stadium u 3× transgenicznych myszy AD są podobne do patologii w sporadycznej AD, ale kompleksowe badanie A PP, amyloidu i tau ujawnia kluczowe różnice w charakterystyce biochemicznej i patologicznej.82 Hiperfosforylowane tau wyraża się wraz z A PP/A od najmłodszych lat, podczas gdy w późnym stadium obserwuje się liczne zewnątrzkomórkowe płytki amyloidowe i sparowane spiralne włókna.82

Modele transgeniczne są przydatne w ocenie proteopatii A, ale nie modele sporadycznej choroby Alzheimera, ponieważ słabo odzwierciedlają patogenezę choroby ludzkiej. Ponadto modele zwierzęce podobne do AD można również ustalić innymi metodami, takimi jak dootrzewnowe wstrzyknięcie d-galaktozy, bezpośrednie wstrzyknięcie skopolaminy w celu uszkodzenia neuronów cholinergicznych, uszkodzenie hipokampa za pośrednictwem noża gamma i tak dalej.89-92

Co ciekawe, A wytwarzany w wątrobie może również wywoływać neurodegenerację, co jest kolejną potencjalną przyczyną choroby Alzheimera.93 Dlatego zrozumienie zalet i ograniczeń modeli podobnych do AD pomoże wybrać odpowiedni model, który lepiej będzie przypominał ludzką sporadyczną AD.82 Ponieważ bardzo udane wyniki w

modele zwierzęce mogą odzwierciedlać jedynie ograniczone aspekty patologii ludzkiej choroby Alzheimera, historia powodzenia badań klinicznych nad chorobą Alzheimera jest bardzo słaba.88,94.

3.3|Aby zoptymalizować typy komórek macierzystych

Terapia komórkami macierzystymi może poprawić deficyty poznawcze, co wykazano w różnych modelach zwierzęcych podobnych do AD.11,42 Jak dotąd nie ma wniosków dotyczących porównania skuteczności terapeutycznej przy użyciu różnych komórek macierzystych. Każdy typ komórek ma swoje słabości i ograniczenia. Na przykład ESC i hUCB-MSC mają problemy etyczne i immunogenne. Autologiczne NSC pochodzące z biopsji mózgu mogą spotkać się z niedopuszczalnym podejściem i wyzwaniami technicznymi.

Stosunkowo wydaje się, że BM-MSC mają pewne zalety, ale nadal są skomplikowane z powodu różnych problemów, takich jak niejednorodność, niska żywotność i słaby obszar tolerancji naprowadzania. Według dostępnych danych skuteczność terapeutyczna komórek macierzystych zmienia się ze względu na (i) żywotność i heterogeniczność, (ii) wstępne kondycjonowanie oraz (iii) manipulację genami. Liczba pasaży hodowanych MSC ma znaczący wpływ na pluripotencję. 

Mysie BM-MSC mogą zachować funkcjonalną morfologię i stan multipotencjalny w 4. pokoleniu.95,96 Ekspresja CD29, CD44 i CD90 na błonie szczurzych BM-MSC wzrasta stopniowo wraz z liczbą pasaży, osiągając szczyt po{{8} } pokoleń.97,98 Powszechnie uważa się, że BM-MSC przed7 pasażami mają wysoką żywotność i nadają się do terapii komórkami macierzystymi.

Żywotność MSC można zwiększyć poprzez wstępne kondycjonowanie, modyfikację genetyczną i system hodowli. Komórki macierzyste wstępnie kondycjonowane dimetyloksaliloglicyną mogą zwiększyć skuteczność terapeutyczną modeli zwierzęcych indukowanych A.73 Inne metody wstępnego kondycjonowania, takie jak niedotlenienie, lipopolisacharydy (LPS), cytokiny zapalne, witamina E, stymulacja elektromagnetyczna i lasery niskiego poziomu, mogą również poprawić żywotność i działanie immunomodulacyjne komórki macierzyste.79,99Mezenchymalne komórki macierzyste można modyfikować poprzez manipulację genami w celu zwiększenia skuteczności terapeutycznej.

Po przeszczepieniu BM-MSC z nadekspresją VEGF myszom APP/PS1 zmniejsza się akumulacja złogów amyloidu, co może znacząco poprawić upośledzenie funkcji poznawczych AD w środkowym i późnym stadium AD u myszy.70 Przeszczep MSC wyrażających antysnesemiR-937 obniża odkładanie się białek A, stymuluje wydzielanie BDNF i poprawia deficyty behawioralne, jak wykazano w teście rozpoznawania społecznego i zadaniu unikania różnicującego w labiryncie u myszy APP/PS1.74

3.4|Aby zoptymalizować metody dostawy

Jak wspomniano powyżej, powszechne metody dostarczania komórek macierzystych obejmują podawanie dożylne, dohipokampowe, dokomorowe i donosowe. Każda metoda ma inne zalety i wady. Czasami metoda podawania jest kluczowym czynnikiem określającym skuteczność terapeutyczną przeszczepionych komórek macierzystych. Przykładowo, aby uzyskać zadowalający efekt, konieczne jest wielokrotne przeszczepianie komórek macierzystych.

W modelu szczurzym wykazano, że wielokrotna transplantacja jest skuteczniejsza niż pojedynczy schemat leczenia.81,100W badaniu klinicznym NCT03117738 autologiczne MSC pochodzące z tkanki tłuszczowej (AdMSC) będą przetaczane dożylnie 9 razy w 2-odstępach tygodniowych. W zastosowaniach klinicznych niepraktyczne jest przyjmowanie przez pacjentów wielokrotnych wstrzyknięć metodą dohipokampową lub dokomorową.

4|PERSPEKTYWY I WYZWANIA

4.1|Bezpieczeństwo biologiczne komórek macierzystych

Przeszczepione komórki macierzyste mogą zmieniać swój fenotyp i funkcję po wszczepieniu do różnych tkanek. Wczesne badania wykazały, że przeszczepienie ESC może wywołać powstawanie potworniaka in vivo.

Co więcej, donoszono o powstawaniu nowotworów na poziomie autologicznym, co jest ważne ze względu na jego skuteczność. Co ciekawe, egzosomy pochodzące z komórek macierzystych (SC-Exos) działają jako bezkomórkowe mediatory międzykomórkowej wymiany informacji.29,76,101 Dokomorowe wstrzyknięcie SC-Exos może zredukować blaszki A i splątki tau, poprawiając funkcje poznawcze u transgenicznych myszy APP/PS1. 101 Korzyści terapeutyczne komórek macierzystych i SC-Exos zostaną określone w przyszłości w równoległych badaniach porównawczych.

4.2|Standaryzacja hodowli komórek macierzystych

Niezależnie od pochodzenia tkanki komórek macierzystych, określenie liczby pasaży stanowi ważny parametr, zanim będzie można bezpieczniej wykorzystać komórki macierzyste. Jak dotąd nie ma ustandaryzowanego protokołu hodowli komórek macierzystych. Na przykład w niektórych badaniach przeszczepiono BM-MSC w pasażach 1-2, ale w innych badaniach wykorzystano BM-MSC w pasażach 4-6 lub pasażach 7-10.63,102 Może to wyjaśniać, dlaczego efekty terapeutyczne są tak niespójne. Oprócz rodzaju komórek macierzystych na skuteczność terapeutyczną wpływają także inne czynniki, takie jak stężenie komórek, gatunek biorców i metody podawania. Dlatego konieczne jest ujednolicenie protokołu terapii komórkami macierzystymi.

4.3|Dalsza ocena dostarczania komórek macierzystych

Typowe metody podawania w badaniach przedklinicznych obejmują wstrzyknięcie stereotaktyczne do mózgu i wstrzyknięcie dożylne do żyły obwodowej. Wstrzyknięcie stereotaktyczne do mózgu jest procedurą traumatyczną, zazwyczaj jednorazową. Dlatego jego zastosowanie kliniczne i efekt terapeutyczny są ograniczone. Wielokrotne wstrzyknięcia do żył obwodowych mogą również w pewnym stopniu poprawić zdolności poznawcze modeli podobnych do choroby Alzheimera, ale optymalizacja tej metody wymaga dalszej oceny. Ostatnio zastosowano podawanie donosowe w celu dostarczenia komórek macierzystych, które mogą złagodzić zaburzenia poznawcze u myszy z chorobą Alzheimera.58 Jest to jednak nowa alternatywna metoda, której skuteczność i stabilność muszą zostać określone w przyszłych badaniach.

4.4|Perspektywy terapii komórkami macierzystymi

Autologiczne komórki macierzyste są najczęściej stosowanym typem komórek ze względu na łatwą izolację i przeszczepienie dożylne, co nie powoduje problemów immunogennych i etycznych.103 Mimo to należy rozwiązać pewne problemy, takie jak długoterminowe bezpieczeństwo, optymalne źródło komórek i procedura podawania, odpowiedź dawcy komórek do mikrośrodowiska patogennego dla AD oraz mechanizmów działania (ryc. 3). Niemniej jednak komórki macierzyste są stosowane od dziesięcioleci w leczeniu modeli zwierzęcych podobnych do AD, a zgromadzenie dużej ilości danych badawczych położyło podwaliny pod badanie kliniczne AD. Jak można się spodziewać, terapia komórkami macierzystymi stanie się dobrym kandydatem do leczenia choroby Alzheimera i innych chorób neurologicznych.

5|STRESZCZENIE

Terapia komórkami macierzystymi w leczeniu AD niesie ze sobą ogromne nadzieje, lecz pozostaje w fazie rozwoju. Obecnie badania przedkliniczne udowadniają tę koncepcję i ujawniają leżące u jej podstaw mechanizmy terapeutyczne. Terapia komórkami macierzystymi została przetestowana w badaniach klinicznych. Gromadzenie danych badawczych położyło podwaliny pod przyszłe leczenie kliniczne pacjentów z AD. Być może można zastosować synergię różnych metod w strategii terapeutycznej obejmującej modyfikację komórek, manipulację genami i interwencję farmakologiczną. Jeśli chodzi o skuteczność terapii komórkami macierzystymi u pacjentów z chorobą Alzheimera, na wnioski potrzebne będzie więcej czasu.

PODZIĘKOWANIE

Praca ta była wspierana przez grant Chińskiej Fundacji Nauk Przyrodniczych (81941012), inicjatywę CAMS na rzecz medycyny innowacyjnej w Chinach (2021-I2 M-1-034) oraz Narodowy projekt kluczowych badań i rozwoju (2017YFA0105200).

KONFLIKT INTERESÓW

Autorzy tej recenzji są członkami rady redakcyjnej AMEM, ale zostali wykluczeni z procesu recenzji i wszelkich decyzji redakcyjnych związanych z publikacją tego artykułu.

BIBLIOGRAFIA

1. Jia L, Du Y, Chu L i in. Częstość występowania, czynniki ryzyka i leczenie demencji i łagodnych zaburzeń poznawczych u dorosłych w wieku 60 lat i starszych w Chinach: badanie przekrojowe. Lancet Public Health.2020;5(12):e661-e671. doi:10.1016/S2468-2667(20)30185-7

2. Masters CL, Bateman R, Blennow K, Rowe CC, Sperling RA, Cummings JL. Choroba Alzheimera. Nat Rev Dis Prim. 2015;1:15056.doi:10.1038/nrdp.2015.56

3. Lane CA, Hardy J., Schott JM. Choroba Alzheimera. Eur J Neurol.2018;25(1):59-70. doi:10.1111/ene.13439

4. Larson EB, Shadlen MF, Wang L i in. Przeżycie po wstępnym rozpoznaniu choroby Alzheimera. Ann Stażysta Med. 2004;140(7):501-509.doi:10.7326/0003-4819-140-7-200404060-00008

5. Boche D, Nicoll JAR. Zaproszony przegląd - Zrozumienie przyczyny i skutku w patofizjologii choroby Alzheimera: implikacje dla badań klinicznych. Aplikacja Neuropathol Neurobiol. 2020;46(7):623-640. doi:10.1111/nan.12642

6. Sheppard O, Coleman M. Choroba Alzheimera: etiologia, neuropatologia i patogeneza. W: Huang X, wyd. Choroba Alzheimera: odkrywanie leków [Internet]. Publikacje Exona; 2020:1-21.doi:10.36255/exon publikacje. Choroba Alzheimera.2020.ch1

7. Ghai R, Nagarajan K, Arora M, Grover P, Ali N, Kapoor G. Aktualne strategie i nowe podejścia do leczenia choroby Alzheimera. Cele leków związane z zaburzeniami neurologicznymi OUN. 2020;19(9):676-690.doi:10.2174/1871527319666200717091513

8. Alexander GC, Emerson S, Kesselheim AS. Ocena aducanumabu w chorobie Alzheimera: dowody naukowe i przegląd przepisów obejmujący skuteczność, bezpieczeństwo i daremność. JAMA.2021;325(17):1717-1718. doi:10.1001/jama.2021.3854

9. Długi JM, Holtzman DM. Choroba Alzheimera: aktualizacja patobiologii i strategii leczenia. Komórka. 2019;179(2):312-339.doi:10.1016/j.cell.2019.09.001

For more information:1950477648nn@gmail.com